專(zhuān)利名稱(chēng)：磺胺多辛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于磺胺類(lèi)抗菌藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種磺胺多辛的制備方法。
背景技術(shù)：
磺胺多辛(SDM)的化學(xué)名為4-(對(duì)氨基磺酰胺基)5，6- 二甲氧基嘧啶；英文名稱(chēng)為:Sulfadoxine ；拉丁名為Sulphamethoxinum 或 Sulfadimoxine ；分子式為 C12H14O4N4S ； 分子量為310. 33?；前范嘈烈卜Q(chēng)周效磺胺、磺胺鄰二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6 二甲氧基嘧啶，為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，味微苦、無(wú)臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無(wú)機(jī)酸中，屬于磺胺類(lèi)抗菌藥物?；前范嘈辆哂携熜чL(zhǎng)和毒性低的特點(diǎn)，可以治療一般的炎癥，如上呼吸道感染扁導(dǎo)體炎、菌痢腸炎和皮膚感染等，并且與其他藥配伍對(duì)治療肺結(jié)核、淋巴結(jié)核等具有一定的療效，亦能治療瘧疾。此外還可作為風(fēng)濕性病的預(yù)防用藥。我國(guó)將磺胺多辛列入《中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)品出口目錄》(2003)中?；前范嘈猎谝压_(kāi)的中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)中甚少，經(jīng)檢索，僅檢取有ZL200410014838. 2 介紹的周效磺胺的制備方法。目前公知的也即被業(yè)界所采用的磺胺多辛的制備方法大致有以下四種第一種方法是將甲氧乙酸甲酯與草酸二乙酯經(jīng)克氏、環(huán)合、氯化、縮合和甲氧化反應(yīng)制得；第二種方法是將丙二酸二乙酯與甲酰胺環(huán)合經(jīng)溴化、氯化、縮合和甲氧化反應(yīng)制得；第三種方法是將甲氧乙酸甲酯經(jīng)溴化、氰化、環(huán)合、脫硫、氯化、縮合和水解酸析反應(yīng)制得；第四種方法是將 4-磺胺-6甲氧基嘧啶(即長(zhǎng)效磺胺)溴化、甲氧化和水解酸析反應(yīng)制得。上述四種方法的后三種方法有著共同的特點(diǎn)，S卩，都存在溴化和單羥基嘧啶氯化反應(yīng)步驟，由于需要使用溴素作為原料，因此對(duì)設(shè)備要求較高，并且對(duì)人體具有一定的毒害性。此外，單羥基嘧啶氯化反應(yīng)的收率僅為40%左右，難以適合工業(yè)化放大生產(chǎn)要求，更確切地講沒(méi)有工業(yè)化生產(chǎn)的價(jià)值。因此，人們并不器重于后三種方法，而普遍使用第一種方法，前述的ZL200410014838. 2即屬于第一種方法。第一種方法步驟雖然比較多，但是所用原料均較易獲得，工藝亦較為成熟，收率也較為穩(wěn)定，此外對(duì)設(shè)備要求不高，易于進(jìn)行生產(chǎn)。但是，上述第一種方法也存在人們期望解決而迄今為止始終未能解決的技術(shù)問(wèn)題，具體而言最終產(chǎn)品中的有關(guān)物質(zhì)經(jīng)檢測(cè)在0. 5-1%之間(《中國(guó)藥典》磺胺多辛有關(guān)物質(zhì)彡1. 0%)，與國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)彡0. 5%有著一定的差距。經(jīng)本申請(qǐng)人多年來(lái)的分析，產(chǎn)生上述問(wèn)題(有關(guān)物質(zhì)即雜質(zhì)高)的原因之一，由于環(huán)合反應(yīng)母液套用而造成產(chǎn)物粘性大，導(dǎo)致雜質(zhì)被包裹而難以分離，又不易結(jié)晶脫水，難干燥，易將雜質(zhì)帶入成品中，并且要在酸性條件下析出，而偏酸性的環(huán)境對(duì)設(shè)備如管道、離心機(jī)和烘房等均產(chǎn)生腐蝕作用；之二，由于氯化反應(yīng)使用催化劑“N，N-二甲苯胺”，由此除了對(duì)環(huán)境造成污染，并且毒性大對(duì)人體有傷害，而且使用的催化劑N，N- 二甲苯胺還必須回收并套用，致使產(chǎn)物質(zhì)量外觀呈暗紅色，不利于下一步反應(yīng)，嚴(yán)重影響到最終成品的質(zhì)量。鑒上，有必要對(duì)已有技術(shù)中的磺胺多辛的制備方法加以改進(jìn)，下面將要介紹的技術(shù)方案便是在這種背景下產(chǎn)生的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種有助于避免在環(huán)合反應(yīng)中由母液套用而引起的產(chǎn)物粘性增大造成雜質(zhì)被包裹而難以分離、不易結(jié)晶并且干燥困難而藉以保障產(chǎn)品純度，有利于防止在酸性環(huán)境下對(duì)設(shè)備產(chǎn)生嚴(yán)重腐蝕而藉以保護(hù)設(shè)備并延長(zhǎng)設(shè)備的使用壽命，有益于消除在氯化反應(yīng)中使用N-N-二甲苯胺催化劑而藉以避免損及操作者身體以及損及環(huán)境并且還藉以顯著改善產(chǎn)品質(zhì)量的磺胺多辛的制備方法。本發(fā)明的任務(wù)是這樣來(lái)完成的，一種磺胺多辛的制備方法，包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)，特征在于
