專利名稱：3-(e)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}_3_甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型和無定形形式，和它們的制備方法，包含所述新形式的組合物，以及它們作為殺真菌劑的用途。
背景技術(shù)：
甲氧基丙烯酸酯殺真菌劑(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯 基}-3_甲氧基丙烯酸甲酯,其通用名已知為卩密菌酯(azoxystrobin),是廣泛使用的商業(yè)農(nóng)用化學(xué)產(chǎn)品。該化合物在“The Pesticide Manual”(British Crop ProtectionCouncil,第12版，54-55 頁)，以及Brighton Crop Protection Conference (Pests andDiseases) 1992,第1，5，6卷，第435-442頁)中都有描述。EP-A-0382375 (化合物9，實施例3)首次公開了嘧菌酯及其制備方法。嘧菌酯于1998年首次銷售，作為內(nèi)吸性廣譜殺真菌劑，其具有抗四大類植物病原真菌的活性，包括子囊菌類(例如白粉菌)，擔(dān)子菌類(例如銹菌)，半知菌綱(例如稻瘟病)和卵菌類(例如霜霉病菌)。嘧菌酯抑制孢子萌發(fā)和菌絲體的生長。它在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于禾谷類作物，藤本植物，稻屬，柑桔屬，馬鈴薯和番茄。1999年，嘧菌酯成為全球性領(lǐng)先的專利殺真菌劑，現(xiàn)在是禾谷類作物的世界市場的領(lǐng)導(dǎo)者。已經(jīng)報道過幾種嘧菌酯制備方法。一些合成方法基于在初始階段構(gòu)建a-苯基-￠-甲氧基丙稀酸甲酷基團(tuán),接著構(gòu)建中心喃唳基氧基和末端的氛基苯氧基環(huán)。例如，(E)-甲基2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可與4，6_ 二氯嘧啶在堿性條件下在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)生成(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯，然后其與2-氰基苯酚在Ullmann型耦合過程中反應(yīng)(參見EP-A-0382375)。(E)-甲基2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可由2-芐基氧基苯基乙酸甲酯經(jīng)甲?；俳?jīng)甲基化，隨后除去苯甲基保護(hù)基制得(參見EP-A-0242081)。W097/30020和W097/01538也記載了用于制備a-苯基-￠-甲氧基丙烯酸甲酯基團(tuán)的甲?；图谆夹g(shù)。美國專利7084272公開了制備嘧菌酯的替代方法，先建立中心嘧啶基氧環(huán)或中心嘧啶基氧環(huán)和末端氰基苯酚環(huán)后，再構(gòu)建甲基- a -苯基-0 -甲氧基丙烯酸酯基團(tuán)。據(jù)報道,這樣可避免Smiles型重排并產(chǎn)生想要到的E-異構(gòu)體。本領(lǐng)域迫切的且未被滿足地需要高效地制備和提純嘧菌酯的方法，該方法簡單并且能被大規(guī)模地用于工業(yè)化制造，并且產(chǎn)生可以安全利用的高純度的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}_3_甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型形式和無定形形式。本發(fā)明還提供了所述形式和包含該形式的藥物組合物的制備方法，以及使用其作為農(nóng)藥防治農(nóng)業(yè)和園藝作物抗真菌的方法。在一種實施方案中，本發(fā)明提供嘧菌酯的新型晶態(tài)多晶型形式，稱為“形式A”。形式A的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示，在一個或多個如下位置具有特征峰(以度2 0(+/-0. 2。 0 )表示6. 25，13. 8，17. 65，19. 05，26. 4 和 28. 5。形式 A 典型地在 11 和14.4度20 (+/-0.2° 9)處顯示出另外的次峰。形式A的紅外光譜基本如圖2所示，在約1378，1328和1154CHT1顯示出具有特征峰。形式A的差示掃描量熱計(DSC)熱譜圖基本如圖3所示，在約114-117°C的范圍內(nèi)，在掃描速率10°C每分鐘下，用差示掃描量熱計測量出占優(yōu)勢的吸熱峰。形式A的拉曼光譜基本如圖4所示，在約4398，1329和2232CHT1也顯示出具有特征峰。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供嘧菌酯的新型晶態(tài)多晶型形式，稱為“形式B”。形式B的X射線粉末衍射圖案基本如圖5所示，在一個或多個如下位置具有特征峰(以
