專利名稱：1,4-苯并硫氮雜*-1-氧化物衍生物及使用該衍生物的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式[I]所示的1，4_苯并硫氮雜爺-1-氧化物衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及使用所述衍生物或所述鹽的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
心臟的功能為周期性地重復(fù)心肌的收縮、弛緩，將血液輸送到全身的組織、臟器， 再?gòu)娜淼慕M織、臟器將血液返回心臟的作為泵的作用。心臟的收縮、弛緩按照一定的周期進(jìn)行，心肌通過(guò)左右的冠狀動(dòng)脈的冠狀循環(huán)而獲得必要的氧氣及營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)，消耗該氧氣及營(yíng)養(yǎng)而進(jìn)行其收縮、弛緩作用。對(duì)正常的心肌，氧氣供應(yīng)和氧氣消耗保持在平衡狀態(tài)。當(dāng)心臟無(wú)法維持正常的收縮、弛緩作用，其結(jié)果是，作為泵作用的功能受損，在全身的組織、臟器發(fā)生郁血而產(chǎn)生心力衰竭。當(dāng)發(fā)生心力衰竭時(shí)，去甲腎上腺素等交感神經(jīng)系統(tǒng)被活化，在血中濃度上升而使心率增加。現(xiàn)在，使用減低心率、降低心肌收縮力的藥劑，S卩阻斷劑來(lái)降低心肌氧氣消耗量而作為心力衰竭的治療藥。然而，阻斷劑過(guò)量會(huì)使心力衰竭有惡化的危險(xiǎn)，使用時(shí)必須非常小心而慎重。心臟的收縮、弛緩保持規(guī)則的周期性。該心動(dòng)周期大致分為收縮期及舒張期。收縮期自二尖瓣閉合至主動(dòng)脈瓣閉合為止，而舒張期自主動(dòng)脈瓣閉合至二尖瓣閉合為止。更詳言之，舒張期由等容弛緩期、快速充盈期、減慢充盈期、心房收縮期4期構(gòu)成。舒張期的4期中的后3期，即快速充盈期、減慢充盈期及心房收縮期為心室肌進(jìn)一步舒張的時(shí)機(jī)，血液從心房流入心室。該心室的舒張機(jī)能在心臟功能上具有極重要的意義。心肌的舒張發(fā)生障礙時(shí)，血液流入心室受阻，引起心力衰竭，特別是舒張不全造成的心力衰竭。另外，冠狀動(dòng)脈不同于其他臟器，舒張期血液流入心肌組織內(nèi)。舒張期時(shí)，對(duì)于心肌組織內(nèi)的冠狀動(dòng)脈灌注， 在左冠狀動(dòng)脈較右冠狀動(dòng)脈更為明顯。因此，左心室的舒張障礙會(huì)引起對(duì)于左心室心肌組織內(nèi)冠狀動(dòng)脈灌注的障礙，發(fā)生心肌缺血，結(jié)果導(dǎo)致舒張不全造成的心力衰竭更加惡化。此外，高齡者或高血壓患者、左心室心肌肥大患者等，雖然未發(fā)生心力衰竭，也有左心室舒張障礙的情況。左心室舒張障礙很容易通過(guò)心臟超聲波多普勒法而進(jìn)行診斷。當(dāng)發(fā)生左心室舒張障礙時(shí)，不少會(huì)有容易疲勞、氣喘、胸部不適感、胸部疼痛等癥狀發(fā)生。長(zhǎng)期患有左心室舒張障礙時(shí)，會(huì)發(fā)生心肌細(xì)胞障礙或纖維化，日后容易引發(fā)心力衰竭。心臟要維持正常功能，必須對(duì)心肌有適度的氧氣及營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)，這些氧氣及營(yíng)養(yǎng)通過(guò)左右的冠狀動(dòng)脈的冠狀動(dòng)脈灌注而供應(yīng)。心肌通過(guò)消耗該氧氣及營(yíng)養(yǎng)而進(jìn)行收縮、弛緩作用。舒張冠狀動(dòng)脈的藥劑可增心肌氧氣供應(yīng)量而減輕心肌缺血。此外，心肌氧氣消耗量受限于心率、心肌收縮力，所以心率降低或心肌收縮力降低可減少心肌的氧氣量而減輕心肌缺血。兼具使冠狀動(dòng)脈舒張、心率降低、心肌收縮力降低等作用的藥劑，可成為缺血性心臟病，即心絞痛或心肌梗塞的治療藥或預(yù)防藥。
心力衰竭可分收縮不全及舒張不全，收縮不全所造成的心力衰竭，還能觀察到左心室舒張期最小壓及左心室舒張末壓增加，所以具有左心室舒張機(jī)能增強(qiáng)作用的藥劑可成為改善收縮不全的藥劑。此外，可使冠狀動(dòng)脈舒張的藥劑會(huì)增強(qiáng)對(duì)心肌的氧氣供應(yīng)，可成為心絞痛、心肌梗塞的治療藥。心肌的氧氣消耗量和心率、心肌收縮力有關(guān)。能降低該作用就能降低心肌氧氣消耗量而改善缺血，也就成為心絞痛、心肌梗塞等缺血性心臟病的預(yù)防藥、治療藥。雖然， β -阻斷劑也能作為心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭的治療藥，然而，卻沒(méi)有增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈舒張作用或左心室舒張機(jī)能的作用。