專利名稱:一種N-取代fagomine衍生物及其合成方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種治療II型糖尿病的藥物,具體涉及一種具有抑制α-糖苷酶酶解活性的N-取代fagomine衍生物及其合成方法與用途。
背景技術(shù):
根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會最新公布的數(shù)字,目前全球糖尿病患者為2. 46億人,到2025年這一數(shù)字預(yù)計將增至3. 8億。糖尿病是由于體內(nèi)胰島素分泌不足或者胰島素抵抗引起的以高血糖和糖尿?yàn)樘卣鞯膬?nèi)分泌代謝疾病,常伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病、糖尿病腎病、神經(jīng)系統(tǒng)病變、眼部病變?nèi)绨變?nèi)障、視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥。毫無疑問,糖尿病 已經(jīng)成為繼心腦血管、癌癥之后的嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病(左華,趙寶祥,王大威.抗2型糖尿病合成藥物的研究發(fā)展.中國新藥雜志2005,14(6) :672-678)。我國目前已成世界糖尿病大國,患者超過4000萬,且呈上升趨勢,并迅速向低齡人群擴(kuò)散。因此,如何有效防治糖尿病已成為中國乃至世界食品及醫(yī)藥界關(guān)注的重點(diǎn)攻關(guān)課題。在臨床上,糖尿病分為胰島素依賴性糖尿病(IDDM,又稱I型)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDM,又稱II型),后者占糖尿病總數(shù)的90%以上。目前,I型糖尿病治療方面研究的方向是開發(fā)給藥方便的胰島素制劑及胰島素代用品;11型糖尿病的治療研究主要有胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑和影響糖吸收的藥物。桑葉有降糖功效已累見于傳統(tǒng)醫(yī)書的記載。日本學(xué)者率先報道野尻霉素、桑葉多糖等桑葉降血糖活性成分(歐陽臻,陳鈞.桑葉的化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)展.江蘇大學(xué)學(xué)報2003,24 (6) : 39-43),在中國也有桑葉、桑枝提取物降糖產(chǎn)品問世。米格列醇(Scott,L. J.,Spencer, C. M. Miglitol:a review of its therapeuticpotential in type 2 diabets mellitus. Drugs 2000,59 (3):512-549)是拜耳公司在1997年上市的新型抗糖尿病藥物,它的母體化合物I-脫氧野尻霉素首先從桿菌肉湯培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn),后來國內(nèi)外學(xué)者從桑葉的乙醇提取物中也發(fā)現(xiàn)了它的存在(Asano, N. , Tomioka, E. , Kizu, H. , et al. Sugars with nitrogen in the ring isolatedfrom the leaves of Morus bombycis. Carbohydr Res 1994,253:235),國內(nèi)學(xué)者還進(jìn)一步從魯桑葉中發(fā)現(xiàn)了與I-脫氧野尻霉素結(jié)構(gòu)相類似的化合物Fagomine (韓偉立,劉利,張曉琦等.魯桑葉化學(xué)成分研究.中國中藥雜志2007,32(8) :695-698)。研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)agmine對哺乳動物小腸α -糖苷酶和β -糖苷酶有一定程度的抑制活性(Kato,A.,Asano, N.,Kizu,H. , Matsui, K. , et al. J. Nat. Prod. 1997, 60, 312-314; Kuriyama, C. , Kamiyama, 0. , Ikeda,K. , et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008,16,7330-7336)。顯然,以fagomine作為結(jié)構(gòu)模板進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,將可能發(fā)現(xiàn)類藥性更好的α -糖苷酶或β_糖苷酶抑制劑,并進(jìn)而研發(fā)有降糖功能的臨床治療II型糖尿病藥物
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于提供一種具有抑制α-糖苷酶酶解活性的N-取代fagomine衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供上述的N-取代fagomine衍生物的合成方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述的N-取代fagomine衍生物在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種N-取代fagomine衍生物,具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種N-取代fagomine衍生物,其特征在于具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-取代fagomine衍生物,其特征在于所述的氨乙基型取代基,其氮原子上連接甲基或乙?;?。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-取代fagomine衍生物,其特征在于所述的苯乙基型取代基,其苯環(huán)上有鹵原子或甲氧基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-取代fagomine衍生物,其特征在于所述的雜環(huán)取代基,雜環(huán)為呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩和吲哚環(huán)。