專(zhuān)利名稱(chēng)：一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于噻唑化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲 酸乙酯及其衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
大部分臨床用藥都是由化學(xué)合成而得的含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，一些天然雜環(huán)化 合物也是臨床常用藥物，許多與生命活動(dòng)有關(guān)的化合物多含有雜環(huán)，總之，藥物的活性往往 依賴(lài)于結(jié)構(gòu)中的雜環(huán)。這可能是由于雜環(huán)化合物較脂肪環(huán)或芳香環(huán)化合物在體內(nèi)更不易被 代謝分解，且與機(jī)體有更好的生物相容性。含N，S原子的雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界，并具有廣泛的生物活性，尤其在抗 腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗精神病、抗組胺和心腦血管等治療藥物中占有重要 地位。含N，S的噻唑雜環(huán)廣泛用于藥物研究，一是作為構(gòu)成藥效團(tuán)的基本結(jié)構(gòu)母核，以適應(yīng) 藥物特殊作用靶點(diǎn)的空間要求，二是作為活性取代基或環(huán)系的組成部分而產(chǎn)生相應(yīng)的生物 活性。2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物是非常重要的一類(lèi)雜環(huán)化合物，在有 機(jī)合成中應(yīng)用極為重要(Pratt, J. ;Jae, H. S. ；Rosenberg, S. ；et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994，4，169)，該類(lèi)化合物可用于合成4-甲基-5-甲?；邕?，而4-甲基-5-甲 ?；邕騽t是合成抗菌素頭孢妥侖匹酯的重要中間體(a)Raju，S. Α. ；Karadi, Α. B.； Manjunath, S. Asian J. Res. Chem. ,2009,2,270. b)Wellington, K. ；Curran, Μ. P. Drugs 2004,64,2597. c) Bai，N. ；Sha, Y. W. ；Meng, G. Molecules，2008，13，943. d) Nishimura，Τ·； Tabuki，K. ； Aoki, S. ；et al. Jap. J. Antibiotics 1993，46，629)。另有文獻(xiàn)報(bào)道 2-氨 基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物也具有抗白血病的活性(NikoloVa，A. ；Ivanov,D.； Bontchev, P. ；et al. Arzneimittel Forsch. 2004，54，323-329)。2-芳香基取代胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯衍生物的分子結(jié)構(gòu)由于具有雙芳 香平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，具有抗HIV-I活性的基本藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)骨架，與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶(RT) 的底物結(jié)合部位的結(jié)合口袋相互匹配，有望用于HIV-IRT抑制劑設(shè)計(jì)(a)Tian Χ. Τ. ；Qin B. J. ；Wu Ζ. Y. ；et al. J. Med. Chem. ,2010, 53 (23), 8287-8297. b) Qin B. J. Jiang Χ. K.； Lu H. ；et al. J. Med. Chem.，2010，53 (13) ,4906-4916· c) Meng G. ；Chen F. -Ε. ；De Clerco Ε. ；et al. Chem. Pharm. Bull.，2003，51 (7)，779-789)。另外，苯丙異噻唑酮類(lèi)衍生物 (Benzisothiazolones, ΒΙΤΑ)具有抗HIV-I核衣殼蛋白(CA)抑制功效，這是由于該類(lèi)化 合物具有與CA中的鋅指蛋白結(jié)合的配位活性結(jié)構(gòu)特征(Loo J.A. ；Holler Τ. P. ；Sanchez J. D. ；et al. J. Med. Chem. , 1996, 39 (21), 4313-4320) 研究表明含有繞丹酸雜環(huán)結(jié)構(gòu)的一系列化合物具有抑制HIV-整合酶(IN)的 生物活性(a) Cutshal 1, N. S. ；0 ‘ Day, C. ；Prezhdo, Μ. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005， 15, 3374—3379 ;b) Irvine, Μ· W. ；Patrick, G. L. ；Kewney, J. ；et al. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2008，18,2032-2037)其含有N、S雜環(huán)結(jié)構(gòu)可以和HIV-I整合酶(IN)抑制劑的結(jié)構(gòu) 類(lèi)型，IN金屬螯合中心鎂離子發(fā)生螯合作用(Boros，Ε. Ε. ；Edwards, C. Ε. ；Foster, S. Α.； et al. J. Med. Chem. 2009，52，2754—2761)。對(duì)于2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯類(lèi)化合物的合成，文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)的方法使 用“兩步反應(yīng)合成法”和“碘代反應(yīng)一鍋法”?！