兼具增強(qiáng)左心室心肌的舒張機(jī)能、降低心率、進(jìn)一步緩慢地降低心肌收縮力、舒張冠狀動(dòng)脈作用的藥劑，可作為心力衰竭、舒張不全造成的心力衰竭、左心室舒張障礙、心絞痛、心肌梗塞的治療藥或預(yù)防藥。此外，心臟的弛緩機(jī)能跟收縮機(jī)能或舒張機(jī)能同等重要。弛緩作用主要為舒張期 4相中最初的第1相，顯示等容弛緩期的機(jī)能，可通過(guò)左心室壓的一次微分、最大降低速率 dP/dt的計(jì)量而測(cè)定。此外，心臟中弛緩機(jī)能異常，可通過(guò)心臟超聲波多普勒法測(cè)定左心室心肌壁運(yùn)動(dòng)而計(jì)量。此外，心力衰竭中，由心肌收縮障礙、心肌弛緩障礙、心肌舒張障礙等各種復(fù)合性組合所造成者為數(shù)不少。由心肌弛緩障礙及心肌舒張障礙所組合而形成舒張不全亦不少。 在缺血性心臟病、心房纖維顫動(dòng)、室性心律失常中也能看到弛緩障礙，當(dāng)弛緩障礙嚴(yán)重時(shí)， 心肌收縮力也降低。改善心肌弛緩障礙在缺血性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動(dòng)、室性心律失常等疾病的治療上成為重要條件。當(dāng)心肌弛緩障礙嚴(yán)重時(shí)，心肌無(wú)法弛緩而引起強(qiáng)直 (rigor)。此外，心肌弛緩障礙也會(huì)使心力衰竭更加嚴(yán)重。在缺血性心臟病、高血壓性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動(dòng)、室性心律失常時(shí)也能觀察到心肌弛緩障礙。目前，尚無(wú)專門用于心肌弛緩的藥劑。腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺在心肌肌漿網(wǎng)中能促進(jìn)鈣的攝取而促使心肌弛緩。然而，該物質(zhì)同時(shí)具有使心率或血壓上升的作用而使心肌氧氣消耗量增加，其結(jié)果是很難作為上述疾病的治療藥使用。 不改變心率而能促進(jìn)心肌弛緩的藥劑可作為心肌弛緩藥用的理想藥劑。因此，能不改變心率而能促進(jìn)心肌弛緩，就能改善缺血性心臟病、高血壓性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動(dòng)、 室性心律失常并發(fā)的弛緩障礙，其結(jié)果可成為改善心機(jī)能的藥劑。心輸出量、末梢血管阻力、循環(huán)血液量、血液粘稠度等決定血壓。去甲腎上腺素可增強(qiáng)末梢血管阻力而提高血壓。對(duì)于去甲腎上腺素負(fù)荷的高血壓，能降低血壓的藥劑可成為高血壓的預(yù)防藥或治療藥。另一方面，據(jù)報(bào)告4-[3- (4-苯甲基六氫吡啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4， 5-四氫-1，4-苯并硫氮雜.丫·及其衍生物是可在不伴隨產(chǎn)生心抑制作用下，對(duì)于心肌的動(dòng)態(tài)細(xì)胞死亡(kinetic cell death，簡(jiǎn)稱為KD)具有抑制作用的、對(duì)心肌壞死或急性心肌梗塞有效的物質(zhì)(參照專利文獻(xiàn)1及2)。該物質(zhì)已有很多相關(guān)研究報(bào)告，例如作為用于心房纖維顫動(dòng)的治療藥(參照專利文獻(xiàn)3)；具有增強(qiáng)治癌劑效果的作用(參照專利文獻(xiàn)4)；通過(guò)蘭尼堿(ryanodine)受體機(jī)能的改善及/或穩(wěn)定化，而具有抑制從肌漿網(wǎng)的鈣陽(yáng)離子滲漏的作用(參照專利文獻(xiàn)5)；可用于作為肌弛緩促進(jìn)藥、左心室舒張障礙治療藥、心絞痛治療藥、急性肺氣腫治療藥、微循環(huán)系統(tǒng)的血流改善藥、高血壓治療藥、室性心動(dòng)過(guò)速治療藥、扭
5轉(zhuǎn)型(室性)心動(dòng)過(guò)速治療藥等(參照專利文獻(xiàn)6)等。專利文獻(xiàn)1 日本特開平4-230681號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 =WO 92/12148號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特開2000-247889號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 日本特開2001-31571號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5 日本特開2003-95977號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6 =WO 2005/105793號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供提升心肌弛緩機(jī)能、改善心肌弛緩障礙的藥劑，可成為弛緩血管平滑肌、降低血壓、治療高血壓的藥劑。