專利名稱：用于治療或預(yù)防黃病毒感染的類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物和使用新化合物治療或預(yù)防黃病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
肝炎是遍布全世界存在的疾病。它一般具有病毒屬性，不過(guò)，存在其他已知的原因。病毒性肝炎迄今為止是最常見的肝炎形式。毎年有接近750，000個(gè)美國(guó)人受到肝炎侵害，其中超過(guò)150，000人感染丙型肝炎病毒("HCV")。 HCV是屬于黃病毒科(Flaviviridae)的一種正鏈RNA病毒,并與包括豬霍亂病毒和牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)在內(nèi)的瘟病毒有密切的關(guān)系。HCV被認(rèn)為是通過(guò)產(chǎn)生互補(bǔ)性負(fù)鏈RNA模板進(jìn)行復(fù)制的。由于沒(méi)有用于該病毒的有效的培養(yǎng)物復(fù)制系統(tǒng)，HCV顆粒是從匯集的人血漿分離得到的，并且通過(guò)電子顯微鏡檢查顯示具有約50-60nm的直徑。HCV基因組是約9，600bp的單鏈的、正義的RNA，其編碼3009-3030個(gè)氨基酸的多蛋白，所述多蛋白在轉(zhuǎn)譯同時(shí)和之后裂解為成熟的病毒蛋白(核』^2、？7、吧2、吧3、吧44、吧48、吧54、吧58)。認(rèn)為結(jié)構(gòu)糖蛋白El和E2被包埋在病毒的脂質(zhì)被膜中并且形成穩(wěn)定的雜ニ聚體。還認(rèn)為結(jié)構(gòu)核蛋白與病毒RNA基因組相互作用，形成核殼體。被稱為NS2到NS5的非結(jié)構(gòu)蛋白包括參與病毒復(fù)制的具有酶促功能的蛋白以及包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶的加工蛋白。HCV的主要污染源是血液。作為健康問(wèn)題的HCV感染的重大性是通過(guò)高危組中的發(fā)病率來(lái)說(shuō)明的。例如，在西方國(guó)家，60%到90%的血友病患者和超過(guò)80%的靜脈內(nèi)藥物監(jiān)用者長(zhǎng)期地感染HCV。對(duì)于靜脈內(nèi)藥物監(jiān)用者而言，根據(jù)研究的群體，發(fā)病率從約28%到70%變化。由于在用于篩選獻(xiàn)血者的診斷工具方面的進(jìn)步，與輸血后有關(guān)的新的HCV感染的比例最近已經(jīng)顯著降低。聚こニ醇化的干擾素與利巴韋林的組合是用于慢性HCV感染的選擇治療。這種治療在感染最流行的基因型(Ia和Ib)的大多數(shù)患者中不能提供持續(xù)病毒反應(yīng)(SVR)。此夕卜，顯著的副作用妨礙了對(duì)目前的療法的順從性，并且在ー些患者中可能需要降低劑量或停藥。因此，對(duì)用于治療或預(yù)防黃病毒感染的抗病毒藥的研發(fā)存在需求。

發(fā)明內(nèi)容
在ー個(gè)方面，本發(fā)明提供了式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式(IIIA)的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中A各自獨(dú)立地是環(huán)丙基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、 萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并二噁英，噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；且其中A各自獨(dú)立地被(R1)p取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A各自獨(dú)立地是環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或萘，其中A各自獨(dú)立地被(R1)p取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A各自獨(dú)立地選自
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A是
6.權(quán)利要求2的化合物，其中A各自獨(dú)立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并二噁英基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中A各自獨(dú)立地選自
8.權(quán)利要求I的化合物，其中A各自獨(dú)立地是5-12元雜芳基，其中雜原子選自氧和硫； 其中A各自獨(dú)立地被(R1)p取代。
9.權(quán)利要求I一 8任一項(xiàng)的化合物，其中B和B’獨(dú)立地是不存在、CV6烷基或C2_6炔基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中B和B’獨(dú)立地是不存在、-(CH2)2-或-(C= C)-。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中B和B’獨(dú)立地是不存在或是-(C= C)-。
12.權(quán)利要求I或8 — 11任一項(xiàng)的化合物，其中 Β Γ A Jj Β 選自
13.權(quán)利要求12的化合物，其中B rt A J-t B選自
14.權(quán)利要求13的化合物，其中
15.權(quán)利要求14的化合物，其中
16.權(quán)利要求15的化合物，其中
17.權(quán)利要求14的化合物，其中
18.權(quán)利要求15的化合物，其中是:
19.權(quán)利要求I一 13任一項(xiàng)的化合物，其中R1是鹵素、未取代或被Rici取代一次或多次的Cy烷基、-C (=0) ORa, -C (O) NRaRb、羥基、氰基或(^_3烷氧基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、_CH20H、二氟甲基、三氟甲基、_C(=0)0Ra、羥基、氰基或甲氧基。
21.權(quán)利要求I一 20任一項(xiàng)的化合物，其中R2’是甲基、三氟甲基、碘、CH2OH或NHC(O)CH3。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中u是O。