皟刹椒磻?yīng)合成法”以乙酰乙酸乙酯和NBS為 原料，二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng)20小時(shí)，用鹽酸(lmol/L)洗滌產(chǎn)品后得到液體濃縮，往 往需要柱層析分離后才可得中間體黃色透明液體2-溴代乙酰乙酸乙酯。然后再將上述 中間體緩慢加入乙醇和硫脲，室溫放置12小時(shí)，溫度控制在40°C，反應(yīng)6小時(shí)后，過(guò)濾得 淺黃色固體，與濾液濃縮后的固體合并后，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶后得目標(biāo)化合物?？傊?法此方法反應(yīng)總耗時(shí)較長(zhǎng)，中間體的純化需要柱層析分離，操作方法和后處理步驟較為繁 瑣，總收率較低(小于 11% )，不適于工業(yè)化(a) Meshram, H. Μ. ； Reddy, P.N. ；Vishnu, P.； et al. Tetrahedron Lett. 2006,47,991 ；Sreedhar, B. ；Reddy P. S. ；Madhavi, Μ. Synth. Commun. 2007，37，4149)?！暗獯徊椒磻?yīng)法”雖直接以乙酰乙酸乙酯和硫脲為原料，但需 要加入大量的單質(zhì)碘(與底物的摩爾比約為1 1. 1)，反應(yīng)溫度為120°C，反應(yīng)25小時(shí)， 反應(yīng)一直不能進(jìn)行完全，大量的單質(zhì)碘的存在嚴(yán)重影響反應(yīng)進(jìn)程的觀測(cè)和監(jiān)控，且按照文 獻(xiàn)描述的操作方法并不能有效地得到目標(biāo)產(chǎn)物?？傊摲ǖ牟僮髦噩F(xiàn)性較差，并使用大量 的碘單質(zhì)，不僅對(duì)操作者造成傷害，而且污染了環(huán)境，不適于工業(yè)化生產(chǎn)(Lin J.L. ；Zhao, H.Acta Cryst. 2009，E65,ol753)。因此，藥物化學(xué)研究領(lǐng)域仍需要一種有效而簡(jiǎn)便的合成方法，用來(lái)合成各種取代 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯類(lèi)衍生物，以制備各種結(jié)構(gòu)多樣性的化合物滿(mǎn)足新藥研發(fā) 的篩選的需求，從而更加方便快捷的尋找更為有效的先導(dǎo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問(wèn)題在于提供一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物 的合成方法，經(jīng)溴代、環(huán)合兩步反應(yīng)“一鍋煮”的方法進(jìn)行合成，簡(jiǎn)化了繁瑣的溴代和環(huán)合的 兩步操作，工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率好純度高。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，包括以下步驟1)以摩爾份數(shù)計(jì)，以水和四氫呋喃作為溶劑，加入1份的乙酰乙酸酯與1 1. 5 份的N-溴代丁二酰亞胺混合后，在0 5V反應(yīng)1 2h ；然后再加入1 1. 5份的硫脲或 N-取代硫脲，加熱到80 90°C反應(yīng)1 20h，得到中間產(chǎn)物噻唑鹽；2)冷卻后過(guò)濾，濾液用氨水中和后有沉淀析出；或者將濾液用乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，有機(jī)相加水之后有沉淀析出；過(guò)濾，收集沉淀，得到目標(biāo)化合物2-氨基-4-甲基噻 唑-5-甲酸酯或2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯。所述的水和四氫呋喃的體積比為2 3 1，溶劑與乙酰乙酸酯的體積比為20 50 I00所述的乙酰乙酸酯為乙酰乙酸乙酯，2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯為2-氨 基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯為2-取代氨基噻 唑-4-甲基-5-甲酸乙酯。
所述的N-取代硫脲的取代基為烷基、不飽和烯烴基、芳香基團(tuán)或雜環(huán)基。所述的烷基為甲基、乙基或丙基；不飽和烯烴基為烯丙基；芳香基團(tuán)為苯基、鄰 位取代苯基、間位取代苯基、對(duì)位取代苯基、二取代苯基、三取代的苯基；雜環(huán)基為噻唑基、 2-氨基噻唑基或4-甲基噻唑基。所述的N-取代硫脲為烷基取代硫脲、烯丙基硫脲、N-苯基硫脲、N-對(duì)甲苯基硫脲、 N-對(duì)硝基苯基硫脲、N-(3-氯-2-甲苯基)硫脲、N-(4-磺胺苯胺基)硫脲或4-甲基_2_(硫 代甲酰胺基)噻唑-5-甲酸乙酯取代硫脲。所述的N-取代硫脲的制備為以摩爾份數(shù)計(jì)，將1份的硫氰酸胺、1 2份的丙酮與1 2份的苯甲酰氯在室溫 下混合后，加熱回流15 20分鐘后，再加入1 1. 5份的作為取代的芳香胺、氨基噻唑或 磺胺，加熱回流30 45min后，然后將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到0 5°C的水中冷卻，過(guò)濾并收集濾液； 濾液加入氫氧化鈉溶液水解，再用鹽酸中和后，析出沉淀，收集沉淀得到N-取代硫脲。2-[5-(乙氧甲?；?-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯的制 備方法，包括以下步驟1)以水和四氫呋喃作為溶劑，加入1份的乙酰乙酸乙酯與1 1. 5份的NBS混合 后，在0°C以下反應(yīng)1 2小時(shí)；然后再加入1 1. 5份的4-甲基-2-(硫代甲酰胺基)噻 唑-5-甲酸乙酯，加熱到80 90°C反應(yīng)1 20小時(shí)；2)反應(yīng)完成后過(guò)濾，濾液冷卻后析出固體沉淀，收集沉淀得到2-[5_(乙氧甲酰 基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯。