專利名稱：替加環(huán)素晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體來說涉及替加環(huán)素晶體及其制備方法。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素(tigecycline)化學名稱為(4S,4aS, 5aR, 12aS) _4，7_ 雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10, 12, 12a-四輕基-1，11- 二氧代_1，4，4a, 5，5a，6，11，12a-八氫并四苯-2-甲酰胺，是首個被批準用于臨床的靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰環(huán)素類抗生素，其結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類藥物相似，2005年6月美國FDA批準其用于成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染。替加環(huán)素結(jié)構(gòu)式為
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盡管替加環(huán)素與米諾環(huán)素在結(jié)構(gòu)上有許多相似之處，但前者在抗菌譜范圍以及耐藥菌產(chǎn)生等方面要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)四環(huán)素類藥物，有廣譜抗微生物活性，用于治療由革蘭陰性或陽性病原體、厭氧性生物及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)導致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)和復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)。替加環(huán)素是一種新的、可在治療初期當病因尚未明了時供選擇的廣譜抗生素，并且不需要根據(jù)腎功能受損情況調(diào)整劑量。目前臨床的替加環(huán)素多為無定形替加環(huán)素，在PCT申請申請W02006/128150、W02007/127292 及其對應(yīng)的中國申請 CN200680027182. 5.CN200780014599. 2 中分別報道了替加環(huán)素的五種結(jié)晶形態(tài)(I、II、III、IV、V型)和兩種固體替加環(huán)素晶體及其制備方法。眾所周知，同一種化合物的不同結(jié)晶固體形式經(jīng)常具有不同的固態(tài)性質(zhì)，例如熔點、溶解性、操作性和穩(wěn)定性，這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和(或)生產(chǎn)，并且會影響藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，所以藥用固體形式直接影響到藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。因此探索一種溶解速率合適，穩(wěn)定性好的替加環(huán)素結(jié)晶形態(tài)及其制備方法是目如亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的是找到一種溶解速率合適，穩(wěn)定性好的替加環(huán)素固體結(jié)晶形態(tài)以及這些晶型的制備方法，從而使得替加環(huán)素藥物制劑質(zhì)量、安全性、有效性得到提高。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明公開一種替加環(huán)素的晶體A，該晶體的粉末X-射線衍射包括2 Θ在8. 4° ,13. 1°、16. 9° ,19. 7°、22. 6°的一個或多個特征衍射峰。其對應(yīng)的替加環(huán)素晶體A的制備方法是由替加環(huán)素溶液冷卻得到的，所述替加環(huán)素溶液的溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一種。或者所述替加環(huán)素溶液的溶劑可以替換為水-四氫呋喃混合溶劑或水-1，4-二氧六環(huán)混合溶劑中的一種。按照上述溶劑要求，替加環(huán)素晶體A的制備方法具體包括以下步驟首先按照每克無定形替加環(huán)素加入5 40毫升的溶劑制備替加環(huán)素溶液，并將此溶液在40°C以下攪拌3小時以上，冷卻，析晶，過濾，將晶體在40 V減壓真空干燥12 24小時。其中進一步優(yōu)選替加環(huán)素溶液攪拌6小時以上，更為優(yōu)選的攪拌時間為12 24小時。當然作為替加環(huán)素溶液的析晶環(huán)境優(yōu)選為室溫或者是更低的溫度。同時本發(fā)明還公開了另外一種替加環(huán)素的晶體B，該晶體的粉末X-射線衍射包括