20(+/-0.2° 0)度表示7. 5，11. 75，13. 20 和 19.65。形式 B 典型地在 14. 15，17.1 和23.62 0 (+/-0.2° 0)度顯示出另外的次峰。形式B的紅外光譜基本如圖6所示，在約1389，1335和1245CHT1顯示出具有特征峰。形式B的DSC熱譜圖基本如圖7所示，特征在于在約101-105°C的范圍內(nèi)，在掃描速率10°C每分鐘下，用差示掃描量熱計測量出占優(yōu)勢的吸熱峰。形式B的拉曼光譜基本如圖8所示，在約3098，1335和2237CHT1顯示出具有特征峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供嘧菌酯的多晶型形式A和形式B的混合物。該混合物的DSC熱譜圖基本如圖9所示，在掃描速率10°C每分鐘下用差示掃描量熱計測量。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新型無定形嘧菌酯，其X射線粉末衍射圖基本如圖10所示。另一方面，本發(fā)明提供制備嘧菌酯形式A和形式B新型多晶型物、所述多晶型物的混合物的制備方法以及無定形嘧菌酯的制備方法。在一個實施方案中，形式A嘧菌酯能夠通過從選自由醇類、醚類、酮類、酯類、酰胺、腈、脂肪族或芳烴組成的組的溶劑結(jié)晶嘧菌酯，并且分離得到的晶體來制備。在當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，所述溶劑選自由甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙二醇，乙腈，乙酸乙酯，甲基異丁基酮，二甲苯和甲苯組成的組。在另一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括制備嘧菌酯在一種或多種上述溶劑中的溶液，優(yōu)選通過加熱直至溶解完全，逐步冷卻該溶液直至晶體出現(xiàn)(例如移去熱源使溶液逐漸冷卻)，然后分離晶體。在一個實施方案中，形式B嘧菌酯能夠通過從溶劑混合物中結(jié)晶嘧菌酯然后分離得到的晶體來制備，所述溶劑混合物包含水和選自醇類和酰胺的有機溶劑。在當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，有機溶劑選自1-丙醇和N，N-二甲基乙酰胺。在另一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括制備所述化合物在一種或多種上述有機溶劑中的溶液，加熱或不加熱，直至溶解完全，加水(優(yōu)選預(yù)先冷卻的)以形成所述化合物的晶體，并分離晶體。在另一實施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物能夠通過從包含醇類(例如異丙醇，1-丙醇和丁醇)和選自脂肪族烴和芳烴的抗-溶劑(例如庚烷)的溶劑混合物中結(jié)晶嘧菌酯并分離得到晶體來制備。在當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，所述方法包括制備嘧菌酯在醇中的溶液，優(yōu)選通過加熱至完全溶解，加入抗-溶劑以形成所述化合物的晶體，并分離所述晶體。在另一個實施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物能夠通過下述方法制備a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3_甲氧基丙烯酸酯的醇(例如異丙醇)溶液，b)迅速冷卻所述溶液以形成所述化合物的晶體(例如通過將溶液置于冷水或冰浴中)；和分離晶體。在一個實施方案中，無定形嘧菌酯是通過加熱嘧菌酯至高于其熔點的溫度(優(yōu)選至約120°C或更高)，并盡快冷卻(例如置于冰-丙酮浴中激冷)來制備。在另一方面，本發(fā)明提供包含新型晶態(tài)多晶型或無定形嘧菌酯的抗真菌組合物，其用于控制和防治生長在農(nóng)業(yè)和園藝作物以及高地上的真菌。在一個實施方案中，組合物·包含晶態(tài)多晶型形式A嘧菌酯；和可接受的助劑。在另一實施方案中，組合物包含嘧菌酯的晶態(tài)多晶型形式B ;和可接受的助劑。在另一實施方案中，組合物包含嘧菌酯的晶態(tài)多晶型形式A和形式B的混合物；和可接受的助劑。在一個實施方案中，組合物包含無定形嘧菌酯；和可接受的助劑。本發(fā)明還涉及防治植物真菌的方法，包括將殺真菌有效量的本發(fā)明的組合物施用于植物、植物種子或是種子或植物的所在地。本發(fā)明還涉及通過將有效量的本發(fā)明的組合物施用于農(nóng)作物或其產(chǎn)品來保護(hù)農(nóng)作物和高地，包括其工業(yè)產(chǎn)品，例如種子和果實的方法。本發(fā)明更進(jìn)一步的實施方案和適用的完整范圍由以下詳細(xì)說明變得清楚。但是，應(yīng)當(dāng)清楚地知道，僅通過示例給予的詳細(xì)說明和具體的實施例盡管是表示本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)此詳細(xì)說明能夠顯而易見地在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行多種變化和改變。


