專利名稱：5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法，屬于化學技術領域。5-溴-2-羥基異煙酸甲酉旨(Methyl 5-bromo-2-hydroxyisonicotinate)是一種重要的醫(yī)藥中間體，但其合成方法未見文獻報道。我們提供了一種由2-氨基-5-溴異煙酸甲酯進行重氮化水解制備5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的方法?，F(xiàn)有技術的合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法是以2-氨基-異煙酸甲酯為原料經溴代合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯，如#02007/113 國際公布的專利申請中公開了用N-溴代丁二酰亞胺 (N-bromosuccinimide,NBS)作為溴化劑合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法，產物的粗收率為35%。美國專利US2006/84802中采用了以溴素為溴化劑的方式合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯，經硅膠柱分離后產物收率為23%。在專利CN 101863830A中，以2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經四步反應合成了 2-氨基-5-溴異煙酸，總收率僅為15.7%。上述2-氨基-5-溴異煙酸酯的制備方法存在收率低，產物不易純化的缺點，難于實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產。依據(jù)現(xiàn)有技術的相關收率，如果對2-氨基-5-溴異煙酸甲酯進行重氮化水解合成5-溴-2-羥基異煙酸甲酯，可預計5-溴-2-羥基異煙酸的總收率會更低。

發(fā)明內容
針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種操作易于實現(xiàn)、收率高、有潛在的工業(yè)應用價值的5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法。本發(fā)明5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的結構如下式1 :
權利要求
1.5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的制備方法，步驟如下(1)按體積比2 1.5 1將濃硫酸滴加到質量分數(shù)為30%的雙氧水中，滴加過程中控制溫度小于等于20°C，滴加完畢后冷卻至5°C，得濃硫酸和雙氧水的混合液；將2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于濃硫酸，再加入上述的濃硫酸和雙氧水的混合液，反應完畢，將反應液倒入冰水混合物中，調節(jié)PH至7 8，抽濾，濾餅水洗，烘干制得 5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶；(2)將步驟(1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于濃硫酸中，再加入重鉻酸鈉，室溫攪拌，反應完畢后倒入碎冰中，抽濾，濾餅以水洗滌，烘干；濾液用氯仿萃取，干燥，減壓蒸干，與濾餅合并，制得5-溴-2-硝基異煙酸；(3)將步驟( 得到的5-溴-2-硝基異煙酸溶于甲醇中，滴加氯化亞砜，回流反應，蒸除大部分甲醇，冷卻，加水，調節(jié)pH至7 8，乙酸乙酯萃水層，干燥，濃縮得5-溴-2-硝基異煙酸甲酯；(4)將還原鐵粉與水、冰醋酸混合，活化后，加入乙醇和步驟C3)得到的5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，保溫反應；反應完畢，冷卻，抽濾，濾液蒸除大部分乙醇，加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮得粗品；將此粗品溶于氯仿中，用酸液洗兩次，合并水層，水層用堿液調節(jié)pH至5 8，氯仿萃水層，氯仿層干燥濃縮制得2-氨基-5-溴異煙酸甲酯；(5)將步驟(4)得到的2-氨基-5-溴異煙酸甲酯溶于稀硫酸溶液中，滴加亞硝酸鈉水溶液，攪拌，反應完畢，抽濾，濾液調至中性，氯仿萃取，氯仿層干燥濃縮；濃縮物與濾餅合并為粗品；粗品過硅膠濾墊，濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯；以上所述的濃硫酸濃度質量分數(shù)為97% -99%，稀硫酸濃度質量分數(shù)為8% -9%。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶和雙氧水的摩爾比為1 10 30，優(yōu)選1 18 ；濃硫酸和雙氧水的混合液滴入2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶硫酸溶液的溫度控制在0 15°C。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶和重鉻酸鈉的摩爾比為1 1 4，優(yōu)選1 2. 5 ；反應溫度為0 40°C，反應時間為3 10小時。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，5-溴-2-硝基異煙酸，甲醇和氯化亞砜的摩爾比為1 (15 40) (1 3)，優(yōu)選1 24 1. 6 ；反應溫度為0 25°C，反應時間為1 5小時。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，5-溴-2-硝基異煙酸甲酯與還原鐵粉的摩爾比為1 1 6，反應溫度為60 80°C，反應時間為2 6小時；粗品精制時水層用堿調節(jié)PH值，優(yōu)選pH = 6。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟( 中，2-氨基-5-溴異煙酸甲酯與亞硝酸鈉的摩爾比為1 1 10，反應溫度為0 40°C，反應時間為1 5小時。