所述的環(huán)合反應(yīng)為先向反應(yīng)鍋中投入甲醇鈉溶液，并且在攪拌狀態(tài)下加熱，接著依次加入甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯，控制加入甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度，保溫，然后回收甲醇至盡繼續(xù)加水回收甲醇，冷卻結(jié)晶，離心甩干，出料烘干，得到5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉；
所述的氯化反應(yīng)為先將氧氯化磷投入反應(yīng)釜中加熱，并且控制加熱溫度，再將所述的 5-甲氧基_4，6- 二羥基嘧啶二鈉加入到所述反應(yīng)釜中反應(yīng)，控制加入5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度，加畢后升溫并且保溫，而后減壓回收氧氯化磷至料干，冷卻至設(shè)定溫度，加入三氯乙烯攪拌均勻后引入水解鍋水解，控制水解溫度，待靜置分層后收集三氯乙烯層，用固體碳酸氫鈉中和，控制PH值，用水洗滌，分去水層，回收洗滌后的三氯乙烯，放出結(jié)晶，得到5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的攪拌狀態(tài)下加熱加入甲酰胺的溫度為60-70°C。在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的控制加入甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度是將反應(yīng)溫度控制為65-75°C，并且甲氧基丙二酸甲乙酯的加入方式為滴加加入，甲氧基丙二酸甲乙酯的滴加時(shí)間為60-120min。在本發(fā)明的又一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的保溫的時(shí)間為 4_6h，所述的冷卻結(jié)晶的溫度為小于25°C。在本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的甲醇鈉溶液、甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯三者的重量比為3-4 0.5-1 0.9-1所述的甲醇鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為27-3洲。在本發(fā)明的還有一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的氯化反應(yīng)中，所述的控制加熱溫度是將加熱溫度控制為70-90°C。在本發(fā)明的更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的氯化反應(yīng)中，所述的控制加入 5-甲氧基_4，6- 二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度是將反應(yīng)溫度控制為60-90°C。在本發(fā)明的進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的氯化反應(yīng)中，所述的加畢后升溫并且保溫是指將溫度升至100-130°C，將保溫時(shí)間控制為4-6h。在本發(fā)明的又更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的氯化反應(yīng)中，所述的冷卻至設(shè)定溫度是指冷卻至50-90°C ；所述的控制水解溫度是將水解溫度控制為不超過(guò)30-70°C ；所述的控制PH值是將pH值控制為6-8。
在本發(fā)明的又進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，在所述的氯化反應(yīng)中，所述的氧氯化磷、 5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉和三氯乙烯的重量比為3-3. 5 0.9-1 3-3.5。本發(fā)明提供的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)之一，環(huán)合反應(yīng)由已有技術(shù)中的的酸析改為堿析， 因無(wú)需套用母液而不會(huì)引起產(chǎn)物粘性增大進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)雜質(zhì)包裹，生成帶有結(jié)晶性顆粒的雙羥基鈉鹽易脫水干燥，減少雜質(zhì)的帶入成品，從而可保障產(chǎn)品純度；之二，由于采用了堿析， 因此有利于避免損及設(shè)備，延長(zhǎng)設(shè)備的使用壽命；之三，由于氯化反應(yīng)摒棄了使用N，N-二甲苯胺催化劑，因而有益于避免損及環(huán)境和防止對(duì)人體傷害，同時(shí)，因摒棄了使用N，N- 二甲苯胺，因此可避免套用所產(chǎn)生的成品外觀的影響，并且能體現(xiàn)減排節(jié)能；之四，采用由本發(fā)明的氯化反應(yīng)所得到的5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶所制備的最終成品磺胺多辛純度高，有關(guān)物質(zhì)< 0. 5%，能符合國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
