專利名稱：三氯蔗糖的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于合成方法領域，特別是三氯蔗糖的合成方法領域。
背景技術：
三氯蔗糖化學名稱是4. 1’. 6 ’ -三氯-4. 1’. 6 ’ -三脫氧半乳蔗糖。早期的合成基本上采用全基團保護法，一般做法是先將蔗糖的4，1' ,6'位成苯甲酸酯，隨后將其它羥基全部保護起來，接著將4，1' ,6'位酯取掉，進行上氯取代，最后將其它5個羥基取掉。這種做法雖然能得到三氯蔗糖，但收率很低，一般在17%附近，且用到昂貴的試劑如三苯基磷、 甲醇鈉等，成本非常高不適合工業(yè)化生產(chǎn)。最近幾年比較流行的做法是采用半基團保護法， 即先保護6位羥基，再上氯，最后取掉6-位的保護基，這種方法操作很簡單，但是由于6-位羥基保護比較難做，而且6-位的羥基又是影響三氯蔗糖甜度的重要官能團，因此做好這一步非常關鍵。原先的做法是將最活潑的4位羥基用苯甲酰酐酯化保護，后采取結構重排將 4位羥基保護基轉(zhuǎn)移到6位羥基，從而達到保護6位羥基的目的。且現(xiàn)有的蔗糖-6-酯反應采用原甲酸三乙酯進行?；磻獫舛鹊?、周期長且轉(zhuǎn)化率不高，一般蔗糖-6-酯產(chǎn)物收率在65-75 %，雜質(zhì)較多，不易純化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種新的三氯蔗糖的合成方法。三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反應、氯化反應和三氯蔗糖-6-乙酸酯脫乙?；磻M成；所述的酯化反應先將蔗糖加溫到80 85度，溶解在3 5倍(與蔗糖相比的重量體積比，如無說明以下同)的N，N-二甲基甲酰胺中，降溫到60 65度，加入 2. 5 5倍的環(huán)己烷作為反應介質(zhì)以及75 90%重量比的二丁基氧化錫生成二丁基蔗糖螯合物，第一次回流脫水，共脫出含有N，N-二甲基甲酰胺的30 35%的液體(排除反應中產(chǎn)生的水，以促使反應向產(chǎn)物生成的方向移動)，然后降溫到-5-0°C，緩慢加入40 60% 的醋酐，控制滴加過程中的溫度在0度以下，加完后在0°C保溫1小時，即得到蔗糖-6-乙酸酯(純度>95%，示差檢測)；向反應物中加入10%的水，靜置分層，(上層為環(huán)乙烷醋酸錫溶液，下層為含有蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液；)分離上層液體，得到下層含有蔗糖-6-酯的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，再向該溶液中加入2. 5倍的環(huán)己烷，于85 90度第二次回流脫水，脫水量為蔗糖的50% ；所述的氯化反應取上述含有蔗糖-6-酯的溶液，緩慢滴加到2. 5倍事先制備好的vissmer試劑中，滴加過程中控制溫度在0度，滴加完成后， 分別在40-45°C、60-65°C、80-85°C各保溫1. 5-3小時，產(chǎn)生4. 1，. 6，-三氯-6-酯蔗糖(經(jīng)薄層層析檢測，此時蔗糖-6-酯部分消失，4. 1’ .6’ -三氯-6-酯蔗糖部分出現(xiàn)。)，再升溫到113-115°C保溫回流2-4小時(經(jīng)薄層層析檢測，此時蔗糖-6-酯徹底消失，4. 1’.6’_三氯-6-酯蔗糖全部出現(xiàn)。)，緩慢降溫到10°C附近，加堿中和至PH = 9 10. 5，真空蒸出 N，N- 二甲基甲酰胺(真空度彡0. 095mpa，水浴50_70°C )，加入6 8倍的水以及20-40% 重量比的氯化鈉，12-20%重量比的活性炭，在70-90°C攪拌30分鐘，過濾除去副產(chǎn)物，得母液；用4 20倍的乙酸丁酯分四次萃取母液中所含的4. 1’ . 6’ -三氯-6-酯蔗糖，合并有機相進行濃縮，再加入3倍的水、蔗糖量20-30%重量比的活性炭脫色；降至室溫重結晶， 干燥后，得4，Γ ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯(收率70-80%，純度98%，HPLC)，晶體明顯(晶體為細針狀)；三氯蔗糖-6-乙酸酯脫乙?；磻獙⑸鲜龅玫降?，1' ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯溶在1 4倍的甲醇中，加入與三氯蔗糖-6-乙酸酯3%重量比的三乙胺， 30-45°C保溫反應3小時(薄層分析可見已經(jīng)全部轉(zhuǎn)化為三氯蔗糖)，反應結束后，加入蔗糖量10%重量比的活性炭進行脫色處理，然后將母液蒸除到一半體積時，快速加入醋酸丁酯 30ml，如此反復3 5次直至出現(xiàn)結晶，降溫到20-25°C，過濾、干燥，得純品三氯蔗糖晶體， 純度HPLC 彡99% ；收率45%。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是成功地解決了 6-位羥基保護的問題，即用二丁基氧化錫選擇性保護靠近6-位羥基的其它官能團，待6-位羥基成酯后，再將二丁基氧化錫取回。該方法巧妙，同時二丁基氧化錫回收幾乎沒有損失，大幅度地降低成本。在氯化過程中采用三光氣得到的三氯-6-酯收率高，一般收率可到60 %，純度在98 %以上，最后的脫除6-位酯采用國內(nèi)領先的酯交換反應，結晶溫和，成品顏色雪白，一般純度在99 %以上，收率35-40% ο反應式如下酯化反應式氯化反應式
