專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明大體涉及抗病毒化合物，更具體涉及可對由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的 NS5A蛋白的功能進行抑制的化合物、包含所述化合物的組合物及對NS5A蛋白的功能進行抑制的方法。
背景技術：
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內感染約一億七千萬人_大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發(fā)展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌。目前使用PEG化的干擾素和利巴韋林的組合的HCV監(jiān)護標準具有實現持續(xù)的病毒應答的非最佳的成功率且引起許多副作用。因此，就開發(fā)用于解決該醫(yī)學需求的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢喟被嵝蛄羞M行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛類似性，已經將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現了相當程度的異質性，這是由于缺乏校正讀碼能力的編碼的RNA依賴性RNA聚合酶的高錯誤率。已經表征了至少6種主要的基因型，且在世界范圍內已經描述了多于50種的亞型。HCV遺傳異質性的臨床重要性已經證實了在單一療法治療中突變發(fā)生的趨勢，由此期望使用額外的治療選擇?；蛐蛯Πl(fā)病和治療的可能影響仍然是難以確定的。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶為金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3 (本申請也稱為NS3蛋白酶)的N-端區(qū)域內的絲氨酸蛋白酶，且介導NS3 下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子，且有助于NS3及其它病毒復制酶組分的膜定位。NS3-NS4A形成復合物是導致增加的蛋白質水解事件的效能的適當的蛋白酶活性所必須的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申請也稱為HCV聚合酶)是RNA依賴性的RNA聚合酶，其牽涉在復制酶復合物中HCV與其它HCV蛋白(包括NS5A)的復制中。
因此，期望用于治療HCV感染的患者的化合物，其選擇性抑制HCV病毒復制。特別地，期望有效抑制NS5A蛋白的功能的化合物。在例如下述文獻中描述了 HCV NS5A蛋白:S. L. Tan, et al. , Virology, 284 1-12 (2001) ；K. -J. Park, et al. , J. Biol. Chem.， 30711-30718(2003) ；Τ.L.Tellinghuisen, et al.，Nature,435,374(2005) ；R. A. Love, et al.，J. Virol，83，4395 (2009) ；N. Appel,et al.，J. Biol. Chem.，281，9833 (2006) ；L. Huang, J.Biol. Chem. ,280,36417(2005) ；C. Rice, et al.，W02006093867。

發(fā)明內容
在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥用鹽
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽
2.權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為C(0)R6。
3.權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為
4.權利要求3的化合物或其藥用鹽，其中R2和R2a各自為苯基。
5.權利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R4和R5各自為氫。
6.權利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R4和R5各自為烷基，其中每個烷基可任選地與相鄰的碳原子形成稠合的三至六元環(huán)或可任選地與其所連接的碳原子形成螺環(huán)三至六元環(huán)。
7.權利要求6的化合物或其藥用鹽，其中R4和R5各自為烷基，其中每個烷基與相鄰的碳原子形成稠合的三元環(huán)。
8.式(II)的化合物或其藥用鹽
9.化合物或其藥用鹽，選自((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)丁基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丁酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)戊基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)戊酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)丙基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丙酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)己基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)己酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)丁基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丁酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)戊基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)戊酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)己基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)己酯；和((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)丙基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丙酯。
10.一種組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
11.權利要求10的組合物，其還包含至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
12.權利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
13.權利要求12的組合物，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和淋巴細胞樣干擾素τ。
14.權利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、提高1型輔助T細胞應答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
15.權利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
16.在患者中治療HCV感染的方法，其包括對所述患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物或其藥用鹽。
17.權利要求16的方法，其還包括在給藥權利要求1的化合物或其藥用鹽之前、之后或同時給藥至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
18.權利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
19.權利要求18的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和淋巴細胞樣干擾素τ。
20.權利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、提高1型輔助T細胞應答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
21.權利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。本發(fā)明也披露了包含所述化合物的組合物及使用這些化合物治療HCV感染的方法。
文檔編號C07D403/14GK102459239SQ201080033514
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權日2009年5月29日
發(fā)明者M.貝爾馬, O.D.洛佩斯, 陳琦 申請人:百時美施貴寶公司