專利名稱：4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異*唑基]-n-[2-氧代-2 ...的制作方法
4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫-5-(三氟甲基)-3-異喝唑基]-N- [2-氧代-2- [ (2，2，2-三氟乙基) 氨基]乙基]_1_萘甲酰胺的晶形
標(biāo)是頁
萘甲酰胺的固體形式發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及4-[5-[3_氯_5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異哺唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的固體形式。
背景技術(shù)：
化學(xué)化合物的固態(tài)可以是無定形的(即，各原子的位置沒有形成長程序列)或者是結(jié)晶的(即，原子以有序的重復(fù)模式排列)。雖然已知許多化合物的固態(tài)僅有一種晶形， 但發(fā)現(xiàn)一些化合物具有多晶型物。術(shù)語“多晶型物”指在固態(tài)中可以以超過一種晶形存在的化學(xué)化合物的具體晶形(即晶格的結(jié)構(gòu))。各個多晶型物可在諸如晶體形狀、密度、硬度、 顏色、化學(xué)穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、吸濕性、懸浮性和溶出速率的化學(xué)和物理(即物理化學(xué))性質(zhì)以及諸如生物利用度的生物性質(zhì)上存在差異。
要對化學(xué)化合物的固態(tài)可能存在的一種或晶形預(yù)測其物理化學(xué)性質(zhì)(如熔點(diǎn))， 這仍是不可能的。此外，甚至要預(yù)測化合物的固態(tài)是否可以以超過一種晶形存在也是不可能的。
PCT專利公開文本W(wǎng)O 09/002809公開了 4-[5-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-4， 5-二氫-5-( 二氟甲基)-3-異喝唑基]-N_[2-氧代_2_[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺及其制備方法以及這個化合物作為無脊椎害蟲防治劑的用途?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了這個化合物的一種新的固體形式。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及4-[5-[3_氯_5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異貨惡唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺(化合物I)的固體形式。更具體而言，本發(fā)明涉及由粉末X射線衍射圖譜表征的指定為B型的化合物I 結(jié)晶多晶型物，所述粉末X射線衍射圖譜具有至少以下的2 Θ反射位置17. 433、18. 586、 20. 207,20. 791,21. 41,22. 112,23. 182,24. 567 和 27. 844。
本發(fā)明還涉及含有化合物I的固體形式的組合物以及防治無脊椎害蟲的方法，所述方法包括用生物有效量的化合物I的固體形式或包含化合物I的固體形式的組合物接觸無脊椎害蟲或其環(huán)境。


圖I是化合物I的多晶型物和假多晶型物晶形的粉末X射線衍射圖譜，顯示了針對2 Θ反射位置繪圖的絕對強(qiáng)度計(jì)數(shù)。
具體實(shí)施方式
本文所用的術(shù)語“包含”、“包括”、“具有”或“含有”，或者其任何其他變型旨在涵蓋非排他的包括。例如，包含一系列元素的組合物、過程、方法、制品或設(shè)備不必僅限于那些要素，而可以包括其它未明確列出的或者此類組合物、過程、方法、制品或設(shè)備固有的要素。此外，“或”是指包含性的或而不是指排他性的或，除非明確說明并非如此。例如，以下任何一個都使條件A或B得到滿足:A是真的(或存在的)且B是假的(或不存在的)、A是假的 (或不存在的)且B是真的(或存在的)、以及A和B都是真的(或存在的)。
此外，關(guān)于要素或組分的事件數(shù)目(即發(fā)生次數(shù))，在本發(fā)明要素或組分前所用的詞語“一個”或“一種”旨在是非限制性的。因此，應(yīng)將“一個”或“一種”理解為包括一個或至少一個，并且該要素或組分的單數(shù)詞語形式也包括復(fù)數(shù)指代，除非該數(shù)目明顯表示單數(shù)。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括
實(shí)施方案I :4_ [5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氫_5_ (三氟甲基)_3_異 p惡唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的結(jié)晶固體形式， 其中該固體形式的至少90%為B型多晶型物。
