專利名稱：抗真菌劑—2-[(2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞肼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種抗真菌的系列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
真菌病是多發(fā)、難治的病癥。近年來，由于臨床上抗生素、激素、免疫抑制劑等藥物的大量使用；導(dǎo)管、插管、器官移植等大型手術(shù)的普遍開展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趨嚴(yán)重，但目前臨床上用于治療真菌病的藥物卻十分匱乏。唑類抗真菌藥物仍是首選，這類抗真菌藥雖然有一定療效，但因其毒副作用明顯，且對深部真菌的感染療效較差， 使其臨床應(yīng)用受到限制。因此，研發(fā)高效、低毒和具有新的作用機(jī)制的抗真菌藥物仍是一項(xiàng)十分有意義的工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2-[(2，3_ 二氫-4H-苯并[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物及其制備方法，還提供一種其藥學(xué)上可接受的鹽，還提供一種以該衍生物或其鹽為活性成分的藥物。本發(fā)明衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種2-[(2，3- 二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁) 唑-5-乙酸衍生物或其鹽，其衍生物的結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽，其特征在于該衍生物為 2-[(3-芐基-6-氟-2，3-二氫-4!1-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6-氯-2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6，8-二氯-2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2- [ (3-芐基-8-甲基-2，3- 二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6-三氟甲基-2，3-二氫-4H-苯并 [b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3_芐基-6-氟-7-氯-2， 3-二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3_芐基-6-溴-2，3- 二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6-氟-2，3-二氫-4!1-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6-氯-2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]_4_氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6，8-二氯-2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃_4_亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2- [ (3-芐基-8-甲基-2，3- 二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6-三氟甲基-2，3-二氫-4H-苯并 [b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[ (3-芐基-6-氟-7-氯-2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸；2-[(3-芐基-6-溴-2，3- 二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噁唑-5-乙酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物或其鹽，其特征在于該衍生物鹽是鉀鹽、鈉鹽、鋰鹽、 鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、亞鐵鹽、鋁鹽或鐵鹽。
4.一種具有抗真菌作用的藥物，其特征在于包含式(I)的2-[(2，3_ 二氫-4H-苯并[b] 噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽作為活性成分。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于該藥物中加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成藥學(xué)上接受的片劑、膠囊劑、口服液劑、錠劑、注射劑、軟膏劑或顆粒劑。
6.如權(quán)利要求4或5所述的藥物，其特征在于該藥物每日用制劑量含有式(I)的2-[(2，3- 二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽10-500mg。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于該藥物每日用制劑量含有式(I)的2-[(2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽 50-300mg。
8.如權(quán)利要求1所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法包括如下步驟將R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮類化合物(A-I) 1重量份與等摩爾數(shù)氨基(硫)脲類化合物及用量為硫色滿酮類化合物(A-I)摩爾數(shù)的 20%的酸性催化劑在10 50 體積份的醇類溶劑中，以鹽酸調(diào)反應(yīng)液至PH = 3，于50 100°C反應(yīng)5 20小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻到室溫，析出固體，抽濾，用10體積份的無水乙醇淋洗，干燥得R1、! 2、! 3、! 4、 R5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)粗品，以正丁醇為溶劑重結(jié)晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)精品1重量份與 1 2倍摩爾數(shù)的馬來酸酐在10 50體積份冰醋酸中回流反應(yīng)1 20小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)，趁熱抽濾，用10體積份的無水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的2-[(2， 3- 二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸類化合物 (A-3)。
9.如權(quán)利要求8所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法包括如下步驟取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮類化合物(A-I) 1重量份與等摩爾數(shù)氨基(硫)脲類化合物及用量為硫色滿酮類化合物(A-I)摩爾數(shù)的10%的酸性催化劑在30體積份的醇類溶劑中，以鹽酸調(diào)反應(yīng)液至PH = 3，于80°C反應(yīng)15小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻到室溫， 析出固體，抽濾，用10體積份的無水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)粗品，以正丁醇為溶劑重結(jié)晶得精品；取R1、! 2、! 3、! 4、! 5取代的硫色滿酮縮氨基(硫)脲類化合物(A-2)精品1重量份與1. 5 倍摩爾數(shù)的馬來酸酐在30體積份冰醋酸中回流反應(yīng)10小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)，趁熱抽濾， 用10體積份的無水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3> R4> R5> R6取代的2-[ (2，3- 二氫-4H-苯并 [b]噻喃-4-亞基)亞胼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸類化合物(A-3)。
10.如權(quán)利要求8或9所述的衍生物或其鹽的制備方法，其特征在于該衍生物的制備方法中所述的酸性催化劑包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、A1C13、FeCl3、 SnCl4 ；醇類溶劑包括C1-C4醇溶劑。
11.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物或其鹽在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求3所述的衍生物或其鹽在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于所述的真菌感染為手術(shù)后內(nèi)臟或皮膚真菌感染。
14.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所述的真菌感染為手術(shù)后內(nèi)臟或皮膚真菌感染。
15.如權(quán)利要求6所述的藥物在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求7所述的藥物在制備用于治療或預(yù)防真菌感染藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于所述的真菌感染為手術(shù)后內(nèi)臟或皮膚真菌感染。
18.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于所述的真菌感染為手術(shù)后內(nèi)臟或皮膚真菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種2-[(2，3-二氫-4H-苯并[b]噻喃-4-亞基)亞肼基]-4-氧代四氫噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其鹽及其制備方法，還涉及一種以該衍生物或其鹽為活性成分的藥物。通過二倍濃度稀釋法對本發(fā)明化合物體外抗真菌活性進(jìn)行的測試結(jié)果顯示，該類化合物對臨床上常見的致病真菌有較強(qiáng)的殺滅作用，并能夠克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷。
文檔編號C07D417/12GK102453028SQ201010523300
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月22日
發(fā)明者劉揚(yáng), 孫歷, 李翠麗, 梁隆, 蘇昕, 邢昭彬, 郭春, 駱偉, 黃耀宗 申請人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司, 沈陽藥科大學(xué)