一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的衍生物，其化學(xué)名稱(chēng)為2-[5_(乙氧甲 ?；?-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以 下步驟1)以摩爾份數(shù)計(jì)，以水和四氫呋喃作為溶劑，加入1份的乙酰乙酸酯與1 1.5份的 N-溴代丁二酰亞胺混合后，在0 5°C反應(yīng)1 2h ；然后再加入1 1. 5份的硫脲或N-取 代硫脲，加熱到80 90°C反應(yīng)1 20h，得到中間產(chǎn)物噻唑鹽；2)冷卻后過(guò)濾，濾液用氨水中和后有沉淀析出；或者將濾液用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有 機(jī)相加水之后有沉淀析出；過(guò)濾，收集沉淀，得到目標(biāo)化合物2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸 酯或2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯。
2.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的水和四氫呋喃的體積比為2 3 1;溶劑與乙酰乙酸酯的體積比為20 50 1。
3.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其 特征在于，所述的乙酰乙酸酯為乙酰乙酸乙酯，2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯為2-氨 基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，2-取代氨基噻唑-4-甲基-5-甲酸酯為2-取代氨基噻 唑-4-甲基-5-甲酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的N-取代硫脲的取代基為烷基、不飽和烯烴基、芳香基團(tuán)或雜環(huán)基。
5.如權(quán)利要求4所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其 特征在于，所述的烷基為甲基、乙基或丙基；不飽和烯烴基為烯丙基；芳香基團(tuán)為苯基、鄰 位取代苯基、間位取代苯基、對(duì)位取代苯基、二取代苯基、三取代的苯基；雜環(huán)基為噻唑基、 2-氨基噻唑基或4-甲基噻唑基。
6.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的N-取代硫脲為烷基取代硫脲、烯丙基硫脲、N-苯基硫脲、N-對(duì)甲苯基硫脲、 N-對(duì)硝基苯基硫脲、N-(3-氯-2-甲苯基)硫脲、N-(4-磺胺苯胺基)硫脲或4-甲基_2_(硫 代甲酰胺基)噻唑-5-甲酸乙酯取代硫脲。
7.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特 征在于，所述的N-取代硫脲的制備為以摩爾份數(shù)計(jì)，將1份的硫氰酸胺、1 2份的丙酮與1 2份的苯甲酰氯在室溫下混 合后，加熱回流15 20分鐘后，再加入1 1. 5份的作為取代的芳香胺、氨基噻唑或磺胺， 加熱回流30 45min后，然后將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到0 5°C的水中冷卻，過(guò)濾并收集濾液；濾液 加入氫氧化鈉溶液水解，再用鹽酸中和后，析出沉淀，收集沉淀得到N-取代硫脲。
8.一種2-[5-(乙氧甲?；?-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯 的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)以水和四氫呋喃作為溶劑，加入1份的乙酰乙酸乙酯與1 1.5份的N-溴代丁二酰 亞胺混合后，在0°C以下反應(yīng)1 2小時(shí)；然后再加入1 1. 5份的4-甲基-2-(硫代甲酰 胺基)噻唑-5-甲酸乙酯，加熱到80 90°C反應(yīng)1 20小時(shí)；2)反應(yīng)完成后過(guò)濾，濾液冷卻后析出固體沉淀，收集沉淀得到2-[5-(乙氧甲酰 基)-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯。
9.一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯的衍生物，其特征在于，其化學(xué)名稱(chēng)為2-[5-(乙氧甲?；?-4-甲基噻唑基-2-胺基]-4-甲基噻唑基-5-甲酸乙酯，結(jié)構(gòu)式為
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的合成方法，以摩爾份數(shù)計(jì)，以水和四氫呋喃作為溶劑，加入乙酰乙酸酯、N-溴代丁二酰亞胺加熱反應(yīng)完成后，加入各種N-單取代硫脲衍生物，水浴加熱反應(yīng)后得各種2-取代氨基-4-甲基-5-甲酸酯噻唑的鹽，經(jīng)氨水堿化后純化得各種目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明以商業(yè)易得的產(chǎn)品、或容易合成的中間體為起始原料，經(jīng)溴代、環(huán)合兩步反應(yīng)“一鍋煮”的有效方法進(jìn)行合成，簡(jiǎn)化了繁瑣的溴代和環(huán)合的兩步操作，工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率好純度高，為各種具有結(jié)構(gòu)多樣性2-取代氨基噻唑類(lèi)雜環(huán)化合物提供了有效簡(jiǎn)便的合成方法，部分所得目標(biāo)化合物可用于抗腫瘤、抗艾滋病毒藥物的研究及活性篩選。
文檔編號(hào)C07D277/56GK102079732SQ20111002845
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月27日
發(fā)明者劉洋, 孟歌, 師建華, 楊濤, 王梅, 趙桂蘭, 鄭美林 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)