專利名稱：2,5,7-取代的噁唑并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，5，7-取代的噁唑并嘧啶衍生物，及其生理學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了結(jié)構(gòu)上類似的化合物(參見WO 2009/154775)，其適用于治療多發(fā)性硬化癥。這些化合物的作用模式在于通過激活EDG-I受體(所謂的超激動作用(superagonism))而造成EDG-1信號途徑脫敏,其因而相當(dāng)于EDG-1信號途徑的功能性拮抗作用。系統(tǒng)性是指(特別是就淋巴細胞而言)EDG-I信號途徑被永久性抑制，由此導(dǎo)致這些細胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受感染的淋巴細胞不能再離開ニ級淋巴組織(歸巢增加)，并且血漿中自由循環(huán)的淋巴細胞的數(shù)量極大地減少。血漿中淋巴細胞的這種缺乏(淋巴細胞減少癥)導(dǎo)致免疫抑制，這如W02009/154775中所述是EDG-I受體調(diào)節(jié)劑的作用機理所必需的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供特別適用于傷ロ愈合，尤其是適于治療糖尿病患者的傷ロ愈合障礙的化合物，此外，期望的是提供用于治療糖尿病足綜合征(diabetic footsyndrome) (DFS)的化合物。此外，還期望的是實現(xiàn)EDG-I受體信號途徑的可重復(fù)性活化，由此在藥理學(xué)上允許EDG-I信號途徑的持續(xù)激活。因此，本發(fā)明涉及式I的噁唑并嘧啶化合物，
權(quán)利要求
1.呈任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，
2.如權(quán)利要求I所述的呈任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R1選自(C「C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-,其中t選自O(shè)、I和2。
3.如權(quán)利要求I和2中一項或多項所述的呈任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R2選自苯基和吡啶基，其中吡啶基的環(huán)氮原子可帶有氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基任選在一個或多個環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。
4.如權(quán)利要求I至3中一項或多項所述的呈任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R3選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和·2，或R3是包含0、1、2、3或4個相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子的飽和或不飽和3元至10元單環(huán)或二環(huán)殘基，其中一個或兩個環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一個或兩個環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧代基團，以及其中所述環(huán)殘基任選在一個或多個環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代。
5.如權(quán)利要求I至4中一項或多項所述的呈任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 R1 選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-和 Het-CtH2t-,其中 t 選自 O、I 和 2 ; R2選自苯基和吡啶基，其中吡啶基的環(huán)氮原子可帶有氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基任選在一個或多個環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3是包含O、I、2、3或4個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的飽和或不飽和的3元至10元單環(huán)或二環(huán)殘基，其中一個或兩個環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一個或兩個環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧代基團，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個或多個環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代。
6.如權(quán)利要求I至5中一項或多項所述的呈任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 A選自NH、O和S ; R1 選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-和 Het-CtH2t-,其中 t 選自 O、I 和 2 ; R2選自苯基和吡啶基，其中吡啶基的環(huán)氮原子可帶有氧基取代基，并且其中所述苯基和吡啶基任選在一個或多個環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3是包含O、I或2個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的飽和或不飽和的3元至7元單環(huán)殘基，其中一個或兩個環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且一個或兩個環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧代基團，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個或多個環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代； R22選自齒素、輕基、(C1-C4)-燒基-、(C1-C4)-燒氧基、(C1-C4)-燒基-S (O)m-、氨基、氰基、氨基羰基、氨基磺?；23和R23-O-； R23是包含0、1或2個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的飽和3元至6元單環(huán)殘基，其中一個或兩個環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，以及一個環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧代基團，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個或多個環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R24取代； R24選自氟、(C1-C4)-烷基和羥基； R31選自齒素、(C1-C4)-燒基、(C3-C7)-環(huán)燒基、輕基、(C1-C4)-燒氧基、(C1-C4)-燒基-S (O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二 ((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-燒基磺酰基氨基、氰基、氨基磺?；?C1-C4)-燒基氨基磺?；投?(C1-C4)-燒基)氨基磺酰基； Het是包含I或2個相同或不同的選自N、0和S的環(huán)雜原子且通過環(huán)碳原子連接的飽和4元至7元單環(huán)雜環(huán)殘基，其中所述雜環(huán)殘基任選被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； m選自O(shè)、I和2，其中所有數(shù)字m彼此獨立； 其中彼此獨立且獨立于任何其它取代基的所有環(huán)烷基任選被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中彼此獨立且獨立于任何其它取代基的所有烷基、CtH2t、CuH2u和CvH2v基團任選被一個或多個氟取代基取代。
7.如權(quán)利要求I至6中一項或多項所述的呈任意立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式任意比例的混合物形式的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中A為O。
8.權(quán)利要求I至7中任一項所述的式I化合物的制備方法，包括使式II化合物與式III化合物反應(yīng)，
9.藥物組合物,其包含權(quán)利要求I至7中任一項的至少一種式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求I至7中任一項所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用作藥物。
11.權(quán)利要求I至7中任一項所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療傷口愈合障礙。
12.權(quán)利要求I至7中任一項所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于傷口愈合。
13.權(quán)利要求I至7中任一項所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于糖尿病患者中的傷口愈合。
14.權(quán)利要求I至7中任一項所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療糖尿病足綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2和R3如權(quán)利要求中所定義。式(I)化合物適用于例如傷口愈合。
文檔編號C07D498/04GK102791716SQ201180013739
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者A.吉爾, A.迪特里希, D.卡德賴特, K.希斯, M.謝弗, S.哈克特爾, T.許布希爾 申請人:賽諾菲