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法,其特征在于包括以下步驟 以D-半乳糖烯或D-葡萄糖烯為起始原料,先與羥基保護(hù)劑反應(yīng)將起始原料的羥基保護(hù)起來,接著起始原料與氧化劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯化合物,隨后內(nèi)酯化合物與還原劑反應(yīng)開環(huán)形成1,5- 二羥基化合物,1,5- 二羥基化合物與試劑A反應(yīng)后得到1,5- 二磺酸酯,然后1,5- 二磺酸酯與胺類化合物反應(yīng)成環(huán),最后脫去羥基保護(hù)基得到N-取代fagomine衍生物; 所述的羥基保護(hù)劑為溴化芐或二甲基叔烴基氯化硅; 所述的氧化劑為氯鉻酸吡啶嗡鹽或戴斯-馬丁氧化劑; 所述的還原劑為硼氫化鈉或鋁氫化鋰; 所述的試劑A為三氟磺酰氯或乙磺酰氯; 所述的胺類化合物是脂肪胺、芳香胺、含芳香環(huán)脂肪胺或含雜環(huán)脂肪胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法,其特征在于所述的胺類化合物是N-乙酰氨基乙二胺、苯乙胺或2-氟苯乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法,其特征在于包括以下步驟 (1)稱取氫化鈉和D-半乳烯糖,或者是氫化鈉和D-葡萄糖烯,溶于干燥的二甲基甲酰胺溶液中,冰浴,注入羥基保護(hù)劑;撤去冰浴后室溫攪拌反應(yīng)4-10h ;冰浴下向反應(yīng)液中滴加甲醇,待無氣泡產(chǎn)生時,向反應(yīng)液中滴加蒸餾水,然后用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,室溫減壓蒸除溶劑,冷凍干燥除去殘留的溶劑,殘留物用硅膠柱層析分離,得到固體產(chǎn)物I ; (2)稱取產(chǎn)物I和氧化劑,溶于干燥的二氯甲烷溶液中,加入硅膠,室溫攪拌反應(yīng).20-40h ;將反應(yīng)液干法裝硅膠柱,淋洗,收集淋洗液,將淋洗液過濾除去氧化劑,合并濾液,室溫減壓蒸除溶劑,殘留物用硅膠柱層析分離,得到固體產(chǎn)物2 ; (3)將產(chǎn)物2溶于干燥的四氫呋喃溶液中,冰浴,加入還原劑;撤去冰浴后,室溫下攪拌反應(yīng)4-8h ;然后冰浴下向反應(yīng)液滴加蒸餾水,直至無氣泡冒出,調(diào)節(jié)溶液pH值為7,乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,室溫減壓蒸除溶劑,殘留物用硅膠柱層析分離,得到液體產(chǎn)物3 ; (4)將產(chǎn)物3溶于干燥的二氯甲烷溶液中,冰浴條件下注入三乙胺和試劑A,隨后加入.4-二甲氨基吡啶;撤去冰浴,室溫攪拌反應(yīng)2-6h ;然后室溫減壓蒸除反應(yīng)溶劑,加入飽和碳酸氫鈉溶液,室溫攪拌5min,隨后用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,將有機(jī)層水洗,無水硫酸鎂干燥,室溫減壓蒸除溶劑,殘留物用硅膠柱層析分離,得到液體產(chǎn)物4 ; (5)取產(chǎn)物4與胺類化合物混合,60 120°C下攪拌反應(yīng)6 10小時,加水終止反應(yīng),二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,用無水MgSO4干燥,過濾,旋干,得棕色糖漿狀物質(zhì),用RP-HPLC制備得到糖漿狀產(chǎn)物5 ; (6)將產(chǎn)物5溶解于甲醇中,加入三氟乙酸,攪勻;然后加入含Pd10%的Pd/C,常溫攪拌反應(yīng)72h ;將反應(yīng)后的混合物過濾,用甲醇洗滌,合并有機(jī)相,調(diào)節(jié)pH值至中性,旋干溶齊IJ,然后用RP-HPLC純化制備,得無色糖漿狀的N-取代fagomine衍生物; 步驟(I)中羥基保護(hù)劑與起始原料的摩爾量之比為(3 5) :1 ; 步驟(2)中氧化劑與產(chǎn)物I的摩爾量之比為(2 5) :1 ; 步驟(3)中還原劑與產(chǎn)物2的摩爾量之比為(I 10) :1 ; 步驟(4)中試劑A與產(chǎn)物3的摩爾量之比為(2 5):1 ; 步驟(5)中胺類化合物與產(chǎn)物4的摩爾量之比為(I 20) : I。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法,其特征在于 步驟(I)所述的硅膠柱層析分離,淋洗劑為乙酸乙酯/石油醚混合溶液,混合溶液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:20 ; 步驟(2)所述的硅膠是100-200目。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法,其特征在于 步驟(2)中的兩次硅膠柱層析,所用的淋洗劑均為乙酸乙酯/石油醚混合溶液,前次層析所用的混合溶液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:1,后次層析所用的混合溶液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4 ; 步驟(3) - (4)所述的硅膠柱層析分離,淋洗劑為乙酸乙酯/石油醚混合溶液,混合溶液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3。
10.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的N-取代fagomine衍生物在制備治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-取代fagomine衍生物及其合成方法與用途,該N-取代fagomine衍生物具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu),在通式(I)中,雜環(huán)上2位為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型;雜環(huán)上3位為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型;雜環(huán)上4位為R-構(gòu)型;R是碳原子數(shù)為1-8的直鏈烴基、支鏈烴基或芳香烴基,或者是氨乙基型取代基、苯乙基型取代基或雜環(huán)取代基。本發(fā)明所述N-取代fagomine衍生物在制備治療II型糖尿病藥物和抗病毒藥物,尤其是制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用為本發(fā)明首次報道。本發(fā)明的合成法具有反應(yīng)條件溫和、實(shí)驗(yàn)步驟簡便、收率高、產(chǎn)品純度高、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等特點(diǎn)。通式(I)
文檔編號C07D401/04GK102898355SQ201210365319
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者陳河如, 江富祥, 劉巧珍, 王果, 呂秋蘭 申請人:暨南大學(xué)