此外，可促進(jìn)骨骼肌、子宮平滑肌的肌弛緩， 可提供作為肌緊張癥或流產(chǎn)的預(yù)防藥或治療藥。此外，本發(fā)明也提供具有不改變心率而能促進(jìn)心肌弛緩機(jī)能等有益藥理作用的新穎化合物以及使用該化合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明者就4-[3-(4_苯甲基六氫吡啶-1-基)丙?；鵠-7-甲氧基-2，3，4，5-四 S-1,4-苯并硫氮雜農(nóng)及其衍生物的各種藥理作用進(jìn)行研究。雖然參考文獻(xiàn)中已報(bào)告該化合物具有極有益的藥理作用，本發(fā)明者進(jìn)而研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其S-氧化物衍生物具有相同的藥理作用，同時(shí)具有原化合物的游離物所沒(méi)有的極為特別的藥理作用，據(jù)此發(fā)現(xiàn)，終于完成了本發(fā)明。換言之，本發(fā)明涉及下列通式[I]所示的1，4-苯并硫氮雜革-1-氧化物衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1. 一種下列通式[I]所示的1，4-苯并硫氮雜C-I-氧化物衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的1，4-苯并硫氮雜革-1-氧化物衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，1，4_苯并硫氮雜f -1-氧化物衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽為草酸鹽。
3.含有如權(quán)利要求1或2所述的1，4-苯并硫氮雜氧化物衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。
4.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物為心臟疾病或高血壓癥的預(yù)防藥或治療藥。
5.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述心臟疾病為心力衰竭、心絞痛或心肌梗塞
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述心力衰竭是由左心室舒張障礙或心肌弛緩障礙造成的。
7.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述高血壓癥是高血壓之際由血壓降低作用造成的。
8.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物為在不改變心率的情況下， 促進(jìn)心肌弛緩機(jī)能，改善缺血性心臟病、高血壓性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動(dòng)、室性心律失常并發(fā)的心肌弛緩障礙的預(yù)防藥或治療藥。
9.如權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中，1，4_苯并硫氮雜氧化物衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽是通過(guò)給予作為它的母體化合物的、通式[II]所示1，4_苯并硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽而在生物體內(nèi)產(chǎn)生的，
10. 一種下列通式[I]所示1，4-苯并硫氮雜氧化物衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制造方法，
11.如權(quán)利要求10所述的制造方法，其中，所述氧化為使用過(guò)酸進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于作為由心力衰竭、舒張不全造成的心力衰竭、左心室舒張障礙、心絞痛或心肌梗塞、高血壓癥、或由缺血性心臟病、心力衰竭、心房纖維顫動(dòng)或室性心律失常造成的心肌弛緩障礙的治療藥或預(yù)防藥的新穎化合物，以及含有該化合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明涉及下列通式[I]所示的1，4-苯并硫氮雜-1-氧化物衍生物(式中，R表示氫原子或羥基)或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有該衍生物或該鹽的醫(yī)藥組合物。
文檔編號(hào)C07D417/06GK102333774SQ20108000923
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日
發(fā)明者金子升, 高橋滿 申請(qǐng)人:金子升