專利名稱：哌嗪類化合物及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌嗪類化合物，尤其治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的D3受體部分激動(dòng)劑及其中間體的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
BP897(1，Schemel)化學(xué)名為4-[4-(2-甲氧基-苯基)_哌嗪基]-丁基_2_萘甲酰胺，是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑。上世紀(jì)末，法國衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究所和英國劍橋大學(xué)共同組成的研究小組發(fā)現(xiàn)了一種可抑制毒癮的物質(zhì)，為人類從生理上解決戒毒問題帶來希望。該種可抑制毒癮的物質(zhì)既是BP897。Pilla等(Pilla M, PerachonS，Sautel F，et al. Nature, 1999，400(6742) :371 - 375.)研究表明，BP897 在治療藥物成癮方面具有良好的效果，有著非常重要的應(yīng)用前景，目前正處于臨床研究之中。正是由于BP897良好的效果，在過去短短的十余年中，許多科研人員對此進(jìn)行了深入的研究，如 Bettinetti 等(Bettinetti L, Schlotter K, Hubner H. et al. J MMedChem. 2002, 45:4594-4597.)研究人員對選擇性多巴胺D3受體進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究，Amy 等(Amy HauckNe碰an, Peter Grundt et al. J. Med. Chem. 2005, 48:3663-3676. ;AmyHauck Newman, Peter Grundt et al. J. Med. Chem. 2009，52:2559-2570. ; Amy HauckNewman, Jian jing Cao et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:1705-1711. Marcello等(Marcello Leopold。，Enza Lacivita et al. J. Med. Chem. 2006，49:358-365. ;MarcelloLeopoldo，F(xiàn)rancesco Berardi et al J. Med. Chem. 2002, 45:5727-5735. )、Michael 等(Michael J. Robarge, Stephen M. Husbands et al. J. Med. Chem. 2001，44: 3175-3186.)許多研究人員通過構(gòu)效關(guān)系等方法，設(shè)計(jì)了許多具有良好效果的化合物，如NGB2904(2，Schemel)。
權(quán)利要求
1.哌嗪類化合物制備方法，
2.權(quán)利要求I所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法，
3.權(quán)利要求I所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法，
4.權(quán)利要求I所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法， \,nh2Ri\ R2\^KJnNH, (H2C)——NN——R4(H2C)——NN——R4 Z ~ m V^r3 \111\5 OofO 結(jié)構(gòu)通式IV 即結(jié)構(gòu)通式IV所示的哌嗪類化合物中間體的方法， 制備方法一按照下述步驟進(jìn)行(I)以摩爾比為I : I 5的R.i r2\ / Hln ___,\、 > _(H2C)^~NNH2和NaHNCHO在溶劑中反應(yīng)得到產(chǎn)物人H2C——NN——R4——NHH^ V^a . * (2)將上述反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件或堿性條件下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于其中R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基； R2> R3為獨(dú)立的氫或低級燒基，優(yōu)選R2=R3=氫； R4為C4-C8飽和或不飽和的直鏈或支鏈亞甲烴基，優(yōu)選C4-C5飽和的直鏈亞甲烴基； R5為氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氨基或低級烷氧基； R6為取代或未取代的苯環(huán)、聯(lián)苯、萘環(huán)、C3-C8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)； m為O 6的整數(shù)； η和ο為O 2的整數(shù),優(yōu)選η=ο=0。； F、Γ和τ為可被接受的無機(jī)或有機(jī)負(fù)離子，優(yōu)選鹵素離子，更優(yōu)選氯離子或溴離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求2、3或者4所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法，其特征在于其中R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基； R2> R3為獨(dú)立的氫或低級燒基，優(yōu)選R2=R3=氫； R4為C4-C8飽和或不飽和的直鏈或支鏈亞甲烴基，優(yōu)選C4-C5飽和的直鏈亞甲烴基； R5為氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氨基或低級烷氧基； R6為取代或未取代的苯環(huán)、聯(lián)苯、萘環(huán)、C3-C8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)； m為O 6的整數(shù)； η和ο為O 2的整數(shù),優(yōu)選η=ο=0 ； F、Γ和τ為可被接受的無機(jī)或有機(jī)負(fù)離子，優(yōu)選鹵素離子，更優(yōu)選氯離子或溴離子。
全文摘要
本發(fā)明公開了哌嗪類化合物及其中間體的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。該類化合物及其中間體，可用于制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，如鎮(zhèn)痛藥物、藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物及帕金森病藥物等等。本發(fā)明如下結(jié)構(gòu)通式所表示的化合物及其中間體的制備方法具有反應(yīng)收率高、反應(yīng)時(shí)間短、原料易得且比較便宜、產(chǎn)物分離純化較為方便，同時(shí)反應(yīng)容易控制、三廢產(chǎn)生較少、危險(xiǎn)性低等優(yōu)點(diǎn)。由于哌嗪類化合物用途非常廣泛，因此本發(fā)明具有一定的實(shí)際生產(chǎn)意義；。
文檔編號C07D295/073GK102786497SQ20121024336
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月13日
發(fā)明者宋蘊(yùn)麗, 富利祥, 徐崇福, 趙萌萌, 鄭黃利 申請人:常州大學(xué)