專利名稱：硫代嗎啉類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。涉及通式(1)所示的硫代嗎啉類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，這類化合物的制備，含有它們的藥物組合物以及這類化合物在預(yù)防和/或治療糖尿病，非胰島素依賴性的糖尿病中的應(yīng)用，尤其是在抑制DPP-IV酶方面的用途。
背景技術(shù)：
2型糖尿病是一類慢性綜合性疾病，占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。在美國，2型糖尿病的發(fā)病率為7%，占用的醫(yī)療經(jīng)費(fèi)為10%，在我國，2型糖尿病的發(fā)病率已由15年前的0. 67%上升到近年來的3. 21 %，患者總數(shù)超過四千萬。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，到2030 年，全球?qū)⒂?億糖尿病患者。[錢桐蓀.口服降糖藥的合理應(yīng)用及進(jìn)展.世界臨床藥物， 2004，25，4 =229-233]。糖尿病已成為繼心血管病和癌癥之后威脅人類健康的第3號(hào)殺手 [張來銀.糖尿病的治療藥物研究進(jìn)展.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志.2007，16，5:404-705]。糖尿病特點(diǎn)是胰島素分泌或作用失調(diào)，致使脂肪、碳水化合物以及蛋白質(zhì)代謝紊亂，造成慢性血糖過高。目前臨床上使用的抗糖尿病藥物，如胰島素、磺酰脲類、α -葡萄糖苷酶抑制劑、 雙胍類和噻唑烷二酮類胰島素增敏劑(PPaRY機(jī)制)等[王林.二肽基肽酶IV抑制劑 P32/98.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè).2002，四，3 :173-174]均有其不足之處。近年來研發(fā)的二肽基肽酶peptidase IV，DPP_IV)抑制劑，能有效促進(jìn)胰島素分泌，在降低血糖的同時(shí)具有保護(hù)β細(xì)胞功能的作用，且不會(huì)引起血糖降低和體重增加等副作用，并因其作用靶點(diǎn)明確，已成為治療2型糖尿病藥物的研發(fā)熱點(diǎn)之一。目前發(fā)現(xiàn)，DPP-IV是一種在多種哺乳動(dòng)物的組織中廣泛表達(dá)的多功能II型跨膜糖基化蛋白，它是一種T細(xì)胞活化抗原C擬6，也是一種腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白。它的作用底物包括在T2DM免疫應(yīng)答信號(hào)傳導(dǎo)過程中起重要作用的兩種腸降血糖素胰高血糖素樣肽1 的片斷(GLP-I)和抑胃肽(GIP)，這兩種物質(zhì)在用餐后被胃粘膜分泌以調(diào)節(jié)血糖濃度，而體內(nèi)的DPP-IV又可將其水解，從而導(dǎo)致二者失去胰島素誘導(dǎo)活性，由此可見，抑制DPP-IV的活性就可以延長(zhǎng)二者的半衰期，從而刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌，葡萄糖耐受水平也將相應(yīng)得以改善。目前諸多研究者都致力于DPP-IV抑制劑的抗糖尿病藥物研究，有不少藥物已經(jīng)進(jìn)入II期、III期臨床試驗(yàn)。然而，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，已合成的藥物分子本身存在體內(nèi)穩(wěn)定性和毒性問題，能夠在體內(nèi)環(huán)境中發(fā)生環(huán)合反應(yīng)而失活，同時(shí)DPP-IV抑制劑的受體家族具有多樣性和同源性， 為了減少選擇性差帶來的副作用，作用于單一的蛋白受體-DPP-IV也成為研發(fā)難點(diǎn)，從而導(dǎo)致上市藥物極少。因此，本領(lǐng)域仍然需要有新穎的DPP-IV抑制劑以滿足臨床治療的需求。 發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有新穎結(jié)構(gòu)的DPP-IV抑制劑。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以 α-氨基酸為結(jié)構(gòu)母核，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造，提供了一類新穎的安全有效的DPP-IV抑制劑例如抗糖尿病的化合物。本發(fā)明基于以上發(fā)現(xiàn)而得以完成。發(fā)明概述為此，本發(fā)明第一方面提供式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物，
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物，
2.根據(jù)權(quán)利1的化合物，其特征在于以下⑴至⑶任一項(xiàng)(1)X為 S。(2)X 為 SO2，即-S (02)-o⑶隊(duì)選自氫、Cp6烷基、芳基-Cp6烷基-，其中所述的烷基和芳基任選被1-4個(gè)(例如 1-3個(gè)、1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè))選自以下的基團(tuán)取代輕基、鹵素、氰基、氨基、硝基、CV6烷基、C1^6烷基硫基_、氨基甲?；?。(4) 選自氫、Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基、芳基、芳基-CV6烷基-、C6_12橋環(huán)烷基(例如金剛烷基)、含有3-8個(gè)(例如3-7個(gè)、3-6個(gè)、3-5個(gè)、或3_4個(gè))碳原子和1_3個(gè)(例如1_2 個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè))選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、 C6_12橋環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1-4個(gè)(例如1-3個(gè)、1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè))選自以下的基團(tuán)取代輕基、鹵素、氰基、氨基、硝基、烷基、Cp6烷基硫基_、氨基甲?；?5)R3選自氫、Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基、芳基、芳基-CV6烷基-、C6_12橋環(huán)烷基(例如金剛烷基)、含有3-8個(gè)(例如3-7個(gè)、3-6個(gè)、3-5個(gè)、或3_4個(gè))碳原子和1_3個(gè)(例如1_2 個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè))選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、 C6_12橋環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被1-4個(gè)(例如1-3個(gè)、1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè))選自以下的基團(tuán)取代輕基、鹵素、氰基、氨基、硝基、烷基、Cp6烷基硫基_、氨基甲?