23.權(quán)利要求I一 22任一項(xiàng)的化合物，其中R2各自獨(dú)立地是氟或甲基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中s是O。
25.權(quán)利要求I一 24任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R/是H或甲基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R4和R/是甲基。
27.權(quán)利要求I一 26任一項(xiàng)的化合物，其中m和η之一是I，且另一個(gè)是O。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中m和η是I。
29.權(quán)利要求I一 28任一項(xiàng)的化合物，其中X和Y是
30.權(quán)利要求I一 29任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R5’各自獨(dú)立地是未取代或被Riq取代一次或多次的Cm烷基、未取代或被Rki取代一次或多次的C2_8烯基、未取代或被Rki取代一次或多次的C2_8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的C7_8芳烷基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元雜芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-8元雜芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元雜環(huán)、或未取代或被 R12取代一次或多次的4-8元雜環(huán)-烷基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R5和R5’各自獨(dú)立地是未取代或被Rw取代一次或多次的Cu烷基、未取代或被Rki取代一次或多次的C2_6烯基、未取代或被Rki取代一次或多次的 C2_6炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被Rn取代一次或多次的芐基、 未取代或被Rn取代一次或多次的5-6元雜芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元雜芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的5-6元雜環(huán)、或未取代或被R12取代一次或多次的6-7元雜環(huán)-燒基。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R5和R5’各自獨(dú)立地是未取代或被Rki取代一次或多次的Cu烷基、未取代或被Rki取代一次或多次的C2_6烯基、未取代或被Rki取代一次或多次的C2_6塊基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中RjPR5’各自獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基(CH2)-，其未被取代或被Rw取代一次或多次。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中R5和R5’各自獨(dú)立地是未取代或被Rn取代一次或多次的苯基。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中R5和R5’各自獨(dú)立地是未取代或被R11取代一次或多次的芐基。
36.權(quán)利要求I— 35任一項(xiàng)的化合物，其中Riq是鹵素、-ORa,氧代、-NRaRb, =N0-Rc、-C(=0)0Ra、-C(O)NRaRb> _C(=0)0H、_C(=0)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc) NRaRb、-NRdC (=0) NRaRb、-NRbC (=0) Ra, -NRdC (=NRc) NRaRb、-NRbC (=0) ORa、-OC (=0) NRaRb、-OC (=0) Ra、-OC (=0) ORa、羥基、硝基、疊氮基、氰基、-S (0) Q_3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra 或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自獨(dú)立地是H、Cp12烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C6_12芳基、C7_16芳烷基、5-12元雜芳基、6-18元雜芳燒基、3-12元雜環(huán)或4-18元雜環(huán)-燒基。
37.權(quán)利要求36 的化合物，其中 Riq 是-NRaRb、-NRdC(=0)NRaRb>-NRbC(=0) Ra、_NRdC(=NRc) NRaRb、-NRbC (=0) 0Ra、-NRbSO2Ra 或-NRbSO2NRaRb。
38.權(quán)利要求36 的化合物，其中 Riq 是-NRaRb, -NRdC (=0) NRaRb, -NRbC (=0) Ra、-NRbC (=0) ORa 或-NRbSO2Ra。
39.權(quán)利要求I一 38任一項(xiàng)的化合物，其中Ra-Rd各自獨(dú)立地是H、(V6烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、苯基、C7_8芳烷基、5-6元雜芳基、6-8元雜芳烷基、5-6元雜環(huán)或6_8元雜環(huán)-烷基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中Ra和R。各自獨(dú)立地是Η、(；_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 苯基、C7_8芳烷基、5-6元雜芳基、6-8元雜芳烷基、5-6元雜環(huán)或6-8元雜環(huán)-烷基，且Rb和 Rd各自獨(dú)立地是H或Cu烷基。
41.權(quán)利要求39的化合物，其中Ra-Rd各自獨(dú)立地是H或CV3烷基。
42.權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式(IV)
43.權(quán)利要求42的化合物，其中
