專利名稱：一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
蒿甲醚化學(xué)名為(3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR)_十氫-10-甲氧基 _3，6， 9_三甲基_3，12_橋氧-12H_吡哺并[4，3，1]-1，2-苯并二塞平。分子式為C16H26O515蒿甲醚為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在丙酮或三氯甲烷中極易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水中幾乎不溶，蒿甲醚的熔點(diǎn)為86-90度，蒿甲醚是很好的抗瘧藥。目前使用純度大于90%的雙氫蒿素為原料，以二氯甲烷和甲醇的混合溶液為反應(yīng)溶劑，在高氯酸的作用反應(yīng)生成蒿甲醚，控制反應(yīng)條件、結(jié)晶條件、精制條件是該工藝的關(guān)鍵點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種在較低成本下制備蒿甲醚的工藝方法。本發(fā)明一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.反應(yīng)在二氯甲烷中加入雙氫青蒿蒿素，再加入甲醇、高氯酸，反應(yīng)10-15分鐘；加入無水碳酸鈉終止反應(yīng)； 反應(yīng)液過濾；b.濃縮在55 °C左右水浴中濃縮經(jīng)過濾的反應(yīng)液；d.結(jié)晶經(jīng)濃縮后的母液冷凍結(jié)晶，離心過濾，即得粗晶；e.精制粗晶用甲醇65°C熱溶成飽和溶液，冷卻結(jié)晶，離心過濾；f.烘干將結(jié)晶在溫度55°C，真空干燥120分鐘，即得成品。本發(fā)明一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.反應(yīng)在30°C 二氯甲烷液中，按二氯甲烷/雙氫青蒿素12. 8L/1KG的比例加入雙氫青蒿蒿素，加熱攪拌至38°C后，按二氯甲烷/甲醇為4/1的比例加入甲醇，同時(shí)按雙氫青蒿素/高氯酸為 lKG/200ml的比例加入高氯酸，在38°C反應(yīng)10-15分鐘；用薄層析檢測反應(yīng)至終點(diǎn)時(shí)，加入無水碳酸鈉調(diào)PH = 7終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾。b.濃縮在55°C左右水浴中濃縮經(jīng)過濾的反應(yīng)液；d.結(jié)晶經(jīng)濃縮后的母液冷凍結(jié)晶，離心過濾，即得粗晶；e.精制粗晶用甲醇65°C 熱溶成飽和溶液，冷卻結(jié)晶，離心過濾；f.烘干將結(jié)晶在溫度55°C，真空干燥120分鐘，即得成品。本發(fā)明一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法，通過在沒有對產(chǎn)生母液處理的情況下，可使產(chǎn)率達(dá)到76%，當(dāng)前國內(nèi)還沒有相關(guān)工藝能達(dá)到76%產(chǎn)率。本發(fā)明一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法反應(yīng)劇烈，反應(yīng)時(shí)間短，不超過15分鐘，節(jié)能，降低生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1、1、準(zhǔn)備設(shè)備檢杳齊全，設(shè)備清洗干凈，原輔料準(zhǔn)備齊全，包括原輔料質(zhì)量檢測合格、過濾、數(shù)量確認(rèn)等。2、反應(yīng)先加入二氯甲烷12. 8L，加熱至30度后，加入雙氫青蒿素1KG，加熱攪拌至 38度后，加入甲醇4. 2L，同時(shí)加入高氯酸為200ml，38°C反應(yīng)10分鐘；用薄層析檢測反應(yīng)至終點(diǎn)時(shí)，加入無水碳酸鈉調(diào)0. 35K，調(diào)節(jié)PH = 7，終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾，待濃縮。3、濃縮經(jīng)過濾的反應(yīng)液在55°C左右水浴濃縮至見到有白色晶休析出后停止?jié)饪s。4、結(jié)晶經(jīng)濃縮后的母液冷凍結(jié)晶，離心過濾，后加入2L無離子水過濾，即得粗
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曰曰°5、精制在晶體中加入2L無離子水，攪拌5分鐘，加入10L60-90沸程的石油醚萃取，60度濃縮至白色晶體析出，熱溶成飽和溶液冷卻結(jié)晶，離心過濾，再加入2L無離子水過濾，高效液相檢測純度為99. 1 %。6、烘干真空減壓水浴干燥，溫度50°C，120分鐘，高效液相法取樣檢測，純度為 98. 9%，稱重 756g。7、包裝采用雙層鋁箔材料進(jìn)行包裝，密封，填寫標(biāo)簽(品名、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期等)，低溫貯藏。實(shí)施例2、1、準(zhǔn)備設(shè)備檢杳齊全，設(shè)備清洗干凈，原輔料準(zhǔn)備齊全，包括原輔料質(zhì)量檢測合格、過濾、數(shù)量確認(rèn)等。2、反應(yīng)先加入二氯甲烷128L，加熱至35度后，加入雙氫青蒿素10KG，加熱攪拌至39度后，加入甲醇32L，同時(shí)加入高氯酸為2L，38°C反應(yīng)15分鐘；用薄層析檢測反應(yīng)至終點(diǎn)時(shí)，加入無水碳酸鈉調(diào)3. 5K，調(diào)節(jié)PH = 7，終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾。3、濃縮經(jīng)過濾的反應(yīng)液在55°C左右水浴濃縮至見到有白色晶休析出后停止?jié)饪s。4、結(jié)晶經(jīng)濃縮后的母液冷凍結(jié)晶，離心過濾，后加入20L無離子水過濾，即得粗