具體實(shí)施例方式為了使專(zhuān)利局的審查員尤其是公眾能夠更加清楚地理解本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)和有益效果，申請(qǐng)人將在下面以實(shí)施例的方式作詳細(xì)說(shuō)明，但是對(duì)實(shí)施例的描述均不是對(duì)本發(fā)明方案的限制，任何依據(jù)本發(fā)明所作出的僅僅為形式上的而非實(shí)質(zhì)性的等效變換都應(yīng)視為本發(fā)明的技術(shù)方案范疇。實(shí)施例1
本發(fā)明提供的磺胺多辛的制備方法包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)。環(huán)合反應(yīng)為
將按重量計(jì)的并且質(zhì)量百分比濃度為32%的(甲醇鈉溶液1240kg投入到用于環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)鍋中，并且在攪拌狀態(tài)下加熱至70°C，接著加入按重量計(jì)的甲酰胺310kg，并在 120min內(nèi)(滴入按重量計(jì)的甲氧基丙二酸甲乙酯310kg，在滴加甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度(也可稱(chēng)滴加溫度)控制為75°C，保溫即保溫反應(yīng)他，然后回收甲醇至盡加水繼續(xù)回收甲醇至無(wú)餾分滴出，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度< 25°C，結(jié)晶完全析出后離心甩干，出料烘干，得到269kg環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物即得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為 82. 11% ；
氯化反應(yīng)為
將按重量計(jì)的氧氯化磷857. 5kg投入干燥的反應(yīng)釜中加熱至90°C，再將由環(huán)合反應(yīng)得到的產(chǎn)物即5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉245kg緩慢加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，加入 5-甲氧基_4，6-二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度控制為90°C，加畢，也就是說(shuō)在加完5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶后升溫至130°C，并且在該130°C下保持Mi (即保溫反應(yīng)他)，保溫反應(yīng)結(jié)束后在真空度>0. 06MPa減壓回收氧氯化磷至料干(目測(cè)回收出液視鏡內(nèi)基本無(wú)液體滴出)，然后冷卻至90°C，加入按重量計(jì)的三氯乙烯857. 5kg并且攪拌均勻后引入水解鍋水解，水解溫度為70°C，停止攪拌靜置分層，收集三氯乙烯層，并且用固體氫氧化鈉中和至 PH8，用水洗滌，分去水層，回收洗滌后的三氯乙烯，具體是將洗滌后的三氯乙烯放入蒸餾鍋回收，并且回收至三氯乙烯不再流出，放出結(jié)晶，得到氯化產(chǎn)物，即得到5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶195kg,收率為82. 7%。實(shí)施例2
本發(fā)明提供的磺胺多辛的制備方法包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)。
環(huán)合反應(yīng)為
將按重量計(jì)的并且質(zhì)量百分比濃度為29. 5%的甲醇鈉溶液1085kg投入到用于環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)鍋中，并且在攪拌狀態(tài)下加熱至65°C，接著加入按重量計(jì)的甲酰胺232. ^g，并在 90min內(nèi)滴入按重量計(jì)的甲氧基丙二酸甲乙酯四4. ^g，在滴加甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度(也可稱(chēng)滴加溫度)控制為70°C，保溫即保溫反應(yīng)證，然后回收甲醇至盡加水繼續(xù)回收甲醇至無(wú)餾分滴出，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度<25°C，結(jié)晶完全析出后離心甩干，出料烘干，得到253kg環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物即得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為 81. 29% ；
氯化反應(yīng)為