圖1是形式A嘧菌酯的X射線粉末衍射光譜。圖2是形式A嘧菌酯的FT紅外光譜。圖3是形式A嘧菌酯的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖4是形式A嘧菌酯的拉曼光譜。圖5是形式B嘧菌酯的X射線粉末衍射光譜。圖6是形式B嘧菌酯的FT紅外光譜。圖7是形式B嘧菌酯的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖8是形式B嘧菌酯的拉曼光譜。圖9是形式A和形式B嘧菌酯的混合物的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖10是無定形嘧菌酯的X射線粉末衍射光譜。
具體實施例方式本發(fā)明一般涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基} _3_甲氧基丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型形式，即所述的“多晶型形式A”和“多晶型形式B”，以及所述多晶型形式的混合物。本發(fā)明還涉及無定形形式的嘧菌酯。本發(fā)明還提供所述新型多晶型形式和無定形形式、包含其的藥物組合物的制備方法，以及其用于防治農(nóng)業(yè)和園藝作物上有害生物的使用方法。固體以無定形形式或晶體形式存在。對于晶體形式來說，分子位于三維晶格位置。當(dāng)化合物從溶液或漿料中重結(jié)晶時，可能以不同的空間晶格排列方式結(jié)晶，這一特性稱為“多晶型現(xiàn)象”，不同的晶體形式獨立地稱為“多晶型”。特定物質(zhì)的不同多晶型形式在一種或多種物理性能方面可能互不相同，例如溶解性和解離、真密度、晶體形狀、緊湊行為、流動性能和/或固態(tài)穩(wěn)定性。對于以兩種(或更多)多晶型形式存在的化學(xué)物質(zhì)，不穩(wěn)定形式通常在給定溫度下經(jīng)過一段足夠長的時間后轉(zhuǎn)換成熱力學(xué)更穩(wěn)定的形式。當(dāng)這種轉(zhuǎn)變并非快速時，熱力學(xué)不穩(wěn)定形式稱為“亞穩(wěn)定”形式。通常，穩(wěn)定形式顯示出最高的熔點、最低的溶解度和最大的化學(xué)穩(wěn)定性。然而，亞穩(wěn)定形式在正常儲藏條件下可以表現(xiàn)出足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，從而可以商業(yè)形式使用。此外，亞穩(wěn)定形式雖然穩(wěn)定性較差，但可以顯示出比穩(wěn)定形式理想的性能，例如更好的可配制性能、在水中改善的分散性等等。就申請人所知，對于(E) _2_ {2- [6- (2_氰基苯氧基)卩密唳~4~基氧基]-苯基}-3_甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)，已知其沒有已知的晶態(tài)形式。
本申請的發(fā)明者在廣泛的實驗后，發(fā)現(xiàn)嘧菌酯的兩種新的晶態(tài)形式，稱為形式A和形式B。本發(fā)明者進(jìn)一步地發(fā)現(xiàn)新的無定形形式的嘧菌酯。這些新形式顯示出不同的光譜特性，如其獨特的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖、X射線衍射圖、紅外(IR)光譜和拉曼光譜所示。形式A在一個實施方案中，本發(fā)明提供(E)-2-{2-[6_(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型形式，稱為“形式A”。這種新型的、令人驚奇的多晶型形式可用如DSC、X射線粉末衍射光譜測定、IR光譜和/或拉曼光譜進(jìn)行表征。例如，如圖1所示，形式A的X射線粉末衍射圖顯示在如下一個或多個位置具有特征峰(以 2 0+/-0. 2。0 度表示)6. 25，13. 8，17. 65、19. 05，26. 4 和 28. 5。形式 A 在 11和14. 4度2 0 (+/-0. 2° 0 )顯示出另外的次峰。X射線粉末衍射由Philips粉末衍射儀PW1050/70收集，在40KV和30mA條件下，CuK a福射(波長等于1.54丨78人)和衍射束石墨單色器進(jìn)行操作。典型的9-2 0掃描范圍是3-35° (20)，步長0.05°以及每步0.5秒的計算期。使用瑪瑙研缽和件研磨樣品。隨后，將獲得的粉末壓入具有20mmX 15mm,深度0. 5mm的矩形腔的鋁樣品架中。此外，如圖2所示，形式A還有在約1378、1328和1154CHT1處具有特征峰的紅外(IR)光譜，用傅立葉變換紅外(FT-1R)分光光度計ReactIR 1000，Metter ToledoAutochem (ATR 法,MCT 檢波器)，金剛石窗(diamond window),在 DuraSampI IR 米樣裝置中測得。