；?。(B)R1和&與分別連接至此二者的碳和氮原子一起形成4-12元(例如5-10元)的含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)、1個(gè)或2個(gè))選自下列的基團(tuán)取代輕基、鹵素、氰基、氨基、硝基、Cp6烷基。(7) 和R3與分別與此二者連接的碳和氮原子一起形成4-12元(例如5-10元)的含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)、1個(gè)或2個(gè))選自下列的基團(tuán)取代輕基、鹵素、氰基、氨基、硝基、Cp6烷基。(S)R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成4-10元(例如5-8元)的含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選還含有1-2個(gè)(例如1或2個(gè))選自氮、氧、硫的雜原子，并且所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)、1個(gè)或2個(gè))選自下列的基團(tuán)取代羥基、鹵素、氰基、氨基、硝基、 C1-6焼基。
3.根據(jù)權(quán)利1至2任一項(xiàng)的化合物，其條件是不包括以下化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其為式(Ia)所示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物，
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其為式(Ib)所示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物，
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其為式(Ic)所示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物，
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其為式(Id)所示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物，
8.根據(jù)權(quán)利1至7任一項(xiàng)的化合物，其為選自下列的化合物 4-(2-氨基乙酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽(S) -4- (2-氨基丙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽 (S)-4-(2-氨基-3-甲基丁?；?硫代嗎啉鹽酸鹽 (S)-4-(2-氨基-3-甲基戊酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽 (S) -4- (2-氨基-3，3- 二甲基丁酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽 (S) -4- (2-氨基-3苯基丙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽 4-(4-甲硫基-2-氨基丁?；?硫代嗎啉鹽酸鹽 (2S, 3R) -4- (3-羥基-2-氨基丙酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽 (S)-4-(2，4- 二氨基-4-氧代丁酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽 (S) -4- (2，5- 二氨基-5-氧代丁酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[(吡咯烷-2-基)-甲?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4-[ (1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-甲酰基]硫代嗎啉鹽酸鹽4-(2- 丁氨基乙?；?硫代嗎啉4-(2-環(huán)己氨基乙?；?硫代嗎啉4-(2-芐氨基乙?；?硫代嗎啉4-[2-(4-硝基芐氨基)_乙酰基]硫代嗎啉鹽酸鹽4-[2-(3-氨基丙氨基)-乙?；鵠硫代嗎啉二鹽酸鹽4-[2-(3-羥基丙氨基)-乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4- [2- (3-羥基-2，2- 二甲基丙氨基)-乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4-[2-(4-羥基環(huán)己氨基)-乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4- [2-(哌啶-4-基-氨基)-乙?；鵠硫代嗎啉二鹽酸鹽(S) -4- (2- 丁氨基丙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-(2-環(huán)己氨基丙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S) -4- (2-芐氨基丙酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(4-硝基芐氨基)_丙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S) -4- [2- (3-氨基丙氨基)-丙?；鵠硫代嗎啉二鹽酸鹽(S) -4- [2- (3-羥基丙氨基)-丙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S) -4- [2- (3-羥基-2，2- 二甲基丙氨基)-丙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)_丙酰基]硫代嗎啉二鹽酸鹽(S)-4-[2-(4-羥基環(huán)己氨基)-乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-(2- 丁氨基-3-甲基丁?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-(2-環(huán)己氨基-3-甲基丁?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-(2-芐氨基-3-甲基丁?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(4-硝基芐基氨基)-3-甲基丁?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(3-氨基丙氨基)-3-甲基丁?；鵠硫代嗎啉二鹽酸鹽(S)-4-[2-(3-羥基丙氨基)-3-甲基丁?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(3-羥基-2，2-二甲基丙氨基)-3-甲基丁?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(哌啶-4-基-氨基)-3-甲基丁?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(4-羥基環(huán)己氨基)-3-甲基丁?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4-