OAc
OH
BTC
O OH
OH
DMF
蔗糖-6-乙酸酯
yOAc __ Cl
堿—
三氯庶糖-6·乙酸酯
4

權利要求
1.三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反應、氯化反應和三氯蔗糖-6-乙酸酯脫乙酰基反應組成；所述的酯化反應先將蔗糖加溫到80 85度，溶解在3 5倍的N，N- 二甲基甲酰胺中，降溫到60 65度，加入2. 5 5倍的環(huán)己烷作為反應介質(zhì)以及75 90% 重量比的二丁基氧化錫生成二丁基蔗糖螯合物，第一次回流脫水，然后降溫到-5-0°C，緩慢加入40 60%的醋酐，控制滴加過程中的溫度在0度以下，加完后在0°C保溫1小時，即得到蔗糖-6-乙酸酯；向反應物中加入10%的水，靜置分層，分離上層液體，得到下層含有蔗糖-6-酯的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，再向該溶液中加入2. 5倍的環(huán)己烷，于85 90度第二次回流脫水；所述的氯化反應取上述含有蔗糖-6-酯的溶液，緩慢滴加到2. 5倍事先制備好的vissmer試劑中，滴加過程中控制溫度在0度，滴加完成后，分別在40-45°C、60-65°C、 80-85°C各保溫1.5-3小時，產(chǎn)生4. 1，.6，-三氯-6-酯蔗糖，再升溫到113_115°C保溫回流2-4小時，緩慢降溫到10°C附近，加堿中和至PH = 9 10. 5，真空蒸出N，N-二甲基甲酰胺，加入6 8倍的水以及20-40%重量比的氯化鈉，12-20%重量比的活性炭，在70-90°C 攪拌30分鐘，過濾除去副產(chǎn)物，得母液；用4 20倍的乙酸丁酯分四次萃取母液中所含的 4. 1’. 6’ -三氯-6-酯蔗糖，合并有機相進行濃縮，再加入3倍的水、蔗糖量20-30%重量比的活性炭脫色；降至室溫重結晶，干燥后，得4，1' ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯；所述的三氯蔗糖-6-乙酸酯脫乙?；磻獙⑸鲜龅玫降?，1' ,6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯溶在1 4 倍的甲醇中，加入與三氯蔗糖-6-乙酸酯3%重量比的三乙胺，30-45°C保溫反應3小時，反應結束后，加入蔗糖量10%重量比的活性炭進行脫色處理，然后將母液蒸除到一半體積時， 快速加入醋酸丁酯30ml，如此反復3 5次直至出現(xiàn)結晶，降溫到20-25°C，過濾、干燥，得純品三氯蔗糖晶體。
2.根據(jù)權利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的酯化反應中的真空蒸出N，N-二甲基甲酰胺的條件是真空度彡0. 095mpa，水浴50_70°C。
3.根據(jù)權利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的酯化反應中的第一次回流脫水，共脫出含有N，N-二甲基甲酰胺的30 35%的液體。
4.根據(jù)權利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的酯化反應中的第二次回流脫水，脫水量為蔗糖的50%。
5.根據(jù)權利要求1所述的三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，所述的氯化反應中的 vissmer試劑制法是在充氮保護下，加攪拌、滴液漏斗、溫度計的密閉容器內(nèi)，加入無水環(huán)己烷及其0. 4 0. 5體積重量比的固體光氣，攪拌降溫到0-3 °C，再加0. 3體積比的N，N- 二甲基甲酰胺，溫度控制在0-5 °C。
全文摘要
本發(fā)明屬于合成方法領域，特別是三氯蔗糖的合成方法領域。三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反應、氯化反應和三氯蔗糖-6-乙酸酯脫乙?；磻M成。本發(fā)明成功地解決了6-位羥基保護的問題，即用二丁基氧化錫選擇性保護靠近6-位羥基的其它官能團，待6-位羥基成酯后，再將二丁基氧化錫取回。該方法巧妙，同時二丁基氧化錫回收幾乎沒有損失，大幅度地降低成本。最后的脫除6-位酯采用國內(nèi)領先的酯交換反應，結晶溫和，成品顏色雪白，一般純度在99％以上，收率35-40％。
文檔編號C07H5/02GK102167712SQ20101060529
公開日2011年8月31日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權日2010年12月24日
發(fā)明者李罡 申請人:李罡