金剛石傳感器具有ZnSe的標(biāo)準(zhǔn)的聚焦光學(xué)器件。粉末樣品在該采樣裝置中壓縮并用分辨度4CHT1和256次掃描測量。此外，如圖3所示，形式A還顯示出如下差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，其由在約114_117°C的范圍內(nèi)有占優(yōu)勢的吸熱峰來表征，用具有821e模塊的Mettler Toledo的DSC測量。稱重的樣品(2-4mg)以掃描頻率為2和/或10°C每分鐘在測量過程中用氮氣流吹掃。使用了 40 ii L鋁制標(biāo)準(zhǔn)穿孔(pierced)坩堝。使用STARe軟件完成評價。在本文使用的術(shù)語“約114-117°C”是指110-120°C的范圍。就此而言，應(yīng)當(dāng)清楚通過特定的差示掃描量熱計測量的吸熱依賴于多種因素，包括加熱速度(即掃描頻率)、所使用的校對標(biāo)準(zhǔn)、儀器校準(zhǔn)、相對濕度和測試樣品的化學(xué)純度。因此，在上述儀器上通過DSC測量的吸熱可能有±1.5°C的變化。此外，如圖4所示，形式A還顯示出在約4398、133029和22332CHT1處具有特征峰的拉曼光譜。使用共焦拉曼顯微鏡(Jobin Yvon Labram UV HR)監(jiān)控拉曼光譜,驅(qū)動軟件為Labspec4. 04。在此體系中，拉曼光譜儀與顯微鏡(01ympusBX41)連接在一起。用二極管激光器在784. 79nm、激光功率約IOmW來激發(fā)拉曼散射。然后散射光被聚焦到0. 8m色散光譜儀，配備600線/_光柵并與用于拉曼信號檢測的氣冷式電耦合器件(CCD)相結(jié)合。通過在晶體特定位點上手動聚焦激光束監(jiān)控光譜。所述聚焦是通過X50/0. 75顯微鏡物鏡聚焦至 1. 5 U m直徑的點來進(jìn)行。在光譜儀的入口狹縫前，共焦的100 y m直徑的針孔，阻礙熒光和拉曼信號從焦點平面中出來。通過移動光柵7次掃描光譜橫跨CXD來在150-3500CHT1范圍內(nèi)收集光譜。不同光譜區(qū)在180s內(nèi)積聚，每一個光譜區(qū)兩次。針對熒光背景的影響而 修正了光譜(沒有顯示)。在另一方面，本發(fā)明提供制備新的嘧菌酯多晶型形式A的方法。形式A嘧菌酯能夠通過從選自醇、醚、酮、酯、酰胺、腈、脂肪族烴或芳烴的溶劑中結(jié)晶嘧菌酯并分離得到的晶體來制備。在一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙二醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、二甲苯和甲苯。在另一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括制備所述化合物在一種或多種上述溶劑中的溶液，優(yōu)選通過加熱直至溶解完全，逐漸冷卻溶液直至晶體出現(xiàn)，然后分離晶體。通常，冷卻至室溫即足夠，但是，可將溶液能降溫至更低的溫度，例如01、51、101、151等等。典型地，例如通過去除熱量并運行溶液冷卻的方式達(dá)到逐漸冷卻。同樣，所述反應(yīng)能夠用形式A晶種來接種從而誘導(dǎo)結(jié)晶，這是本領(lǐng)域公知的。用于制備形式A的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7084272制備的嘧菌酯、無定形嘧菌酯、形式B嘧菌酯、形式A和形式B嘧菌酯的混合物或任何現(xiàn)有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。形式B在另一實施方案中，本發(fā)明提供(E)-2-{2-[6_(2-氰基苯氧基)嘧啶4_基氧基]-苯基}-3_甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新的晶體多晶型形式，稱為“形式B”。這種新穎的令人驚奇的多晶型形式可用如DSC、X射線粉末衍射光譜、IR光譜和/或拉曼光譜進(jìn)行表征。例如，如圖5所示，形式B的X射線粉末衍射圖顯示在如下一個或多個位置上具有(以度2 9 (+/-0. 2。9 )表示)的特征峰7. 5，11. 75，13. 20和19. 65。典型地，形式B在14. 15、17.1和23. 6度2 0 (+/-0. 2° 0 )顯示出另外的次峰。通過如前所述的方法測量X射線粉末衍射。此外，如圖6所示，形式B顯示出如下紅外(IR)光譜其在約1389、1335和1245cm-1處具有特征峰，用如前所述的傅立葉變換紅外(FT-1R)分光光度計測得。此外，如圖7所示，形式B還顯示出如下DSC熱譜圖其特征在于單向轉(zhuǎn)變性體系(monotropic system),所述體系特征顯示在約101_105°C的范圍內(nèi)有占優(yōu)勢的吸熱。