專利名稱：一種手性吡咯烷化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性吡咯烷化合物及其制備方法，該化合物用做多尼培南新型手性側(cè)鏈。
背景技術(shù)：
多尼培南(Doripenem, S-4661)是由日本鹽野義(Shionogo)公司開(kāi)發(fā)的一種新型碳青霉烯類的廣譜抗生素，于2005年12月在日本率先上市，商品名為Finibax。2003年5月，美國(guó)半島制藥公司與鹽野義達(dá)成了多尼培南的專利使用權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)定，獲得了其在北美的開(kāi)發(fā)和銷售權(quán)利。2005年強(qiáng)生公司從日本鹽業(yè)義公司獲得了該藥的開(kāi)發(fā)上市權(quán)，2007年10月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)多尼培南注射劑用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染與復(fù)雜性尿路感染，商品名為Doribax，規(guī)格為500mg。多尼培南在美國(guó)的專利將于2012年8月14日結(jié)束。國(guó)內(nèi)多尼培南還未上市，處于申請(qǐng)研究狀態(tài)。多尼培南具有抗菌譜廣、對(duì)絕大多數(shù)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點(diǎn)。對(duì)廣泛的革蘭氏陽(yáng)性(G+)菌與革蘭陰性(G-)菌都有很好的抗菌作用，包括能引起嚴(yán)重感染的假單胞菌屬。作用機(jī)制與其他β_內(nèi)酰胺類抗生素藥物相同，主要是與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。本品對(duì)婦科和產(chǎn)科感染細(xì)菌有更好的抗菌作用，對(duì)于金黃葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌的抗菌活性，明顯高于其它培南類抗生素，在應(yīng)用于臨床婦科及產(chǎn)科方面有很好的前景。目前隨著碳青酶烯類抗生素的應(yīng)用增多，其細(xì)菌耐藥的情況也隨之產(chǎn)生。特別是在日本情況日趨嚴(yán)重，由于第一代碳青酶烯藥物在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶-I (DHP-I)水解，因此需要與DHP-I抑制劑聯(lián)合使用才能有效發(fā)揮作用。藥物作用機(jī)理研究表明碳青酶烯類藥物通過(guò)與PBPs結(jié)合發(fā)揮抗菌作用。因此尋找新的、具有高PBPs親和力以及DHP-I抗性的碳青酶烯化合物成為該類藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。而多尼培南正好具有PBPSs親和力強(qiáng)、抗菌活性高、對(duì)DHP-I穩(wěn)定的特點(diǎn)，因此多尼培南具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)前景。多尼培南的結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.一種手性吡咯烷化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如式IX所示
2.權(quán)利要求I所述的化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)在甲醇溶劑中，化合物I與氯化亞砜反應(yīng)生成化合物II，反應(yīng)結(jié)束用強(qiáng)堿調(diào)PH為7 8，然后加入縛酸劑，化合物II與氯甲酸烯丙酯反應(yīng)生成化合物III ；
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(I)中生成化合物II的反應(yīng)溫度為-1(T40°C，反應(yīng)2-5小時(shí)，化合物I和氯化亞砜的摩爾比為1:廣1:2 ;生成化合物III的反應(yīng)溫度_5 25°C，反應(yīng)0. 5-3小時(shí)，氯甲酸烯丙酯用量為化合物I用量的f I. 3倍(摩爾比)；所述的強(qiáng)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉，所述的縛酸劑為三乙胺、二乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的任意一種，縛酸劑的用量為化合物I用量的I. 2 1. 5倍(摩爾比)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(2)中所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的一種或幾種，加入的堿為三乙胺、二乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉中的任意一種，甲基磺酰氯用量為化合物III用量的廣2倍(摩爾比)，堿的用量為化合物III用量的I. 5飛倍(摩爾比)，反應(yīng)溫度-2(T0°C，反應(yīng)時(shí)間0. 5 2小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲醇或乙醇，且至少包含甲醇或乙醇中的一種，所述硼氫化鈉或硼氫化鉀的用量為化合物IV的0. 5-5倍(摩爾比)，溫度(T30°C，攪拌反應(yīng)3飛小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(4)反應(yīng)溫度為4(TlO(rC，反應(yīng)時(shí)間3 10小時(shí)，所述有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的一種以及甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或幾種，硫代芳酸鉀的用量為化合物V用量的1.2 2 (摩爾比)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(5)中所用的非極性溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯中的一種或者任意兩種，溴化試劑為三溴化磷或氫溴酸/無(wú)水氯化鋅，溴化試劑用量按一當(dāng)量溴計(jì)為化合物VI用量的I. 05飛倍(摩爾比)，-l(T60°C反應(yīng)4 20小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(6)中所用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸仲丁酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或者任意兩種，加入的縛酸劑為三乙胺、二乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉中的任意一種，叔丁氧羰基保護(hù)磺酰胺用量為化合物vn用量的I. 2 1. 5倍(摩爾比)，縛酸劑的用量為化合物Vn用量的I. 5 2倍(摩爾比)，反應(yīng)溫度為1(T40°C，反應(yīng)時(shí)間:T6小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(7)中所用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、 甲酸乙酯、醋酸仲丁酯，甲醇、乙醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的一種或者幾種，所用的酸為氯化氫或三氟乙酸，酸的用量為化合物VDI用量的1.5 2倍(摩爾比)，反應(yīng)溫度為2(T40°C，反應(yīng)時(shí)間7 15小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性吡咯烷化合物及其制備方法，該化合物用做多尼培南中間體，具體涉及化合物(Ⅸ)的制備方法。該化合物采用芳?；Ｗo(hù)巰基，用烯丙氧羰基保護(hù)氨基，制備溴代物，用磺酰胺基團(tuán)取代，所制備的化合物工藝路線可行，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。該類化合物質(zhì)量高，為片狀結(jié)晶，容易提純，并且可以用HPLC準(zhǔn)確測(cè)定純度，避免了使用滴定或衍生的方法測(cè)定含量等缺點(diǎn)。在用于和多尼培南母核連接合成多尼培南時(shí)，提高了母核的利用率，簡(jiǎn)化了多尼培南原料藥的純化工藝，減少了加氫催化劑的用量，避免了使用三氯化鋁脫保護(hù)引進(jìn)副產(chǎn)物，保護(hù)基最后轉(zhuǎn)化為氣體可完全除盡，使得最后多尼培南原料藥的收率高，純度好，降低了原料藥產(chǎn)品的制造成本。Ar=Ph；PhCH2；4-NO2Ph；4-CH3Ph。
文檔編號(hào)C07D207/12GK102964286SQ20121051854
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者張敬栓, 程喜偉, 霍竹林, 劉少倩, 尚慕宏, 李瑋 申請(qǐng)人:石家莊萬(wàn)尚醫(yī)藥科技有限公司, 河北博倫特藥業(yè)有限公司