專利名稱：一類噻唑類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類噻唑類化合物及其制備方法和用途，更具體而言，本發(fā)明涉及新穎的天然產物Iargazole的衍生物，其制備方法以及作為組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑在抗腫瘤和治療多發(fā)性硬化癥方面的應用。
背景技術：
腫瘤在全球范圍內是僅次于心血管疾病的第二大“殺手”，近年來發(fā)病率一直呈上升趨勢，對于癌癥的治療一直以來都是困擾著人類的一個難題。傳統(tǒng)上的化療藥物因為缺乏靶標的選擇性，往往產生較為嚴重的毒副作用，這就要求人們開發(fā)出高效低毒的特異性分子靶標的抗腫瘤藥物。以一些與腫瘤細胞分化增殖以及轉移相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，發(fā)現選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物已經成為當今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)正是這樣 一種蛋白。多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis, MS)是一類典型的自身免疫性疾病。MS疾病的病理表現為中樞神經系統(tǒng)的急性炎癥并導致脫髓鞘現象，是導致年輕人無創(chuàng)性神經系統(tǒng)癱瘓以及殘疾的最重要的誘因之一。MS臨床表現多為非均質型，超過80%的病人表現為反復的緩解復發(fā)表型。由于疾病的發(fā)生機制不明，以及目前尚缺乏靈敏的診斷標志，對于MS的診斷仍然只能依據疾病在時間和空間上的多發(fā)性。加之許多其它疾病例如視神經脊髓炎和MS有著極為相似的病癥，因此，目前對于MS的治療甚至是診斷仍然十分的困難。目前的研究結果表明CD4+T細胞對于MS的發(fā)病，至少是早期疾病的啟動有著重要作用。早先的研究認為ThI細胞(以產生IFN--Y為特征)對于疾病的發(fā)生有著重要的作用，隨著Th17的發(fā)現，越來越多的證據表明后者在MS的發(fā)病中有著不次于ThI的作用，例如，ThI7細胞數量少的小鼠不易得EAE (實驗性自身免疫性腦脊髓炎)，MS病人的腦組織病灶中鑒定出了 TH17細胞等。染色質的組蛋白乙酰化和去乙?；钦{節(jié)基因表達的關鍵環(huán)節(jié)之一，而異常的基因表達是腫瘤及一些遺傳和代謝疾病發(fā)生的分子生物學基礎。組蛋白的乙?；潭龋山M蛋白乙?；?HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)協(xié)調控制。當HDAC過度表達并被轉錄因子募集，就會導致特定基因的不正常抑制，從而導致腫瘤和其他疾病的發(fā)生。HDACs有十八種亞型，可以分成四大類，分別為I型(HDAC1，2，3，8)，II型(HDAC4，5,6,7,9), III 型(SIR1 7)和 IV 型(HDACll)。(Johnstone，R. ff. 2002Nature Rev.DrugDisc. I :287)。據報道，HDAC 的活性與癌癥的發(fā)生有關(Archer，S. Y等.1998Proc. Nat.Acad. Sci. USA, 95 :6791-6796)。當HDAC過度表達時，會抑制生物體內天然的腫瘤抑制因子例如p53的基因表達(Gu, W.等 1997 Cell, 90 :595-606)。而HDAC抑制劑(HDACi)會使染色質組蛋白乙酰化水平提高，因此導致特定基因激活表達，相應地導致細胞的末端分化或癌細胞的凋亡。臨床研究表明，可以通過抑制HDAC的活性來獲得組蛋白高乙?；?。目前已經發(fā)現的HDACi按結構可分為以下幾類短鏈脂肪酸類；異羥肟酸類；親電環(huán)氧酮基類；鄰苯二胺類以及大環(huán)肽類(Miller, T. A.等.2003 J. Med. Chem. 46 :5097 ；Rosato, R. R.等.2004Expert. Opin. Invest. Drugs 13 :21 ；Monneret, C.,2005Eur.J. Med. 40 :1 ；Yoo, C. B.等.2006Nat. Rev. Drug Discovery 5 :37)。HDACi 構效關系研究表明大多數HDACi可分為表面識別結構域、鋅離子螯合區(qū)(ZBG)以及連接兩部分的疏水脂肪鏈(Marks, P.20070ncogene 26 :1351)。組蛋白乙酰化酶(HDAC)是重要的表觀遺傳調控蛋白，調控染色質重塑、基因表達以及包括轉錄因子、組蛋白、細胞骨架蛋白等多種蛋白質的功能。HDACi是一類能阻斷HDAC活性的小分子化合物，它們可以導致細胞周期阻滯、細胞分化及細胞凋亡，目前已被應用于腫瘤治療。近期的實驗結果表明，HDACi可能也具有抗炎及免疫調節(jié)作用。Camelo等人發(fā)現，HDACi TSA可以在MS 的小鼠動物模型(Experimental autoimmuneencephalomyelitis,EAE)上有效抑制T細胞對小鼠中樞神經系統(tǒng)的侵襲，從而減輕其臨床癥狀。