如前所述用差示掃描量熱計測量熱譜圖。在本文使用的術(shù)語“約101-105°C”是指97-約108°C。此外，如圖8所示，形式B還顯示出如下拉曼光譜其在約3098、1335和2237CHT1處具有特征峰，用如前所述方法測量。另一方面，本發(fā)明提供新的多晶型形式B的制備方法，形式B能夠通過如下制備從溶劑混合物中結(jié)晶嘧菌酯，然后分離得到的晶體，所述溶劑混合物包含水和選自醇和酰胺的有機溶劑。在一個當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，有機溶劑選自1-丙醇和N，N-二甲基乙酰胺。在另一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括制備所述化合物在一種或多種上述有機溶劑中的溶液，伴隨著加熱或不加熱至溶解完全，加水，優(yōu)選預(yù)先冷卻的水，以形成所述化合物的晶體，然后分離晶體。通常，所述水預(yù)先冷卻到例如0°C、5°C、10°C和15°C等等。用于制備形式B的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照 EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7，084，272制備的嘧菌酯、無定形嘧菌酯、形式A嘧菌酯、形式A和形式B嘧菌酯的混合物或任何現(xiàn)有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。形式A和形式B的混合物在另一個實施方案中，本發(fā)明提供(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶4_基氧基]-苯基}-3_甲氧基丙烯酸酯(嘧菌酯)的多晶型形式A和形式B的混合物?；旌衔锏牟钍綝SC熱譜圖基本如圖9所示，如上所述用差示掃描量熱計測量。另一方面，本發(fā)明提供制備形式A和形式B嘧菌酯的混合物的方法。形式A和形式B嘧菌酯的混合物能夠如下制備從包含醇(例如異丙醇，1-丙醇和丁醇)和選自脂肪族烴和芳烴的抗溶劑(例如庚烷)的溶劑混合物中結(jié)晶嘧菌酯，分離所得到的晶體。在一個當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，所述方法包括制備嘧菌酯在醇中的溶液，優(yōu)選加熱至完全溶解，加入所述抗溶劑以形成所述化合物的晶體，分離所述晶體。所述反應(yīng)也可以冷卻以誘導(dǎo)晶體析出。通常，冷卻到室溫是足夠的，但是，可以將溶液冷卻至更低的溫度，例如0°C、5°C、10°C和15°C等等。在另一個實施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物能夠通過如下制備a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯的醇(例如異丙醇)溶液，b)迅速冷卻所述溶液以形成所述化合物的晶體；分離所述晶體。所述“快速冷卻”是指將溶液接觸冷媒介(例如激冷水浴或冰浴)以獲得快速降低的溫度，這誘導(dǎo)形成包括形式A和形式B嘧菌酯混合物的晶體。用于制備形式A和形式B化合物的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7084272制備的嘧菌酯、無定形嘧菌酯、形式A嘧菌酯、形式B嘧菌酯或任何現(xiàn)有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。無定形嘧菌酯在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新的無定形嘧菌酯。這種新的令人驚奇的無定形形式可用如X射線粉末衍射光譜來表征。例如，如圖10所示，所述無定形形式的X射線粉末衍射光譜顯示其沒有明顯的信號，表明是無定形嘧菌酯固體。在另一方面，本發(fā)明提供制備該新的無定形嘧菌酯的方法。在一個實施方案中，無定形嘧菌酯是通過加熱嘧菌酯到高于其熔點(優(yōu)選至高于約100°C的溫度，更優(yōu)選至約120°C的溫度)然后極快速冷卻(例如猝冷)來制備。
用于制備無定形嘧菌酯的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照 EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7084272制備的嘧菌酯、形式A嘧菌酯、形式B嘧菌酯、 形式A和形式B混合物或任何現(xiàn)有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。
鉬合物和用涂
