專利名稱：新穎的咪唑化合物,其制備方法和用途的制作方法
新穎的咪唑化合物，其制備方法和用途發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新穎的咪唑化合物或其鹽，其制備方法及其在各種咪唑衍生物，相關(guān) 化合物例如酮內(nèi)酯類，大環(huán)內(nèi)酯類和其它藥物大規(guī)模生產(chǎn)中的用途。
發(fā)明背景
咪唑衍生物用作醫(yī)藥中間體，例如在抗生素和抗獲得性免疫缺陷綜合癥藥物中。 一些咪唑衍生物是已知的制備各種大環(huán)內(nèi)酯類和酮內(nèi)酯類藥物的重要的中間體。例如 4-(3-吡啶基)-1Η-咪唑-1-丁胺是用于抗生素泰利霉素(telethromycin)合成的中間產(chǎn) 物。已有了包括3-(4-咪唑基)吡啶的咪唑化合物作為合成中間體的各種合成方法。
中國(guó)專禾Ij CN101029045公開(kāi)了 一種從3_(咪唑烷~4~基)吡啶制備4-(3-吡啶 基)-1Η-咪唑-1-丁胺的方法。該方法包括在無(wú)水碳酸鉀的催化下，惰性氣體保護(hù)下，3-(咪 唑烷-4-基)吡啶和4-溴丁基鄰苯二甲酰亞胺在二甲基甲酰胺中反應(yīng)獲得244-(4-(吡 啶-3-基)咪唑烷-1-基)丁基]鄰苯二甲酰亞胺，然后244-(4-(卩比啶-3-基)咪唑 烷-1-基)丁基]鄰苯二甲酰亞胺和鹽酸胼和氫氧化鈉反應(yīng)，以獲得4- (3-吡啶基)-IH-咪 唑-1-丁胺。
W02006047167報(bào)道了一種合成4_ (4-吡啶-3-基-咪唑基)-丁胺的方法，包 括1-吡啶-3-基乙酮與溴的溴化反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的α-溴酮。該α-溴酮然后通過(guò)如下 方法被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的咪唑鹽通過(guò)首先在20°C至106°C溫度范圍內(nèi)用甲脒處理2-48小時(shí)以 獲得咪唑，然后該咪唑和鹽酸水溶液反應(yīng)制備鹽酸鹽。咪唑鹽酸鹽和2-(4-溴丁基)異吲 哚-1，3-二酮在如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的適宜溶劑中，在例如氫化鈉、叔丁醇 鉀或三乙胺的適宜堿存在下反應(yīng)，獲得2-[4- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-異吲 哚-1，3- 二酮。在如乙醇、甲醇或異丙醇的適宜溶劑中，在20°C至110°C的溫度范圍內(nèi)，用 胼、甲胺或硼氫化鈉處理2至72小時(shí)，完成2-W-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-異 吲哚-1，3- 二酮的脫保護(hù)以獲得4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)_ 丁胺。
Hong等人在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35，2，69-714中報(bào)道了 [4-(吡啶-3-基) 咪唑-1-基]-丁胺的合成，通過(guò)3-乙酰吡啶的肟化、磺酰化、氧化、環(huán)化和還原得到3-(咪 唑-4-基)吡啶。然后3-(咪唑-4-基)吡啶與N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺縮合，獲 得2- [4- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-異吲哚-1，3- 二酮，其通過(guò)胼解獲得產(chǎn)物 [4-(4-吡啶-3-基)咪唑-1-基]-丁胺的總收率為24%。
US 5，635，485公開(kāi)了獲得4-(4-苯基-IH-咪唑-1-基)_ 丁胺的方法。該方法包 括4-苯基-IH-咪唑和2-(4-溴丁基)-IH-異吲哚-1，3 (2H) 二酮-N-4-溴丁基鄰苯二甲 酰亞胺，在二甲基甲酰胺和氫化鈉存在下反應(yīng)，獲得2- (4- (4-苯基-IH-咪唑-1-基)-丁 基-IH-異吲哚-1，3QH) 二酮，其在乙醇中通過(guò)水合胼去質(zhì)子化，獲得產(chǎn)物4-(4-苯 基-IH-基-咪唑-1-基)-丁胺。
現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的方法是復(fù)雜的，包括多個(gè)步驟和使用昂貴的化學(xué)物質(zhì)，使之不適 于用于大規(guī)模生產(chǎn)中。許多可用方法使用了難以制備的中間體。
鑒于現(xiàn)有技術(shù)中的方法的缺陷，需要研發(fā)一種在商業(yè)上和經(jīng)濟(jì)上均可行的咪唑衍生物和其鹽的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的方法，其為制備藥學(xué)活性化合物的有用中間體。
發(fā)明概述
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供新穎的咪唑化合物或其鹽以生產(chǎn)多種咪唑衍生物或其 鹽，其為用于大規(guī)模生產(chǎn)多種藥學(xué)活性試劑的有用中間體。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供以高產(chǎn)率制備新穎的咪唑化合物或其鹽的方法。
本發(fā)明的一個(gè)其他方面是提供新穎的化合物作為中間體以生產(chǎn)多種咪唑衍生物 或其鹽的用途，用于多種藥學(xué)活性試劑的大規(guī)模生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，提供了式(I)的新穎的咪唑化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的咪唑類化合物或其鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ia或其鹽，其中R是任選取代的2-吡啶基
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Λ或其鹽，其中R是任選取代的3-吡啶基
4.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ic或其鹽，其中R是任選取代的4-吡啶基
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Id或其鹽，其中R是任選取代的4-嘧啶基R1
6.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ie或其鹽，其中R是任選取代的5-嘧啶基
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有式If或其鹽，其中R是任選取代的吡嗪基
8.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ig或其鹽，其中R是任選取代的吲哚基
9.化合物和其鹽，所述化合物選自4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物1)； 4-[4-(6-羥基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物2)； 4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物3)； 4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物4)； 4-[4- (6-溴-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物5)； 4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物6)；4-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物7)；4-[4-(6-甲氨基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物8)；444-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物9)；4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物10)；4-[4-(4-氯-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物11)；4-[4-(2-氯-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物12)；4-4- (6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物13)；4-[4-(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物14)；4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物15)；4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物16)；4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-咪唑-1-基]-丁腈(化合物17)；4- (5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物18)；4-[4-(4-甲氧基-吡啶-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物19)；4- (4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物20)；4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)_ 