一種硼替佐米工藝的改進(jìn)方法
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種藥物化合物——硼替佐米工藝的改進(jìn)方法，以N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸、αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸三氟乙酸鹽為原料，通過縮合、脫保護(hù)、耦聯(lián)等步驟制得，通過優(yōu)化原料及配比、控制反應(yīng)條件和合適的處理過程，有效的避免了副反應(yīng)的發(fā)生，使產(chǎn)品收率和純度有較大提高，四步總收率在50％以上，液相檢測純度達(dá)99.83％。
【專利說明】一種硼替佐米工藝的改進(jìn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種藥物化合物硼替佐米工藝的改進(jìn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硼替佐米(bortezomib),化學(xué)名:[(1R)_3-甲基-1_[[(2S)_1-氧_3_ 苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子式:C19H25BN4O4,結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種硼替佐米工藝的改進(jìn)方法，步驟如下: (1)將N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸(化合物VII)加入二氯甲烷中，攪拌加入縮合齊L1、(aR)_ (IS, 2S, 3R, 5S)-薇燒二醇-1-氨基-3-甲基丁燒-1-硼酸二氟乙酸鹽(化合物VI)，加三乙胺調(diào)pH值后保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后處理得(a R)-(IS, 2S，3R，5S)-菔烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物V)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中縮合劑為:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-苯并三氮唑-N，N, N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、3_羥基-1.2.3.苯并三嗪_4(3Η)_酮(HOOBT)、N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(HOAt)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSU)U-羥基苯并三唑(HOBT)中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸酯與3-羥基-1.2.3.苯并三嗪-4(3H)_酮或1-羥基苯并三唑中兩種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于步驟(1)中縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸酯與3-羥基-1.2.3.苯并三嗪-4 (3H)-酮或1-羥基苯并三唑摩爾比為1: 0.8-1.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于步驟(1)中摩爾比化合物VII:化合物 V1:縮合劑=I: 1.1-1.2: 1-1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中保溫反應(yīng)的溫度為18-25°C，三乙胺調(diào)PH值為8-10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中反應(yīng)完畢處理過程為:減壓濃縮，加入乙酸乙酯溶解油狀物，用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再次用水洗，丟棄水層，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，20-35 °C減壓濃縮得化合物V。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中摩爾比化合物III:化合物IV:縮合劑:傅酸劑=I: 2-3.5: 1-1.2: 1-1.3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用縮合劑為苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)U-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和O-苯并三氮唑-N, N，N，，N，-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用傅酸劑為N、N-二異丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、三甲胺、和正十二烷基三甲基氯化銨(DTMAC)中的一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中摩爾比化合物III:化合物IV:縮合劑:傅酸劑=I: 2-3.5: 1-1.2: 1-1.3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中反應(yīng)后處理過程為:反應(yīng)完畢將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入乙酸乙酯溶解油狀物，經(jīng)水洗、3%檸檬酸水溶液洗滌、3%碳酸鉀水洗，乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，20-35°C減壓濃縮得化合物II。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中質(zhì)量比化合物II:異丁基硼酸=3: 1.5-3。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中三氟乙酸水溶液質(zhì)量百分比為30-45%。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中反應(yīng)液后處理過程為:將反應(yīng)液分液，水層用正己烷洗滌，再將水層25-35°C減壓濃縮至渾濁，然后在0-10°C緩慢滴加2N氫氧化鈉堿化PH值8-10，然后加入二氯甲烷升溫到5-15°C，攪拌20分鐘后靜置分液，水層再次用二氯甲烷洗滌2次，靜置分液，水層在0-5°C滴加lmol/L稀鹽酸溶液調(diào)PH至6，緩慢升溫，向其中加入二氯甲烷提取，水層復(fù)調(diào)PH = 6，將水層用二氯甲烷2次提取，合并二氯甲烷提取液，用無水硫酸·鈉攪拌干燥，過濾，在25°C減壓濃縮得硼替佐米粗品。
【文檔編號】C07K5/078GK103539832SQ201210252718
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月15日
【發(fā)明者】趙志全, 提文利, 肖月華 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司