將按重量計(jì)的氧氯化磷796kg投入干燥的反應(yīng)釜中加熱至80°C，再將由環(huán)合反應(yīng)得到的產(chǎn)物即5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉232. 8kg緩慢加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，加入 5-甲氧基_4，6-二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度控制為75°C，加畢，也就是說(shuō)在加完5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶后升溫至115°C，并且在該115°C下保持證(即保溫反應(yīng)證)，保溫反應(yīng)結(jié)束后在真空度> 0. 06MPa減壓回收氧氯化磷至料干(目測(cè)回收出液視鏡內(nèi)基本無(wú)液體滴出)，然后冷卻至70°C，加入按重量計(jì)的三氯乙烯796kg并且攪拌均勻后引入水解鍋水解，水解溫度為50°C，停止攪拌靜置分層，收集三氯乙烯層，并且用固體氫氧化鈉中和至 PH7，用水洗滌，分去水層，回收洗滌后的三氯乙烯，具體是將洗滌后的三氯乙烯放入蒸餾鍋回收，并且回收至三氯乙烯不再流出，放出結(jié)晶，得到氯化產(chǎn)物，即得到5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶195kg,收率為87. 04%。實(shí)施例3
本發(fā)明提供的磺胺多辛的制備方法包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)。環(huán)合反應(yīng)為
將按重量計(jì)的并且質(zhì)量百分比濃度為27%的甲醇鈉溶液930kg投入到用于環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)鍋中，并且在攪拌狀態(tài)下加熱至60°C，接著加入按重量計(jì)的甲酰胺15^g，并在60min 內(nèi)滴入按重量計(jì)的甲氧基丙二酸甲乙酯279kg，在滴加甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度 (也可稱(chēng)滴加溫度)控制為65°C，保溫即保溫反應(yīng)4h，然后回收甲醇至盡加水繼續(xù)回收甲醇至無(wú)餾分滴出，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度<25°C，結(jié)晶完全析出后離心甩干，出料烘干，得到 258kg環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物即得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為87. 49% ；
氯化反應(yīng)為
將按重量計(jì)的氧氯化磷735kg投入干燥的反應(yīng)釜中加熱至70°C，再將由環(huán)合反應(yīng)得到的產(chǎn)物即5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉220. 5kg緩慢加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，加入 5-甲氧基_4，6- 二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度控制為60°C，加畢，也就是說(shuō)在加完5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶后升溫至100°C，并且在該100°C下保持4h (即保溫反應(yīng)4h)，保溫反應(yīng)結(jié)束后在真空度> 0. 06MI^減壓回收氧氯化磷至料干(目測(cè)回收出液視鏡內(nèi)基本無(wú)液體滴出)，然后冷卻至50°C，加入按重量計(jì)的三氯乙烯735kg并且攪拌均勻后引入水解鍋水解，水解溫度為30°C，停止攪拌靜置分層，收集三氯乙烯層，并且用固體氫氧化鈉中和至 PH6，用水洗滌，分去水層，回收洗滌后的三氯乙烯，具體是將洗滌后的三氯乙烯放入蒸餾鍋回收，并且回收至三氯乙烯不再流出，放出結(jié)晶，得到氯化產(chǎn)物，即得到5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶190kg,收率為89. 54%。
實(shí)施例4
本發(fā)明提供的磺胺多辛的制備方法包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)。環(huán)合反應(yīng)為
將按重量計(jì)的并且質(zhì)量百分比濃度為30%的甲醇鈉溶液1162. 5kg投入到用于環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)鍋中，并且在攪拌狀態(tài)下加熱至67°C，接著加入按重量計(jì)的甲酰胺279kg，并在 IOOmin內(nèi)滴入按重量計(jì)的甲氧基丙二酸甲乙酯303. 8kg,在滴加甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度(也可稱(chēng)滴加溫度)控制為72°C，保溫即保溫反應(yīng)他，然后回收甲醇至盡加水繼續(xù)回收甲醇至無(wú)餾分滴出，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度< 25°C，結(jié)晶完全析出后離心甩干，出料烘干，得到^lkg環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物即得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為 87. 52% ；
氯化反應(yīng)為