丁腈(化合物21)；4- (2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物22)；4-(5-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物23)；3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙腈(化合物24)； (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-乙腈(化合物25)；5-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-戊腈(化合物26)；4-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物27)；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物28)；4- (4-嘧啶-5-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物四)；4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物30)；4-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物31)；4- (4-吡嗪-2-基-咪唑-1-基)-丁腈(化合物32)；4-[4-(5-甲基-吡嗪-2-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物33)；4-[4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-咪唑-1-基]-丁腈(化合物34)；4-[4-(1Η-吲哚-3-基)_咪唑-1-基]-丁腈(化合物35)。
10.制備式(I)化合物或其鹽的方法，通過(guò)式(d)的咪唑化合物或其鹽
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中式(d)化合物或其鹽通過(guò)包括如下步驟的方法制備(i)式(a)的羰基化合物或其鹽與鹵化劑發(fā)生鹵化反應(yīng)，得到式(b)化合物或其鹽；
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述鹵化劑選自鹽酸，氫溴酸，鹽酸和氯，氫溴酸 和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸鈉和次溴酸鉀。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述堿是無(wú)機(jī)堿。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿選自氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉，氫氧 化鉀，乙醇鈉和甲醇鈉。
16.制備式(II)的咪唑化合物或其鹽的方法，其中該方法包括還原式(I)的咪唑化合 物或其鹽以獲得式(II)的咪唑化合物或其鹽；
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中還原反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所用的催化劑選自阮內(nèi)鎳，鈀和鉬。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中還原反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述溶劑是醇溶劑。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述醇溶劑選自C1-C5的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)或 其混合物。
22.制備式(II)的咪唑化合物或其鹽的方法
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中式(d)化合物或其鹽通過(guò)包括如下步驟的方法制(i)式(a)的羰基化合物或其鹽與鹵化劑發(fā)生鹵化反應(yīng)，得到式(b)化合物或其鹽；
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述堿是無(wú)機(jī)堿。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿選自氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉，氫氧 化鉀，乙醇鈉和甲醇鈉。
27.如權(quán)利要求22所述的方法，其中還原反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所用的催化劑選自阮內(nèi)鎳，鈀和鉬。
29.如權(quán)利要求22所述的方法，其中還原反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其中所述溶劑是醇溶劑。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述醇溶劑選自C1-C5的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)或 其混合物。
32.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述鹵化劑選自鹽酸，氫溴酸，鹽酸和氯，氫溴酸 和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸鈉和次溴酸鉀。
33.制備式(II)的咪唑化合物或其鹽的方法
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述鹵化劑選自鹽酸，氫溴酸，鹽酸和氯，氫溴酸 和溴，N-溴琥珀酰胺，次溴酸鈉和次溴酸鉀。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中步驟(iii)在堿存在下進(jìn)行。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述堿是無(wú)機(jī)堿。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿選自氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉，氫氧 化鉀，乙醇鈉和甲醇鈉。
38.如權(quán)利要求33所述的方法，其中還原反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所用的催化劑選自阮內(nèi)鎳，鈀和鉬。
40.如權(quán)利要求33所述的方法，其中還原反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述溶劑是醇溶劑。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述醇溶劑選自C1-C5的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)或 其混合物。
43.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其用作制備藥學(xué)活性咪唑和相應(yīng)衍生物的中間體。
44.權(quán)利要求1或權(quán)利要求9中定義的式I化合物或其鹽在制備式(II)化合物或其鹽 中的用途。
45.通過(guò)權(quán)利要求10要求保護(hù)的方法制備的如權(quán)利要求1或權(quán)利要求9所定義的式I 化合物或其鹽在制備式(II)化合物或其鹽中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的咪唑化合物，其制備方法和用途。本文公開(kāi)了新穎的咪唑化合物或其鹽，及其制備方法和用于生產(chǎn)多種咪唑衍生物或其鹽的用途，這些咪唑衍生物是制備多種藥學(xué)活性化合物的有用中間體。
文檔編號(hào)C07D403/04GK102030738SQ20101054430
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者安尼爾·K·泰亞吉, 布萬(wàn)·巴斯卡, 拉克斯米肯特·B·尼卡姆, 阿希施·K·P·K·沙, 阿舒托什·阿加沃爾 申請(qǐng)人:朱比蘭特奧甘諾斯有限公司