專利名稱：制備4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的方法
制備4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?00910001327. X”，發(fā)明名稱為“制備4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈的方法”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]_氨基]_2_嘧啶基]氨基]芐腈、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式及其制備以及在所述制備中的關(guān)鍵中間體的制備。W099/50250公開(kāi)了具有HIV(人免疫缺陷病毒)抑制活性的取代的二氨基嘧啶化合物及其制備。W003/16306公開(kāi)了由[4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈和3-(4-氨基-3，、5-二甲基苯基)-2-丙烯腈的熔化物制備4-[ [4-[ [4-(2-氰基乙烯基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈。4-[ [4-[ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式是新的、非常有效的HIV，尤其是HIV-I復(fù)制抑制化合物。它們具有高的抑制野生型人免疫缺陷病毒及其抗藥性突變株的能力。因此，4_[ [4_[ [4_ (2_氛基乙稀基)-2,6_ 二甲基苯基]氛基]-2-卩密唳基]-氛基]芐腈、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式可用作藥物。它們可用于預(yù)防或治療HIV感染，包括預(yù)防或治療突變株，即變得對(duì)本領(lǐng)域已知藥物產(chǎn)生抗藥性的株系(抗藥性或多藥抗藥性HIV株)的HIV感染；它們可用于治療感染了 HIV或感染了其存在由逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)或依賴于逆轉(zhuǎn)錄酶的病毒的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游铮蛴糜陬A(yù)防在這些溫血?jiǎng)游镏械牟《靖腥?。因此，本發(fā)明涉及4-[[4_[[4-(2_氰基-乙烯基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式在制備用于預(yù)防或治療HIV感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及治療患有病毒感染，尤其是HIV感染的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ蝾A(yù)防包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锘加胁《靖腥?，尤其是HIV感染的方法。所述方法包括給包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯?，?yōu)選口服施用有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式。本發(fā)明還提供了用于治療病毒感染的組合物，所述組合物包含治療有效量的4-[[4_[[4-(2_氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-卩密唳基]氨基]節(jié)臆、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式和可藥用載體或稀釋劑?？蓪⒈景l(fā)明化合物或其任何亞組配制成用于給藥的各種藥物形式?？商峒暗倪m當(dāng)組合物是用于全身施用藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明藥物組合物，將任選呈加成鹽形式的有效量的特定化合物作為活性組分與可藥用載體充分混和，所述載體可根據(jù)給藥所需的制劑形式而呈多種形式。這些藥物組合物理想地呈特別適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或胃腸外注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型組合物時(shí)，可使用任何常規(guī)藥物介質(zhì)，對(duì)于口服液體制劑例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液和溶液，藥物介質(zhì)是例如水、二醇、油、醇等；或者對(duì)于粉劑、丸劑、膠囊和片劑，藥物介質(zhì)是固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，其中顯然采用了固體藥物載體。對(duì)于胃腸外給藥用組合物，載體通常包含至少大部分無(wú)菌水，也可以包括其它組分以例如促進(jìn)溶解。例如，可制備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以制備注射懸浮液，其中可采用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括在臨用之前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透促進(jìn)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，任選與合適的任何性質(zhì)的添加劑以小比例組合，這種添加劑對(duì)皮膚不會(huì)產(chǎn)生顯著的有害作用。所述添加劑可以方便地給藥于皮膚和/或?qū)λ杞M合物的制備有幫助。這些組合物可以以各種方式給藥，例如作為經(jīng)皮貼劑、作為滴劑(spot-on)、作為軟膏劑。本發(fā)明化合物也可以通過(guò)吸入或吹入法給藥，采用本領(lǐng)域的經(jīng)這種方式給藥中使用的方法和制劑。因此，本發(fā)明化合物一般可以以溶液、懸浮液或干粉劑向肺部給藥。任何為經(jīng)口服或鼻吸入或吹入遞送溶液、懸浮液或干粉劑而研制的系統(tǒng)都適用于本發(fā)明化合物的給藥?？墒褂靡韵略囼?yàn)測(cè)定4-[[4-[[4-(2_氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基-苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式的HIV復(fù)制抑制活性。測(cè)定抗HIV活性采用快速、靈敏和自動(dòng)的試驗(yàn)方法對(duì)抗-Hiv藥物進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。以現(xiàn)有的(Koyanagi等,INT. T. Cancer, 36,445-451,1985)顯示對(duì)HIV感染高度敏感和易感染的HIV-I轉(zhuǎn)化的T4-細(xì)胞系MT-4作為靶細(xì)胞系。以對(duì)HIV-誘導(dǎo)的細(xì)胞病變效應(yīng)的抑制作用作為終點(diǎn)。采用分光光度法通過(guò)溴化3-(4，5- 二甲基噻唑-2-基)-2，5- 二苯基四唑徵(MTT)在原位的減少量來(lái)對(duì)HIV-感染和偽-感染細(xì)胞的生存能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。50%的細(xì)胞毒害濃度(CC5tl以M為單位)定義為使偽-感染對(duì)照樣品的吸收度降低50%時(shí)化合物的濃度。HIV-感染細(xì)胞中化合物實(shí)現(xiàn)的保護(hù)百分比通過(guò)以下公式進(jìn)行計(jì)算
權(quán)利要求
1.制備式⑴所不4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)_2，6_ ニ甲基苯基]氨基]_2_啼唳基]氨基]芐腈、其N-氧化物、可藥用酸加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈、其N-氧化物、可藥用酸加成鹽、季銨或立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，所述方法包括將式(VI)中間體與式(III)中間體反應(yīng)，然后將所由此獲得的式(VII)中間體脫水。
文檔編號(hào)C07C255/07GK102702111SQ20121015978
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者B·P·A·M·J·梅代爾, D·P·R·施爾斯, E·T·J·帕基耶, J·E·G·吉耶蒙特, J·J·M·威廉斯, J·赫雷斯, P·A·J·楊森, R·G·G·倫德斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司