將按重量計(jì)的氧氯化磷833kg投入干燥的反應(yīng)釜中加熱至85°C，再將由環(huán)合反應(yīng)得到的產(chǎn)物即5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉240kg緩慢加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，加入5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度控制為80°C，加畢，也就是說(shuō)在加完5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶后升溫至120°C，并且在該120°C下保持Mi(即保溫反應(yīng)他)，保溫反應(yīng)結(jié)束后在真空度》0. 06MPa減壓回收氧氯化磷至料干(目測(cè)回收出液視鏡內(nèi)基本無(wú)液體滴出)，然后冷卻至80°C，加入按重量計(jì)的三氯乙烯833kg并且攪拌均勻后引入水解鍋水解， 水解溫度為60°C，停止攪拌靜置分層，收集三氯乙烯層，并且用固體氫氧化鈉中和至pH8， 用水洗滌，分去水層，回收洗滌后的三氯乙烯，具體是將洗滌后的三氯乙烯放入蒸餾鍋回收，并且回收至三氯乙烯不再流出，放出結(jié)晶，得到氯化產(chǎn)物，即得到5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶209kg,收率為90. 49%ο實(shí)施例5:
本發(fā)明提供的磺胺多辛的制備方法包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)。環(huán)合反應(yīng)為
將按重量計(jì)的并且質(zhì)量百分比濃度為觀％的甲醇鈉溶液1007. 5kg投入到用于環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)鍋中，并且在攪拌狀態(tài)下加熱至63°C，接著加入按重量計(jì)的甲酰胺l^kg，并在 SOmin內(nèi)滴入按重量計(jì)的甲氧基丙二酸甲乙酯觀5. 2kg,在滴加甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度(也可稱(chēng)滴加溫度)控制為68°C，保溫即保溫反應(yīng)4h，然后回收甲醇至盡加水繼續(xù)回收甲醇至無(wú)餾分滴出，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度< 25°C，結(jié)晶完全析出后離心甩干，出料烘干，得到276kg環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物即得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為 91. 57% ；
氯化反應(yīng)為
將按重量計(jì)的氧氯化磷759. 5kg投入干燥的反應(yīng)釜中加熱至75°C，再將由環(huán)合反應(yīng)得到的產(chǎn)物即5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉225. 4kg緩慢加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，加入 5-甲氧基_4，6-二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度控制為70°C，加畢，也就是說(shuō)在加完5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶后升溫至110°C，并且在該110°C下保持4h (即保溫反應(yīng)4h)，保溫反應(yīng)結(jié)束后在真空度》0. 06MPa減壓回收氧氯化磷至料干(目測(cè)回收出液視鏡內(nèi)基本無(wú)液體滴出)，然后冷卻至60°C，加入按重量計(jì)的三氯乙烯759. 5kg并且攪拌均勻后引入水解鍋水解，水解溫度為40°C，停止攪拌靜置分層，收集三氯乙烯層，并且用固體氫氧化鈉中和至PH6，用水洗滌，分去水層，回收洗滌后的三氯乙烯，具體是將洗滌后的三氯乙烯放入蒸餾鍋回收，并且回收至三氯乙烯不再流出，放出結(jié)晶，得到氯化產(chǎn)物，即得到5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶201kg,收率為92. 66%。 按《中國(guó)藥典2010版》磺胺多辛成品有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法取本品，加乙醇-濃氨溶液(9:1)制成每Iml中約含2. 5mg的溶液，作供試品溶液；精密量取適量，用乙醇-濃氨溶液(9:1)定量稀釋制成每Iml中約含2. 5μ g的溶液，作對(duì)照品溶液。照薄層色譜法 (S0P-QC-214-01)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點(diǎn)于同一以0. 1%羧甲基纖維素為黏合劑的硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-二甲基甲酰胺(20 2 1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，晾干，噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛使顯色。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。對(duì)采用由本實(shí)施例得到的5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶所制備的磺胺多辛成品檢測(cè)，有關(guān)物質(zhì)< 0. 5%。
權(quán)利要求