44.權(quán)利要求42的化合物，其中R8和R8’各自獨(dú)立地是-NRaRb、-NRbC(=0) Ra、_NRbC (=0) ORa，其中Ra-Rb各自獨(dú)立地是H、CV6烷基、苯基、芐基、5-6元雜芳基、6_8元雜芳烷基、5_6元雜環(huán)或6-8元雜環(huán)-烷基。
45.權(quán)利要求42的化合物，其中式(IV)中的R8和V各自獨(dú)立地是-NRbC(=0)ORa，其中Ra-Rb各自獨(dú)立地是H、CV6烷基、苯基、四氫呋喃或芐基。
46.權(quán)利要求42- 45任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R/各自獨(dú)立地是未取代或被R11取代一次或多次的苯基。
47.權(quán)利要求42- 45任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R/各自獨(dú)立地是未取代或被Riq取代一次或多次的Cu烷基。
48.權(quán)利要求42— 45任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R/各自獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
49.權(quán)利要求42- 47任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8、或R/和R8’與其所連接的碳一起各自獨(dú)立地是
50.權(quán)利要求I一 49任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式(V)
51.式(VI)的化合物
52.權(quán)利要求51的化合物，其中R1是鹵素、未取代或被Rltl取代一次或多次的CV4烷基、-C (=0) ORa, -C (O) NRaRb、羥基、氰基或CV3烷氧基。
53.權(quán)利要求51或52的化合物，其中P是O。
54.權(quán)利要求52的化合物，其中R4和R/中至少ー個(gè)是甲基。
55.權(quán)利要求52的化合物，其中R4和R/是甲基。
56.權(quán)利要求51— 55任ー項(xiàng)的化合物，其中m和η之ー是1，且另ー個(gè)是O。
57.權(quán)利要求51— 55任ー項(xiàng)的化合物，其中m和η是I。
58.權(quán)利要求51— 55任ー項(xiàng)的化合物，其中X和Y是
59.權(quán)利要求51— 55任ー項(xiàng)的化合物，其中q是2。
60.權(quán)利要求51— 59任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式(VIA)
61.權(quán)利要求51— 60任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式(VIB)
62.權(quán)利要求51 — 60任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式(VIIA)
63.權(quán)利要求51— 62任ー項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有式(VIIB)
64.權(quán)利要求60— 63任ー項(xiàng)的化合物，其中R8和R8’各自獨(dú)立地是-NRaRb、-NRbC(=0)Ra、-NRbC(=0)ORa，其中Ra-Rb各自獨(dú)立地是H、C1^6烷基、苯基、芐基、5_6元雜芳基、6_8元雜芳燒基、5-6元雜環(huán)或6-8元雜環(huán)-燒基。
65.權(quán)利要求60— 63任ー項(xiàng)的化合物，其中(IV)式中的R8和R8’各自獨(dú)立地是-NRbC (=0) ORa，其中Ra-Rb各自獨(dú)立地是H、C1^6烷基、苯基、四氫呋喃或芐基。
66.權(quán)利要求60— 65任ー項(xiàng)的化合物，其中R7和R/各自獨(dú)立地是未取代或被R11取代一次或多次的苯基。
67.權(quán)利要求60— 65任ー項(xiàng)的化合物，其中R7和R/各自獨(dú)立地是未取代或被Riq取代一次或多次的C^6烷基。
68.權(quán)利要求60— 65任ー項(xiàng)的化合物，其中R7和R/各自獨(dú)立地是甲基、こ基、丙基、異丙基、甲氧基異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
69.權(quán)利要求60— 65任ー項(xiàng)的化合物，其中R7和R8或R/和R8’與其所連接的碳ー起各自獨(dú)立地是
70.權(quán)利要求60— 69任ー項(xiàng)的化合物，其中s和u是O。
71.選自表IB的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
72.權(quán)利要求I一 71任ー項(xiàng)的化合物，用于治療或預(yù)防人丙型肝炎病毒感染。
73.藥物組合物，包含至少ー種權(quán)利要求I一 72任ー項(xiàng)的化合物和至少ー種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
74.治療或預(yù)防HCV病毒感染的方法,包括使生物樣品接觸或者對(duì)有此需要的患者給予有效治療或預(yù)防這種感染的用量的權(quán)利要求I 一 72任ー項(xiàng)的化合物。
75.權(quán)利要求74的方法，其中HCV具有基因型I。
76.權(quán)利要求74的方法，其中HCV具有基因型la、基因型Ib或其組合。
全文摘要
式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、B、B’、X、Y、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、m、n或p如說(shuō)明書中所定義，其用于治療黃病毒科病毒感染。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102869657SQ201180022639
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月24日
發(fā)明者S·K·達(dá)斯, Y·L·本納尼, L·C·C·孔, J·漢德森, R·戴尼斯, G·法拉多, S·吉魯, C·卡迪爾?？? C·揚(yáng)諾普洛斯, L·瓦揚(yáng)古, J·T·萊迪, C·珀森, M·A·莫里斯, O·Z·佩雷拉, J·馬克斯韋爾, 劉丙燦 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司