專利名稱：一種抗菌藥物的制備方法
一種抗菌藥物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型口服抗菌藥物替比培南酯的新的制備方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種新型口服抗菌藥物替比培南酯(V)的合成，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種抗菌藥物的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步，在-30 30 °C反應(yīng)溫度下，(4R，5R，6S)-3-(( 二苯氧磷羰基)氧基)-6- ((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-烯基-2-羧酸對(duì)硝基芐酯出-MAP)溶在極性有機(jī)溶劑中，在堿存在下與1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽反應(yīng)，得到(4R，5S，6S) -3- ((1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)_3_吖丁?；? 硫基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷_2_烯基-2-羧酸對(duì)硝基節(jié)基酷；第二步，在O 40°C反應(yīng)溫度下，將第一步反應(yīng)所得產(chǎn)物(4R，5S，6S) -3- ((1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁?；?硫基)-6- ((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-烯基-2-羧酸對(duì)硝基芐基酯溶于反應(yīng)溶劑體系中，在NaHCO3存在下， 經(jīng)Pd/C催化氫化反應(yīng)脫去保護(hù)基，經(jīng)結(jié)晶得到(4R，5S，6S) -3- ((1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁?；?硫基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚燒-2-烯基-2-羧酸；第三步，在-30 80°C反應(yīng)溫度下，將第二步反應(yīng)所得產(chǎn)物(4R，5S，6S)-3-((l-(4， 5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6- ((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-烯基-2-羧酸溶于反應(yīng)溶劑體系中，在堿和碘化鈉或碘化鉀存在下，經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化劑催化，與特戊酸氯甲酯反應(yīng)得到替比培南酯粗品，所得粗品經(jīng)結(jié)晶得到替比培南酯純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替比培南酯的制備方法，其特征在于所述的第一步(4R，5S， 6S) -3- ((1- (4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)_6_ ((R) -1-羥乙基)-4-甲基_7_氧_1_氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚燒-2-烯基-2-羧酸對(duì)硝基節(jié)基酯的制備中，所用喊選自三乙胺(Et3N)、二異丙基胺(DIPA)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一種或一種以上的組合；所用的極性有機(jī)溶劑選自DMF、乙酸乙酯或乙腈的一種或一種以上的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述替比培南酯的制備方法，其特征在于所述的第二步(4R，5S， 6S) -3- ((1- (4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁?；?硫基)_6_ ((R) -1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-烯基-2-羧酸的制備，所用的催化劑為含Pd 1% 10%的Pd/C催化劑；反應(yīng)溶劑體系選自n-Bu0H/H20、THF/H20、Et0H/H20或Me0H/H20的一種或多種的組合；結(jié)晶溶劑為體積比為1: 30 1: 10的水和丙酮的混合溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述替比培南酯的制備方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制備中，反應(yīng)溶劑體系選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的一種或一種以上的組合；所用的堿選自K2C03、KHC03、 Na2C03、NaHC03、Et3N、二異丙基胺(DIPA)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一種或一種以上的組合；特戊酸氯甲酯的用量為(4R，5S，6S) -3- ((1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁?；?硫基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷_2_烯基-2-羧酸摩爾數(shù)的I 4倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述替比培南酯的制備方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制備中，碘化鈉或碘化鉀的用量為(4R，5S，6S)-3-((l-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-l-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0]庚烷_2_烯基-2-羧酸摩爾數(shù)的I 4倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述替比培南酯的制備方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制備中，相轉(zhuǎn)移催化劑為四正丁基碘化銨、四正丁基溴化銨、四正丁基氯化銨、三乙基芐基碘化銨、三乙基芐基溴化銨或三乙基芐基氯化銨；相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為(4R，5S， 6S) -3- ((1-(4，5- 二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁?；?硫基)_6_ ((R)-1-羥乙基)_4_甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-烯基-2-羧酸的摩爾數(shù)的O.1 2倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述替比培南酯的制備方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制備中，相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選四正丁基碘化銨或三乙基芐基碘化銨。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述替比培南酯的制備方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制備中，結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備抗菌藥物替比培南酯的方法。本發(fā)明以(4R，5R，6S)-3-((二苯氧磷羰基)氧基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(6-MAP(I))為原料，在堿存在下與1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-巰基吖丁叮鹽酸鹽(II)反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁?；?硫基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸對(duì)硝基芐基酯(III)，(III)在催化氫化條件下脫去保護(hù)基得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氫-2-噻唑啉基)-3-吖丁?；?硫基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸(IV)，(IV)在堿存在下與特戊酸氯甲酯和碘化鈉或碘化鉀反應(yīng)得到替比培南酯(V)。本發(fā)明所選用的起始原料廉價(jià)易得，并簡(jiǎn)化了合成路線，提高了原料利用率和總產(chǎn)率。反應(yīng)所得中間體用重結(jié)晶方法進(jìn)行提純，產(chǎn)率高，反應(yīng)過程產(chǎn)生的三廢少，成本低廉有利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D477/20GK103012406SQ201110288689
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月22日
發(fā)明者朱少璇, 黃小光, 萬平, 王健松, 盧丹, 陳矛 申請(qǐng)人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