實(shí)施方案2 :4-[5-[3_氯_5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氫_5_(三氟甲基)_3_異 p惡唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的結(jié)晶固體形式， 其中該固體形式的至少80%為B型多晶型物。
實(shí)施方案3 :4_ [5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氫_5_ (三氟甲基)_3_異 p惡唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的結(jié)晶固體形式， 其中該固體形式的至少70%為B型多晶型物。
實(shí)施方案4 :4_ [5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氫_5_ (三氟甲基)_3_異 p惡唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的結(jié)晶固體形式， 其中該固體形式的至少60%為B型多晶型物。
實(shí)施方案5 :包含化合物I和至少一種附加組分的組合物,其中化合物I以至少 90% B型多晶型物存在，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑，所述組合物任選還包含至少一種附加的生物活性化合物或生物活性劑。
實(shí)施方案6 :包含化合物I和至少一種附加組分的組合物,其中化合物I以至少 80% B型多晶型物存在，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑，所述組合物任選還包含至少一種附加的生物活性化合物或生物活性劑。
實(shí)施方案7包含化合物I和至少一種附加組分的組合物,其中化合物I以至少 70 % B型多晶型物存在，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑，所述組合物任選還包含至少一種附加的生物活性化合物或生物活性劑。
實(shí)施方案8 :包含化合物I和至少一種附加組分的組合物,其中化合物I以至少 60% B型多晶型物存在，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑，所述組合物任選還包含至少一種附加的生物活性化合物或生物活性劑。
指定為B型的化合物I結(jié)晶多晶型物以及本發(fā)明的任何實(shí)施方案可用于通過將該化合物施用于動物來保護(hù)該動物免受無脊椎害蟲侵害。
化合物I可以以不止一種晶型(即多晶型物)存在。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會知道， 化合物I的某種多晶型物相對于同一化合物I的另一種多晶型物或多晶型物混合物可顯示出有益效果(例如，適合制備有用的制劑，具有改善的生物性能)。化學(xué)穩(wěn)定性、可過濾性、 溶解性、吸濕性、熔點(diǎn)、固體密度和流動性方面的差異可對生產(chǎn)方法和制劑的開發(fā)以及植物處理劑的質(zhì)量和功效具有顯著影響。
化合物I的分子結(jié)構(gòu)可以以兩種不同的立體異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)存在。本發(fā)明涵蓋包含等量的兩種可能的對映異構(gòu)體的化合物I外消旋混合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化合物I的固態(tài)可以以超過一種固體形式制備。這些固體形式包括無定形固體形式，其中各分子的位置沒有形成長程序列(例如泡沫和玻璃)。這些固體形式還包括晶形，其中組分分子以有序的重復(fù)模式排列，在所有三個空間維度延伸。術(shù)語“多晶型物”指在固態(tài)中可以以超過一種晶體結(jié)構(gòu)(例如晶格類型)存在的化學(xué)化合物的具體晶形。本發(fā)明中的化合物I的晶形涉及包括單一多晶型物(即單一晶形)的實(shí)施方案和涉及包括多晶型物混合物(即不同的晶形)的實(shí)施方案。各多晶型物可在諸如晶體形狀、密度、 硬度、顏色、化學(xué)穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、吸濕性、可懸浮性、溶解率和生物利用度的化學(xué)、物理和生物特性上存在差異。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會知道，化合物I的某種多晶型物相對于化合物I的
因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包括用作動物藥物或更具體而言動物殺寄生蟲藥物的指定為B型的化合物I結(jié)晶多晶型物或本發(fā)明的任何實(shí)施方案。該藥物可以采用本領(lǐng)域認(rèn)可的任何劑型，包括口服劑型、局部劑型或胃腸外劑型。