已知嘧菌酯具有極好的防治有害生物的效果，包括但不限于炭疽病(禾生炭疽菌(colletotrichum graminicola)),褐斑病(立枯絲核菌(rhizoctonia solani)),冬季褐斑病(禾谷絲核菌(rhizoctonia cerealis)),立枯病(雪霉鍵抱菌(microdochium nivale)),灰雪腐病(雪腐病菌(typhula spp)),葉斑病(德斯霉菌(Drechslera spp.) 和/或平臍螺孢屬(Bipolaris spp.)),溶失病(德斯霉菌和/或平臍螺孢屬)，壞死環(huán)狀斑病(小球腔菌(Leptosphaeria korrae)),紅色雪腐病(雪腐鐮刀菌(Microdochium nivale)),腐霉屬枯萎病(腐霉屬(Pythium spp.)),棉腐根腐病(腐霉屬)，紅線病 (紅絲病菌(Laetisaria fuciformis)),絲核菌屬大斑病(立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)),春季死斑病(小球腔菌和/或禾頂囊殼菌(Gaeumannomyces graminis)),夏季斑 (Magnaporthe poae),全蝕病(禾頂囊殼菌),黃斑病(禾谷絲核菌)，結(jié)縷草衰退斑(立枯絲核菌和/或Gaeumannomyces incrustana),子囊菌(例如白粉菌)，diomycetes (例如鎊病)，半知菌(例如稻瘟病)和卵菌(例如霜霉病)。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明還提供包含所述新的晶態(tài)多晶型形式或無定形形式的組合物，可用于控制和防治生長于農(nóng)業(yè)和園藝作物和高地的有害生物，尤其是真菌。 在一個實施方案中，所述組合物包含嘧菌酯的形式A晶態(tài)多晶型；以及可接受的助劑。在另一個實施方案中，組合物包含嘧菌酯的形式B晶態(tài)多晶型；以及可接受的助劑。在另一個實施方案中，所述組合物包含嘧菌酯的形式A和形式B晶態(tài)多晶型混合物 ，以及可接受的助齊U。在一個實施方案中，組合物包含無定形嘧菌酯；以及可接受的助劑。
本發(fā)明還涉及防治真菌的方法，包括將殺真菌有效量的本發(fā)明的組合物施用于植物，植物種子或種子或植物的所在地。
本發(fā)明還涉及通過將有效量的本發(fā)明的組合物施用于農(nóng)作物或其產(chǎn)品來保護(hù)農(nóng)作物和高地，包括其工業(yè)產(chǎn)品，例如種子和果實的方法。
本發(fā)明組合物中使用的嘧菌酯的濃度依賴于目標(biāo)有害生物、施用方法、和組合物的形式以及活性成分的劑量。對于濃度的要求并不十分嚴(yán)格，通常在約I到10，OOOppm的范圍，優(yōu)選約20到2，OOOppm0
所述組合物可以如同農(nóng)業(yè)組合物的情況一樣用助劑制備成各種形式，例如粉劑， 可濕性粉末，可乳化濃縮物，惰性乳劑，油溶液，氣溶膠制劑等。所述組合物可以在稀釋或不稀釋的情況下以合適濃度施用。
合適的助劑包括粉狀的載體，例如滑石，高嶺土，皂土，硅藻土，二氧化硅，粘土和淀粉；液體稀釋劑例如水，二甲苯，甲苯，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙腈，和醇；乳化劑分散齊U，表面活性劑例如烷基苯磺酸鈉，聚氧乙烯烷基芳基醚，萘磺酸鈉甲醛縮合物，醚硫酸鈣， 聚氧乙烯二醇十二烷基苯基醚，聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，烷基硫酸鈉，聚氧乙稀燒基芳基釀的硫酸酷，~■燒基橫基玻拍酸酷等等。
組合物中活性成分的濃度通常為5到80重量％ (油狀濃縮物的情況)；0· 5到30 重量％ (粉劑情況)，5到60重量％ (可濕性粉末)。還可以與其它農(nóng)業(yè)成分組合，例如其它農(nóng)藥，殺螨劑，和/或植物生長調(diào)節(jié)劑。有時發(fā)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。所述其它農(nóng)業(yè)成分包括有機磷酸酯類化合物，氨基甲酸酯類化合物，二硫代(或硫醇)氨基甲酸酯類化合物，有機氯類化合物，二硝基類化合物，有機硫或有機金屬類化合物，抗生素，取代的二苯醚類化合物，脲類化合物，三嗪類化合物，苯甲酰脲類化合物，擬除蟲菊酯類化合物，酰亞胺類化合物和苯并咪唑類化合物等等，尤其是苯甲酰脲類殺蟲劑，例如N- (2,6- 二氟苯甲?；?-N’ -(對氯苯基)脲；擬除蟲菊酯類殺蟲劑例如α -氰基-3-苯氧基芐基-2-(4-氯苯基)異戊酸酯； 酰亞胺類殺菌劑例如N- (3，5- 二氯苯基)-1，2- 二甲基環(huán)丙烷-1，2- 二甲酰亞胺；苯并咪唑類殺菌劑例如甲基-1-( 丁基氨基甲酰基)-2_苯并咪唑氨基甲酸酯；硫代氨基甲酸酯類殺菌劑例如S-乙基N-(3-二甲基氨丙基)硫代氨基甲酸酯鹽酸鹽；二硫代氨基甲酸鹽類殺菌劑例如亞乙基雙(二硫代氨基甲酸)錳；和脲類殺菌劑例如2-氰基-N-(乙基氨基羰基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺。
下述實施例用于更完整地說明本發(fā)明的某些實施方案。但絕不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對本發(fā)明寬范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠在不違背本發(fā)明公開的的精神和范圍的原則內(nèi)容易地設(shè)計出多種變化和改變。