Chung等人發(fā)現，HDACi苯基丁酸和TSA可以在動物關節(jié)炎模型中抑制TNF-alpha的表達，減輕單核細胞的浸潤，從而減輕疾病癥狀。Bosisio等人的研究證明HDACi可以抑制抗原遞呈的樹突狀細胞分泌有利于ThI和TH17誘導的細胞因子，包括IL-12，IL-23等。Tao等人的研究表明 HDACi可以加強抑制性Treg細胞的分化，并增強其對ThI和TH17細胞的抑制功能。上述研究表明HDAC的抑制與自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。尋找毒性更低，選擇性更好的HDACi將有助于自身免疫性疾病的治療，包括MS疾病的治療。Largazole是從佛羅里達的海洋藻青菌Symploa sp.中分離得到的高度官能團化的十六元環(huán)肽內酯(Taori, K.，等.2008J. Am. Chem. Soc. 130 :1806-1807 ；Ying,Y等.2008J. Am. Chem. Soc. 130 :8455-8459)，其結構如下所示。該天然產物骨架結構新穎，其結構包括4-甲基取代的二氫噻唑環(huán)與噻唑環(huán)的偶聯(lián)部分，L-纈氨酸和(3S，4E)-3_羥基-7-巰基-4-庚烯酸。藥理實驗表明，Iargazole能夠選擇性抑制乳腺癌細胞(MDA-MB-231)以及纖維母細胞骨肉瘤細胞(U20S)的生長，而對于正常乳腺上皮細胞(NmuMG)以及正常成纖維細胞(NIH3T3)影響較小。隨后的研究表明Iargazole能夠選擇性抑制I型HDAC。在此基礎上，發(fā)明人對其結構作了優(yōu)化和改造以及評價，從而得到一系列具有進一步開發(fā)潛力的化合物。
權利要求
1.一類通式I所示的噻唑類化合物，
2.根據權利要求I所述的噻唑類化合物,其中,通式I中 R2為如下基團中的ー種H，C「C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，任選被羥基、芐氧基或C6-Cltl芳基取代的C1-C6烷基，C2-C8鏈烯基，C6-C10芳基，任選被齒原子或硝基取代的C6-Cltl芳基；n為0 ; X 為-NH-； Y 為-(C「C1Q 烷基)-、-(C6-C10 芳基)-、-(C1-C6 烷基)-(C6-Cltl 芳基)-或-(C6-Cltl 芳基)-(C2-C6鏈烯基)-;R8 為 H。
3.根據權利要求I所述的噻唑類化合物，其中，為通式IIa、IIb或II。
4.根據權利要求I所述的噻唑類化合物,其中，為通式IV
5.根據權利要求4所述的噻唑類化合物，其中， R2為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基取代的C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、羥基取代的C2-C8鏈烯基X6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基或芐氧基取代的C1-C6烷基、C6-Cltl芳基取代的C2-C8鏈烯基X6-Cltl芳基取代的C2-C8烷氧基、鹵素取代的C6-Cltl芳基或者硝基取代的C6-Cltl芳基； R4b和R5b各自獨立地為H、F、C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c6鏈烯基、羥基取代的C2-C6鏈烯基、氟代C2-C6鏈烯基或C6-Cltl芳基，或是R4b和R5b與其連接的C 一起形成3-10元環(huán)或含有1-3個選自N、0和S中的雜原子的3-10元雜環(huán)； Y為- (C1-C8 烷基)-、-(C6-Cltl 芳基)-、- (C1-C6 烷基)-(C6-C1Q 芳基)-或-(C6-C1。芳基)-(C2-C6鏈烯基)_。
6.根據權利要求I所述的噻唑類化合物，其中，所述化合物具體為
7.權利要求I所述的噻唑類化合物的制備方法，其特征在于，通過下述路線一 路線五中的任何一種來實現； 路線一
8.權利要求I所述的噻唑類化合物在制備組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬镏械挠猛?。
9.權利要求I所述的噻唑類化合物在制備抗腫瘤的藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤為結腸癌、胰腺癌、白血病、肺癌或乳腺癌。
11.權利要求I所述的噻唑類化合物在制備治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類通式I所示的噻唑類化合物及其制備方法和用途，更具體而言，本發(fā)明涉及新穎的天然產物largazole的衍生物，其制備方法以及作為組蛋白去乙?；敢种苿┰诳鼓[瘤和治療多發(fā)性硬化癥方面的應用。
文檔編號C07D417/04GK102775368SQ20111012020
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月10日 優(yōu)先權日2011年5月10日
發(fā)明者丁健, 南發(fā)俊, 周宇波, 張仰明, 李佳, 王識賢, 蘇明波, 蒙凌華, 謝欣, 陳飛 申請人:中國科學院上海藥物研究所