本發(fā)明還應(yīng)理解為包括指定為B型的化合物I結(jié)晶多晶型物或本發(fā)明的任何實(shí)施方案用于制造保護(hù)動物免受無脊椎害蟲侵害的藥物的用途。該藥物可以采用本領(lǐng)域認(rèn)可的任何劑型，包括口服劑型、局部劑型或胃腸外劑型。
本發(fā)明還應(yīng)理解為包括經(jīng)包裝和呈現(xiàn)以用于保護(hù)動物免受無脊椎害蟲侵害的指定為B型的化合物I結(jié)晶多晶型物或本發(fā)明的任何實(shí)施方案。本發(fā)明化合物可以包裝和呈現(xiàn)為口服劑型、局部劑型或腸胃外劑型。
本發(fā)明還應(yīng)理解為包括制造保護(hù)動物免受無脊椎寄生害蟲侵害的藥物的方法，所述方法的特征在于將指定為B型的化合物I結(jié)晶多晶型物或本發(fā)明的任何實(shí)施方案與至少一種載體混合。本發(fā)明化合物可以包裝和呈現(xiàn)為本領(lǐng)域認(rèn)可的任何劑型，包括口服劑型、局部劑型或胃腸外劑型。
化合物I為4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]_4，5_ 二氫_5_ (三氟甲基)_3_異 P惡唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺并具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
另一種多晶型物或多晶型物混合物可顯示出有益效果(例如，適合制備有用的制劑，具有改善的生物性能)O化學(xué)穩(wěn)定性、可過濾性、溶解性、吸濕性、熔點(diǎn)、固體密度和流動性方面的差異可對生產(chǎn)方法和制劑的開發(fā)以及植物處理劑的質(zhì)量和功效具有顯著影響?，F(xiàn)已實(shí)現(xiàn)了化合物I的具體多晶型物的制備和分離。
化合物I的大多數(shù)多晶型物是假多晶型物(由于水合作用或溶劑化作用造成的不同晶體類型)。溶劑合物是具有化學(xué)計(jì)量量的或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑的晶形。水合物是以水作為溶劑的溶劑合物。
進(jìn)行了多種實(shí)驗(yàn)程序以研究化合物I的結(jié)晶固體概貌(profile)。產(chǎn)生了具有八個獨(dú)特的X射線粉末衍射圖譜(XRPD)的結(jié)晶固體以及產(chǎn)生了 X射線無定形材料。各種固體的XRPD圖譜在圖I中顯示。大多數(shù)的固體是溶劑合物或水合物。已知由單一相組成的固體被指定為‘X型’(Form X)，標(biāo)示為‘X型式’(Pattern X)的固體可代表固體形式的混合物。鑒定了兩種多晶型物(A型和B型)?？扇绶桨窱中所示概述結(jié)晶固體概貌實(shí)驗(yàn)。
方案I
權(quán)利要求
1.4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫-5-(三氟甲基)_3_異喁唑基]-Ν_[2-氧代_2_[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的指定為B型的結(jié)晶多晶型物，其特征在于粉末X射線衍射圖譜具有至少以下的2Θ反射位置
2.一種包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的B型多晶型物和至少一種附加組分的組合物，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑，所述組合物任選還包含至少一種附加的生物活性化合物或生物活性劑。
3.一種用于保護(hù)動物免受無脊椎寄生害蟲侵害的組合物，所述組合物包含殺寄生蟲有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的B型多晶型物和至少一種載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物采用口服給藥的劑型。
5.一種防治無脊椎害蟲的方法，所述方法包括用生物有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的 B型多晶型物接觸無脊椎害蟲或其環(huán)境。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述環(huán)境為植物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述環(huán)境為動物。
全文摘要
本發(fā)明公開了4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(化合物1)的固體形式。還公開了包含化合物1的固體形式的組合物和防治無脊椎害蟲的方法，所述方法包括用生物有效量的化合物1的固體形式或包含化合物1的固體形式的組合物接觸無脊椎害蟲或其環(huán)境。
文檔編號C07D261/04GK102947278SQ201180026183
公開日2013年2月27日 申請日期2011年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者M·J·居里 申請人:杜邦公司