1.一種磺胺多辛的制備方法，包括環(huán)合反應(yīng)和氯化反應(yīng)，其特征在于所述的環(huán)合反應(yīng)為先向反應(yīng)鍋中投入甲醇鈉溶液，并且在攪拌狀態(tài)下加熱，接著依次加入甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯，控制加入甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度，保溫，然后回收甲醇至盡繼續(xù)加水回收甲醇，冷卻結(jié)晶，離心甩干，出料烘干，得到5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉；所述的氯化反應(yīng)為先將氧氯化磷投入反應(yīng)釜中加熱，并且控制加熱溫度，再將所述的 5-甲氧基_4，6- 二羥基嘧啶二鈉加入到所述反應(yīng)釜中反應(yīng)，控制加入5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度，加畢后升溫并且保溫，而后減壓回收氧氯化磷至料干，冷卻至設(shè)定溫度，加入三氯乙烯攪拌均勻后引入水解鍋水解，控制水解溫度，待靜置分層后收集三氯乙烯層，用固體碳酸氫鈉中和，控制PH值，用水洗滌，分去水層，回收洗滌后的三氯乙烯，放出結(jié)晶，得到5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的攪拌狀態(tài)下加熱加入甲酰胺的溫度為60-70°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的控制加入甲氧基丙二酸甲乙酯時(shí)的反應(yīng)溫度是將反應(yīng)溫度控制為65-75°C，并且甲氧基丙二酸甲乙酯的加入方式為滴加加入，甲氧基丙二酸甲乙酯的滴加時(shí)間為60-120min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的保溫的時(shí)間為4-6h，所述的冷卻結(jié)晶的溫度為小于25°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的甲醇鈉溶液、甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯三者的重量比為3-4 0.5-1 0.9-1所述的甲醇鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為27-3洲。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的氯化反應(yīng)中，所述的控制加熱溫度是將加熱溫度控制為70-90°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的氯化反應(yīng)中， 所述的控制加入5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉時(shí)的反應(yīng)溫度是將反應(yīng)溫度控制為 60-90 "C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的氯化反應(yīng)中，所述的加畢后升溫并且保溫是指將溫度升至100-130°C，將保溫時(shí)間控制為4-他。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的氯化反應(yīng)中，所述的冷卻至設(shè)定溫度是指冷卻至50-90°C ；所述的控制水解溫度是將水解溫度控制為不超過(guò)30-70°C ；所述的控制pH值是將pH值控制為6-8。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺多辛的制備方法，其特征在于在所述的氯化反應(yīng)中，所述的氧氯化磷、5-甲氧基_4，6-二羥基嘧啶二鈉和三氯乙烯的重量比為 3-3.5 0.9-1 3-3.5。
全文摘要
一種磺胺多辛的制備方法，屬于磺胺類(lèi)抗菌藥物制備領(lǐng)域。環(huán)合反應(yīng)為先向反應(yīng)鍋中投入甲醇鈉溶液，接著依次加入甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯，保溫，回收甲醇，冷卻結(jié)晶，離心甩干，出料烘干，得到5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉；氯化反應(yīng)為先將氧氯化磷投入反應(yīng)釜中加熱，再將5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉加入到反應(yīng)釜中反應(yīng)，減壓回收氧氯化磷至料干，冷卻，加入三氯乙烯攪拌均勻后引入水解鍋水解，待靜置分層后收集三氯乙烯層，中和反應(yīng)，控制pH值，洗滌，分去水層，回收三氯乙烯，放出結(jié)晶，得到5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶。優(yōu)點(diǎn)可保障產(chǎn)品純度；延長(zhǎng)設(shè)備的使用壽命；避免損及環(huán)境和對(duì)人體傷害，減排節(jié)能；符合國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
文檔編號(hào)C07D239/69GK102311393SQ201110285789
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者李濤 申請(qǐng)人:常熟市金申醫(yī)化制品有限責(zé)任公司