實施例詳沭
實施例1-形式A嘧菌酯的制備
在錐形瓶中將嘧菌酯(IOg)溶于50ml異丙醇，回流10分鐘伴隨磁力攪拌。將產(chǎn)生的透明溶液緩慢冷卻到54°C，并在此溫度下放置10分鐘。過濾所得到的晶態(tài)固體并在 40°C的烘箱中干燥。
實施例2-形式A嘧菌酯的制備
嘧菌酯從表I列舉的溶劑中結(jié)晶。通過加熱至回流1-2小時形成嘧菌酯透明溶液來結(jié)晶嘧菌酯。然后將溶液冷卻至室·溫，過濾出形成的晶體并在40-50°C在烘箱中干燥24 小時。
表1:
權(quán)利要求
1.(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式B。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型顯示出如下X射線粉末衍射圖其在約 7. 5、11. 75、13. 20 和 19. 65 度的 2 Θ (+/-0.20。Θ )有特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型進(jìn)一步顯示在約14.15,17.1和23.6度的2 Θ (+/-0. 20。Θ )處有特征峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的X射線粉末衍射圖基本如圖5所 ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的紅外(IR)光譜在約1389、1335和1245cm-1處具有特征峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的紅外(IR)光譜基本如圖6所示。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型在約101-105°C的范圍顯示出占優(yōu)勢的吸熱，通過以掃描速率10°c每分鐘由差示掃描量熱計(DSC)測量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的差示掃描量熱計(DSC)熱譜圖基本如圖7所示。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的拉曼光譜在約3098、1335和2237cm-1處具有特征峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的拉曼光譜基本如圖8所示。
11.權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型形式B和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3_甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A的混合物，其中所述形式A顯示出如下X射線粉末衍射圖其在約6. 25、13. 8、17. 65、19. 05,26. 4和28. 5度的2 Θ (+/-0. 20。Θ )處有特征峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的混合物，其差示掃描量熱(DSC)熱譜圖基本如圖9所示。
13.無定形的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)喃唳-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙稀Ife酷。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的無定形化合物，其X射線粉末衍射圖基本如圖10所示。
15.制備3(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)喃唳-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式B的方法，所述方法包括將所述化合物從包含水和有機溶劑的溶劑混合物中結(jié)晶的步驟，所述有機溶劑選自由醇和酰胺組成的組。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述有機溶劑選自1-丙醇和N，N-二甲基乙酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，包括步驟 a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯在選自醇和酰胺的溶劑中的溶液； b)在所述溶液中加水以形成所述化合物的晶體；和 c)分離所述晶體。
