專(zhuān)利名稱(chēng)：放射性碘標(biāo)記方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用放射性碘來(lái)標(biāo)記目的生物學(xué)靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制備的新型放射性碘標(biāo)記的BTM，以及包含所述放射性碘標(biāo)記的BTM的放射性藥物組合物。本發(fā)明亦提供可用于所述方法的放射性碘標(biāo)記的中間體，以及用所述放射性碘標(biāo)記的BTM在體內(nèi)成像的方法。
背景技術(shù)：
已知將放射性齒素并入有機(jī)分子的方法[Bolton, J. Lab. Comp. Radiopharm.,
45,485-528 (2002)]。對(duì)于 123I-標(biāo)記的放射性藥物的情況，Eersels 等[J. Lab. Comp.Radiopharm.，堅(jiān)，241-257 (2005)]比較了 4種主要的合成途徑(i)氧化性放射性碘標(biāo)記；(ii)親核性同位素交換；(iii)親核性非-同位素交換；(iv)親電子標(biāo)記。途徑(iv)通常涉及使用有機(jī)金屬前體，例如三烷基錫、三烷基甲硅烷基或有機(jī)汞或有機(jī)銘衍生物。其中，認(rèn)為放射性碘去錫化(radioiododestannylation)途徑成為優(yōu)選的親電子標(biāo)記方法，因?yàn)樵谑覝叵掠袇^(qū)域?qū)Ｒ恍缘姆派湫缘鈽?biāo)記的可能性。Eersels等推斷沒(méi)有可選擇的放射性碘標(biāo)記方法。Ali等[Synthesis，423-445 (1996)]綜述了有機(jī)錫中間體在放射性藥物合成中的用途。Kabalka等大量發(fā)表了關(guān)于利用有機(jī)硼烷前體以允許放射性同位素和放射性鹵素標(biāo)記[參見(jiàn)例如 J. Lab. Comp. Radiopharm. ,50 446-447 和 888-894 (2007)]。Nwe 等[Cancer Biother. Radiopharm. ,24 (3) 289-302 (2009)]綜述了“點(diǎn)擊化學(xué)(click chemistry) ”在生物醫(yī)學(xué)研究(包括放射化學(xué))中的應(yīng)用。如其中所指出，主要興趣一直在PET放射性同位素18F (其次為11C)，加上適于SPECT成像的射電金屬例如99mTc或111In的“點(diǎn)擊螯合(click to chelate) ”方法。Li 等[Bioconj. Chem. ,18(6)，1987-1994(2007)]和 Hausner 等[J. Med. Chem. ,51 (19), 5901-5904 (2008)]報(bào)道了 18F 點(diǎn)擊-標(biāo)記靶向肽，得到并入了 18F-氟烷基-取代的三唑的產(chǎn)物。WO 2006/067376公開(kāi)了用于標(biāo)記載體的方法，所述方法包括在Cu(I)催化劑存在下，將式(I)化合物與式(II)化合物反應(yīng)
權(quán)利要求
1.放射性碘標(biāo)記生物學(xué)靶向部分的方法，所述方法包括 ⑴提供式(Ia)或(Ib)化合物
2.權(quán)利要求I的方法，其中Γ選自1231、1241或1311。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的方法，其中BTM為單一氨基酸、3-100聚體的肽、酶底物、酶拮抗劑、酶激動(dòng)劑、酶抑制劑或受體結(jié)合化合物。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中BTM為RGD肽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中BTM為包含以下片段的肽
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中BTM為式(A)肽
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中Cu(I)催化劑包括元素銅。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述元素銅具有范圍為O.OOl-Imm的粒度。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(II)化合物通過(guò)式(IIa)化合物的脫保護(hù)而原位產(chǎn)生
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，所述方法以無(wú)菌方式實(shí)施，以便獲得作為放射性藥物組合物的式(IIIa)或(IIIb)產(chǎn)物。
11.權(quán)利要求ι- ο中任一項(xiàng)的方法，所述方法用自動(dòng)合成儀實(shí)施。
12.式(IIIa)或(IIIb)化合物
13.包含有效量的權(quán)利要求12的化合物連同生物相容性載體介質(zhì)的放射性藥物組合物。
14.制備如權(quán)利要求I所定義的式II化合物的方法，所述方法包括 (i)在氧化劑存在下，將式IV或式V前體與放射性碘離子供應(yīng)物反應(yīng)，得到式IIb化合物
15.可用于權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法中的式(IIb)化合物
16.權(quán)利要求12或權(quán)利要求15的化合物用于制備用于體內(nèi)成像或體內(nèi)放療的方法中的放射性藥物的用途。
17.自動(dòng)合成儀實(shí)施權(quán)利要求1-10或14中任一項(xiàng)的方法的用途。
18.適用于權(quán)利要求17的自動(dòng)合成儀方法的單次使用的無(wú)菌盒，所述盒包含無(wú)菌無(wú)熱原形式的實(shí)施權(quán)利要求1-10或14中任一項(xiàng)的方法所必需的非-放射性試劑。
19.產(chǎn)生人或動(dòng)物身體影像的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求12的化合物或權(quán)利要求13的組合物，并用PET或SPECT產(chǎn)生所述已分布所述化合物或組合物的身體的至少部分的影像。
20.監(jiān)測(cè)用藥物治療人或動(dòng)物身體的效果的方法，所述方法包括給予所述身體權(quán)利要求12的化合物或權(quán)利要求13的組合物，并用PET或SPECT檢測(cè)所述已分布所述化合物或組合物的身體的至少部分對(duì)所述化合物或組合物的吸收，所述給予和檢測(cè)任選但優(yōu)選在用所述藥物治療前、治療期間和治療后實(shí)施。
全文摘要
本發(fā)明提供用放射性碘來(lái)標(biāo)記目的生物學(xué)靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制備的新型放射性碘標(biāo)記的BTM，以及包含所述放射性碘標(biāo)記的BTM的放射性藥物組合物。本發(fā)明亦提供可用于所述方法的放射性碘標(biāo)記的中間體，以及用所述放射性碘標(biāo)記的BTM在體內(nèi)成像的方法。
文檔編號(hào)C07D249/04GK102712603SQ201080047957
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者M·阿沃里, W·特里格 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司