硫代嗎啉鹽酸鹽4-
硫代嗎啉4-
硫代嗎啉鹽酸鹽4-
硫代嗎啉鹽酸鹽4-
硫代嗎啉二鹽酸鹽4-
硫代嗎啉鹽酸鹽羥基_2，2-二甲基丙氨基)-(3 -甲基戊酰基]硫代嗎啉鹽酸鹽 4- [ (2S)-(哌啶-4-基-氨基)-(3R)-甲基戊?；鵠硫代嗎啉二鹽酸鹽 4-
硫代嗎啉鹽酸鹽 (S) -4- (2- 丁氨基-3-苯基丙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-(2-環(huán)己氨基-3-苯基丙酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽(S) -4- (2-芐氨基-3-苯基丙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(4-硝基芐基氨基)-3-苯基丙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S) -4- [2- (3-氨基丙氨基)-3-苯基丙?；鵠硫代嗎啉二鹽酸鹽(S) -4- [2- (3-羥基丙氨基)-3-苯基丙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S) -4- [2- (3-羥基-2，2- 二甲基丙氨基)-3-苯基丙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(哌啶-4-基-丙氨基)-3-苯基丙?；鵠硫代嗎啉二鹽酸鹽(S)-4-[2-(4-羥基丙氨基)-3-苯基丙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4-(2-嗎啉基-乙?；?硫代嗎啉4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)_乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4-[2-(2，6-二甲基嗎啉基)-乙?；鵠硫代嗎啉4-(2-環(huán)戊氨基乙酰基)硫代嗎啉鹽酸鹽4-(2-苯胺基乙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-4-[2-(1-甲基芐氨基)_乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽4-(2-苯乙氨基乙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽4-[2-(3-羥基金剛烷胺基)_乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽·1，1- 二氧代-4-(2-嗎啉基乙?；?硫代嗎啉·1，1- 二氧代-4-[2-甲基哌嗪-1-基)_乙?；鵠硫代嗎啉鹽酸鹽·1，1- 二氧代-4-(2-環(huán)戊氨基乙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽·1，1_ 二氧代-4-(2-苯乙氨基乙?；?硫代嗎啉鹽酸鹽(S)-1,1- 二氧代-4-[2-(1-甲基芐氨基)_乙酰基]硫代嗎啉鹽酸鹽或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物。
9.制備權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下步驟(i)在-10°C至10°C (例如-10°c至 5°c、-10°c至 2°c、-5°c至 2°C、或-5°c至 0°C )的溫度下，在有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃和/或二氯甲烷)中，使式1所示化合物
10.制備權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下步驟⑴在-10°c至 40°C (例如-10°c至;35°C、-5°C至 30°c、-5°c至 25°C、或 0°C至 25°C ) 的溫度下，在堿(例如無機(jī)堿如氫氧化鈉或有機(jī)堿如三乙胺)存在下，在溶劑(例如水、二 氧六環(huán)、或其混合物)中，使式4所示化合物
11.一種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物， 以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
12.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物或者權(quán)利要求11所述藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV活性過高或者與DPP-IV過度表達(dá)有關(guān)的疾病或病癥的方法的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述與DPP-IV活性過高或者與DPP-IV過度表達(dá)有關(guān)的疾病或病癥是選自下列的疾病或病癥糖尿病、高血糖癥、非胰島素依賴性糖尿病、II 型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及硫代嗎啉類化合物及其制備方法和用途。具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、游離堿、溶劑合物、酯、前藥、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、外消旋物，其中各符號(hào)如說明書所述。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，本發(fā)明化合物在在制備用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV活性過高或者與DPP-IV過度表達(dá)有關(guān)的疾病或病癥的方法的藥物中的用途，以及使用本發(fā)明化合物治療相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明化合物具有有效的抑制DPP-IV的活性。
文檔編號(hào)C07D217/26GK102453001SQ20101051593
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月22日
發(fā)明者劉景龍, 吳琪, 尹大力, 朱平, 李鵬, 林紫云, 環(huán)奕, 申竹芳, 胡晨曦, 韓蓓, 黃海洪 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所