18.制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)B密唳-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A和形式B的混合物的方法，所述方法包括將所述化合物從包含醇和選自脂肪族烴和芳烴的抗溶劑的溶劑混合物中結(jié)晶的步驟，以及分離所得到的晶體的步驟。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述醇選自異丙醇、1-丙醇和丁醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述抗溶劑是庚烷。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，包括步驟 a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯在醇中的溶液； b)在所述溶液中加入選自脂肪族烴和芳烴的抗溶劑以形成所述化合物的晶體；和 c)分離所述結(jié)晶。
22.制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)B密唳-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A和形式B的混合物的方法，所述方法包括如下步驟 a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯在醇中的溶液； b)快速冷卻所述溶液以形成所述化合物的晶體；和 c)分離所述晶體。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述醇是異丙醇。
24.制備無定形(E)-2-{2-[6_(2-氰基苯氧基)喃唳-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的方法，所述方法包括加熱所述化合物至高于其熔點的溫度；快速冷卻；和分離所得到的產(chǎn)物的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述溫度高于約100°C。
26.用于防治真菌的組合物，包括權(quán)利要求1-10任一項所述的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基} -3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式B，以及可接受的助劑。
27.用于防治真菌的組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求11-12任一項所述的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A和B的混合物，以及可接受的助劑。
28.用于防治真菌的組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求13-14任一項所述的無定形(E) -2- {2- [6- (2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基} -3-甲氧基-丙烯酸酯，以及可接受的助劑。
29.防治植物上真菌的方法，包括將殺真菌有效量的權(quán)利要求26-28任一項所述的組合物施用于所述植物、所述植物的種子、或種子或植物的所在地。
30.保護(hù)作物免受真菌侵害的方法，包括向所述作物施用有效量的權(quán)利要求26-28任一項所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的多晶型物。本發(fā)明涉及化合物(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶斗基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新的晶態(tài)多晶型形式和無定形形式。提供了兩種多晶型形式“A”和“B”的紅外拉曼光譜、X射線粉末衍射圖和差示掃描量熱法熱譜圖。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了新的多晶型形式“A”和“B”的制備方法，所述多晶型的混合物的制備方法，以及無定形嘧菌酯的制備方法。更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供抗真菌組合物，包括新的晶態(tài)多晶型“A”和“B”或非晶態(tài)嘧菌酯，其用于控制和防治農(nóng)業(yè)和園藝作物和高地上生長真菌，以及將其用作農(nóng)藥防治農(nóng)業(yè)和園藝作物上真菌的使用方法。
文檔編號C07D239/52GK103012285SQ20121038333
公開日2013年4月3日 申請日期2008年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日
發(fā)明者S.扎米爾, I.法克托羅維特克 申請人:馬克特辛姆化學(xué)工廠有限公司