2Θ在9.0°、13. 9°和15. 4°的一個或多個特征衍射峰。
其對應(yīng)的替加環(huán)素晶體B的制備方法是由替加環(huán)素溶液冷卻得到的，所述替加環(huán)素溶液的溶劑為丙二醇、2-丁醇、叔丁醇、正戊醇中的任意一種?；蛘咚鎏婕迎h(huán)素溶液的溶劑為二氯甲烷一 2-丁醇混合溶劑或四氫呋喃一丙二醇混合溶劑中的一種。按照上述溶劑要求，替加環(huán)素晶體B的制備方法具體包括以下步驟首先按照每克無定形替加環(huán)素加入10 30毫升的溶劑制備替加環(huán)素溶液，并將此溶液在30°C以下攪拌3小時以上，冷卻，析晶，過濾，將晶體在40 V減壓真空干燥12 24小時。其中進一步優(yōu)選替加環(huán)素溶液攪拌6小時以上，更為優(yōu)選的攪拌時間為12 24小時。當然作為替加環(huán)素溶液的析晶環(huán)境優(yōu)選為室溫或者是更低的溫度。將本發(fā)明制備得到的替加環(huán)素晶體A和B進行X射線粉末衍射，采用瑞士產(chǎn)X’ TRA型X射線衍射儀，測定條件均為銅靶，管電壓40 kV，管電流40mA，掃描速度12. 00° /min，掃描范圍5. 00 45. 00°，步長O. 02°。替加環(huán)素晶體A的X射線粉末衍射圖見圖I ;
替加環(huán)素晶體B的X射線粉末衍射圖見圖2 ；
其具體的衍射光譜特征，如下表
表I :替加環(huán)素晶體A和替加環(huán)素晶體B的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種替加環(huán)素的晶體A，其特征在于該晶體的粉末X-射線衍射包括2 Θ在8. 4°、13. 1° ,16. 9° ,19. 7° ,22. 6°的一個或多個特征衍射峰。
2.一種制備如權(quán)利要求I所述的替加環(huán)素晶體A的方法，其特征在于所述替加環(huán)素晶體是由替加環(huán)素溶液冷卻得到的，所述替加環(huán)素溶液的溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一種。
3.如權(quán)利要求2所述的替加環(huán)素晶體A的制備方法，其特征在于所述替加環(huán)素溶液的溶劑為水-四氫呋喃混合溶劑或水-1，4- 二氧六環(huán)混合溶劑中的一種。
4.如權(quán)利要求2或3所述的替加環(huán)素晶體A的制備方法，其特征在于所述制備方法包括以下步驟首先按照每克無定形替加環(huán)素加入5 40毫升的溶劑制備替加環(huán)素溶液，并將此溶液在40 °C以下攪拌3小時以上，冷卻，析晶，過濾，將晶體在40 ± 5 °C減壓真空干燥12 24小時。
5.如權(quán)利要求4所述的替加環(huán)素晶體A的制備方法，其特征在于所述替加環(huán)素溶液優(yōu)選攪拌6小時以上，更為優(yōu)選的攪拌時間為12 24小時。
6.一種替加環(huán)素的晶體B，其特征在于該晶體的粉末X-射線衍射包括2 Θ在9.0°、13.9°和15.4。的一個或多個特征衍射峰。
7.一種制備如權(quán)利要求6所述的替加環(huán)素晶體B的方法，其特征在于所述替加環(huán)素晶體是由飽和的替加環(huán)素溶液冷卻得到的，所述替加環(huán)素溶液的溶劑為丙二醇、2-丁醇、叔丁醇、正戊醇中的任意一種。
8.如權(quán)利要求7所述的替加環(huán)素晶體B的制備方法，其特征在于所述替加環(huán)素溶液的溶劑為二氯甲烷一 2- 丁醇混合溶劑或四氫呋喃一丙二醇混合溶劑中的一種。
9.如權(quán)利要求7或8所述的替加環(huán)素晶體B的制備方法，其特征在于所述制備方法包括以下步驟首先按照每克無定形替加環(huán)素加入10 30毫升的溶劑制備替加環(huán)素溶液，并將此溶液在30 V以下攪拌3小時以上，冷卻，析晶，過濾，將晶體在40 V減壓真空干燥12 24小時。
10.如權(quán)利要求9所述的替加環(huán)素晶體B的制備方法，其特征在于所述替加環(huán)素溶液優(yōu)選攪拌6小時以上，更為優(yōu)選的攪拌時間為12 24小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及替加環(huán)素新的固體結(jié)晶形式，并包含了制備這些結(jié)晶固體形式的方法。本發(fā)明提供的替加環(huán)素固體結(jié)晶形式具有良好的穩(wěn)定性和溶解速率。
文檔編號C07C237/26GK102898325SQ201110215760
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月29日
發(fā)明者趙俊, 宗在偉, 楊建楠 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司