專利名稱：一種高純度右丙亞胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明ー種高純度右丙亞胺的制備方法屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，更具體而言涉及到一種高純度右丙亞胺的合成エ藝，包括制備方法和精制方法。
背景技術(shù)：
右丙亞胺(dexrazoxane)化學(xué)名為(S)_4，4’ - (I-甲基-1，2_ 乙 ニ基)-雙-(2，6-哌嗪ニ酮)，如結(jié)構(gòu)式(i)所示
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右丙亞胺是丙亞胺(razoxane)的d_異構(gòu)體，又名右雷佐生或得拉唑沙或ICRF-187，是螯合劑こニ胺四こ酸的親脂性衍生物，由美國(guó)的Chiron公司開(kāi)發(fā)，1992年首先在意大利上市，1995年7月獲FDA批準(zhǔn)上市。目前，右丙亞胺是臨床上唯一用于減輕蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘發(fā)的心臟毒性的藥物。右丙亞胺通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)水解后，與細(xì)胞內(nèi)的鐵螯合，減少三價(jià)鐵離子與多柔比星等蒽環(huán)類抗腫瘤藥物形成復(fù)合物，防止自由基形成從而起到保護(hù)作用。此外，右丙亞胺還能抑制拓樸異構(gòu)酶II產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用。根據(jù)使用關(guān)鍵的環(huán)合中間體的不同，右丙亞胺的合成主要有三種不同的合成路線。1，2-丙ニ胺(iii)經(jīng)D-酒石酸進(jìn)行手性拆分，得到的S-1，2-丙ニ胺鹽酸鹽(iv)分別經(jīng)不同的方法合成(S)-l，2-丙ニ胺-N，N，N’，N’ -四こ酸(ii)、(S)-l，2-丙ニ胺-N，N，N，，N，-四こ酰胺(vi)和(S)-l，2-丙ニ胺-N，N，N，，N，-四こ酸甲酯(vii )，這三個(gè)中間體進(jìn)ー步環(huán)合得到右丙亞胺，三種不同的合成路線如下式所示
權(quán)利要求
1.一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)環(huán)合反應(yīng)(s)-l，2-丙二胺-N，N,N’，N’-四乙酸或其二鈉鹽和甲酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)中，使用高沸點(diǎn)溶劑； (2)含鹽粗品制備反應(yīng)后得到的混合物，減壓濃縮蒸除甲酰胺；降溫到2(Γ60°(后，力口入有機(jī)溶劑，過(guò)濾得到固體；所述有機(jī)溶劑選自C1-4醇類溶劑、C3-4酮類溶劑、醚類溶劑中的一種或幾種的混合溶劑； (3)粗品制備含鹽粗品加入二氧六環(huán)，加熱回流，過(guò)濾，濾液濃縮并加入有機(jī)溶劑，得到右丙亞胺粗品；所述有機(jī)溶劑選自C1-4醇類溶劑、C3-4酮類溶劑、醚類溶劑中的一種或幾種的混合溶劑； (4)精制右丙亞胺粗品加入到N，N’-二甲基甲酰胺，加熱溶解，滴加溶劑，析晶，過(guò)濾，得到的固體用溶劑洗滌，干燥，得到高純度右丙亞胺；所述滴加溶劑和洗滌固體的溶劑選自C1-4醇類溶劑、丙酮、四氫呋喃、水、C1-4醇類溶劑的水溶液、四氫呋喃水溶液、丙酮水溶液中的一種或幾種的混合溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的高沸點(diǎn)溶劑選自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、二甘醇、二苯醚中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選聚聚乙二醇300、聚乙二醇400，特別優(yōu)選聚乙二醇400。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于步驟(2)和(3)所述有機(jī)溶劑中，C1-4醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇，C3-4酮類溶劑為丙酮、2- 丁酮，醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，步驟(2)中有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇，2-甲基四氫呋喃，特別優(yōu)選乙醇，步驟(3 )中有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、丙酮，特別優(yōu)選為甲醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的加熱溶解溫度為40 100 °C，優(yōu)選為50-80 °C。
5.權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于步驟(4)所使用的N, N’ - 二甲基甲酰胺重量是所加入右丙亞胺粗品重量的2飛倍，優(yōu)選2 4倍；所滴加溶劑量是N，N’ -二甲基甲酰胺量體積比的3-8倍，優(yōu)選3飛倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的C1-4醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇，所述的洗滌固體所用溶劑優(yōu)選甲醇水溶液、丙酮水溶液，特別優(yōu)選水重量含量為30-70%的甲醇水溶液或丙酮水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于步驟(4)所滴加的有機(jī)溶劑和固體洗滌用溶劑可以是同一種溶劑或混合物，也可以是不同的溶劑或混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的精制過(guò)程可以重復(fù)進(jìn)行f 3次，優(yōu)選2次，重復(fù)所用的精制過(guò)程在本發(fā)明公開(kāi)的精制方法的范圍內(nèi)可以與前次精制過(guò)程所用的過(guò)程、溶劑、溫度不同，也可以將前次精制方法重復(fù)進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于所述的高沸點(diǎn)溶劑可以在反應(yīng)投料階段到反應(yīng)最后的蒸餾階段之間的任何時(shí)間加入。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種高純度右丙亞胺的制備方法，其特征在于所述的高沸點(diǎn)溶劑重量為投料四乙酸或其二鈉鹽的重量的O. Γ3倍，優(yōu)選O. Γ2倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種高純度右丙亞胺的制備方法。包括如下步驟(1)環(huán)合反應(yīng)(S)-1，2-丙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸或其二鈉鹽和甲酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)中，使用高沸點(diǎn)溶劑；(2)含鹽粗品制備反應(yīng)后得到的混合物，減壓濃縮蒸除甲酰胺；加入有機(jī)溶劑，過(guò)濾得到固體；(3)粗品制備含鹽粗品加入二氧六環(huán)，加熱回流，過(guò)濾，濾液濃縮并加入有機(jī)溶劑，得到右丙亞胺粗品；(4)精制右丙亞胺粗品加入到N,N’-二甲基甲酰胺，加熱溶解，滴加溶劑，析晶，過(guò)濾，得到的固體用溶劑洗滌，干燥，得到高純度右丙亞胺。本工藝合成右丙亞胺收率穩(wěn)定、條件容易控制、產(chǎn)品純度高達(dá)99.5%以上、有機(jī)溶劑殘留低、可以降低合成成本。
文檔編號(hào)C07D241/08GK102675227SQ20121018188
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月5日
發(fā)明者宗在偉, 蔡開(kāi)明, 趙俊, 趙宇 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司