7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)將1500ml濃硫酸緩慢滴加到裝有750ml質量分數(shù)為30%的雙氧水的5L的錐形瓶中，滴加過程中控制溫度小于等于20°C，滴加完畢后冷卻至5°C備用；將0.535mol 2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶加到2550ml濃硫酸中，降溫至零度；將上一步制備的備用液緩慢滴加到混合液中，控制溫度在5°C 15°C，滴完控溫5°C 15°C攪拌30分鐘，然后室溫反應3小時；反應完畢后，將反應液倒入冰水混合物中，用NaOH溶液調節(jié)pH至7 8，析出大量淡黃色固體，抽濾，濾餅用少量水洗；45°C烘干得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶104. 6g ；(2)將0.46Imol 5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于1. 5L濃硫酸中，冰水浴，緩慢加入 1. 164mol Na2Cr2O7 · 2H20，加畢，室溫攪拌6小時，倒入2千克碎冰中，有固體析出，抽濾，濾餅以少量水洗滌，70°C烘干得5-溴-2-硝基異煙酸71g，淡黃色固體；濾液用2L氯仿萃取， 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得5-溴-2-硝基異煙酸14. 4g，合并收率75% ；(3)將0.344mol 5-溴-2-硝基異煙酸溶于;MOml甲醇，控溫彡，將40ml氯化亞砜于恒壓滴液漏斗中緩慢滴入，控溫< 25°C，加畢后回流反應2. 5小時；反應完畢后，蒸除大部分甲醇，冷卻，加入IL水，稀氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至7 8，200ml乙酸乙酯萃水層2次， 合并乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得土黃色固體77g，為5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，收率85% ；(4)在IL的四口瓶中加入85ml水，加入1.209mol還原鐵粉，隊保護條件下加熱至70°C 加入35ml冰醋酸，70°C保溫活化30分鐘后加入140ml乙醇，升溫至75 80°C，分批加入 0. 285mo 1 5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，加完后75 80°C保溫反應4小時，冷卻，過濾，濾液減壓蒸除大部分乙醇，濾餅用150ml氯仿洗兩次，合并濾液和洗液，依次用水、飽和碳酸氫鈉、 水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃綠色固體58. 3g ；將此粗品溶于IOOml氯仿中， 用IN鹽酸洗2次，水層用碳酸氫鈉固體調節(jié)pH至6，再用氯仿萃3次，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得淡黃色2-氨基-5-溴異煙酸酯固體52. Sg,收率80% ；(5)將0.216mol2-氨基-5-溴異煙酸酯加入到裝有875ml質量分數(shù)為9%的稀硫酸和1千克碎冰的三口瓶中，冰浴降溫至0°C左右，攪拌下緩慢滴入1. 710mol亞硝酸鈉水溶液 175ml，20°C下攪拌反應2小時，抽濾，濾餅水洗一次，合并濾液和洗液調節(jié)PH至6 7，用氯仿萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮；濾液濃縮物與濾餅合并為5-溴-2-羥基異煙酸甲酯粗品； 將產物溶于氯仿，用硅膠濾墊過濾，氯仿洗脫，用體積比二氯甲烷乙酸乙酯=10 1的薄層色譜法檢查直至濾液中無產物，減壓濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯45. 5g，黃色固體， 產率91% ；以上所述的濃硫酸濃度質量分數(shù)為98 98. 5%，稀硫酸濃度質量分數(shù)為9%。
全文摘要
一種5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法，以2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶為原料，經兩步氧化、酯化、還原、重氮化水解等五步反應制得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯，總收率大于40％。本發(fā)明原料易得，所用中間體價格便宜，反應步驟簡單易操作，反應過程安全可靠，產品收率高，具有潛在的工業(yè)應用價值。
文檔編號C07D213/803GK102321016SQ201110216668
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權日2011年7月29日
發(fā)明者張大同, 霍領雁 申請人:山東輕工業(yè)學院