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曰曰°5、精制在晶體中加入20L無離子水，攪拌15分鐘，加入100L60-90沸程的石油醚萃取，60度濃縮至白色晶體析出，熱溶成飽和溶液冷卻結(jié)晶，離心過濾，再加入20L無離子水過濾，高效液相檢測純度為98. 8%。6、烘干真空減壓水浴干燥，溫度50°C，120分鐘，高效液相法取樣檢測，純度為 98.6%。稱重 7. 62KG。7、包裝采用雙層鋁箔材料進(jìn)行包裝，密封，填寫標(biāo)簽(品名、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期等)，低溫貯藏。實(shí)施例31、準(zhǔn)備設(shè)備檢杳齊全，設(shè)備清洗干凈，原輔料準(zhǔn)備齊全，包括原輔料質(zhì)量檢測合格、過濾、數(shù)量確認(rèn)等。2、反應(yīng)先加入二氯甲烷192L，加熱至35度后，加入雙氫青蒿素15KG，加熱攪拌至39度后，加入甲醇42L，同時(shí)加入高氯酸為3L，38°C反應(yīng)15分鐘；用薄層析檢測反應(yīng)至終點(diǎn)時(shí)，加入無水碳酸鈉調(diào)5. 3K，調(diào)節(jié)PH = 7，終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾。3、濃縮經(jīng)過濾的反應(yīng)液在55°C左右水浴濃縮至見到有白色晶休析出后停止?jié)饪s。4、結(jié)晶經(jīng)濃縮后的母液冷凍結(jié)晶，離心過濾，后加入30L無離子水過濾，即得粗
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曰曰°5、精制在晶體中加入30L無離子水，攪拌15分鐘，加入150L(60_90沸程)石油醚萃取，60度濃縮至白色晶體析出，熱溶成飽和溶液冷卻結(jié)晶，離心過濾，再加入30L無離子水過濾，高效液相檢測純度為98. 6%。6、烘干真空減壓水浴干燥，溫度50°C，120分鐘，高效液相法取樣檢測，純度為 98. 4% ο 稱重 11. 49KG。7、包裝采用雙層鋁箔材料進(jìn)行包裝，密封，填寫標(biāo)簽(品名、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期等)，低溫貯藏。
權(quán)利要求
1.一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.反應(yīng)在二氯甲烷中加入雙氫青蒿蒿素，再加入甲醇、高氯酸，反應(yīng)10-15分鐘；加入無水碳酸鈉終止反應(yīng)；反應(yīng)液過濾；b.濃縮在55°C左右水浴中濃縮經(jīng)過濾的反應(yīng)液；d.結(jié)晶經(jīng)濃縮后的母液冷凍結(jié)晶，離心過濾，即得粗晶；e.精制粗晶用甲醇65°C熱溶成飽和溶液，冷卻結(jié)晶，離心過濾；f.烘干將結(jié)晶在溫度55°C，真空干燥120分鐘，即得成品。
2.按照權(quán)利要求1所述的一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟a.反應(yīng): 在二氯甲烷液中，按二氯甲烷/雙氫青蒿素12. 8L/1KG的比例加入雙氫青蒿蒿素，加熱攪拌至38°C后，按二氯甲烷/甲醇為4/1的比例加入甲醇，同時(shí)按雙氫青蒿素/高氯酸為 lKG/200ml的比例加入高氯酸，在38°C反應(yīng)10-15分鐘；加入無水碳酸鈉調(diào)PH = 7終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾。
3.按照權(quán)利要求2所述的一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的步驟a.反應(yīng) 在30°C二氯甲烷液中，按二氯甲烷/雙氫青蒿素12. 8L/1KG的比例加入雙氫青蒿蒿素，加熱攪拌至38°C后，按二氯甲烷/甲醇為4/1的比例加入甲醇，同時(shí)按雙氫青蒿素/高氯酸為 lKG/200ml的比例加入高氯酸，在38°C反應(yīng)10-15分鐘；用薄層析檢測反應(yīng)至終點(diǎn)時(shí)，加入無水碳酸鈉調(diào)PH = 7終止反應(yīng)，反應(yīng)液過濾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種蒿甲醚的生產(chǎn)方法，其特征在于包含有以下步驟a.反應(yīng)在二氯甲烷中加入雙氫青蒿蒿素，再加入甲醇、高氯酸，反應(yīng)10-15分鐘；加入無水碳酸鈉終止反應(yīng)；反應(yīng)液過濾；b.濃縮在55℃左右水浴中濃縮經(jīng)過濾的反應(yīng)液；c.結(jié)晶經(jīng)濃縮后的母液冷凍結(jié)晶，離心過濾，即得粗晶；d.精制粗晶用甲醇65℃熱溶成飽和溶液，冷卻結(jié)晶，離心過濾；e.烘干將結(jié)晶在溫度55℃，真空干燥120分鐘，即得成品。本發(fā)明通過在沒有對產(chǎn)生母液處理的情況下，可使產(chǎn)率達(dá)到76％，反應(yīng)時(shí)間短，節(jié)能，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D493/20GK102304136SQ201010226639
公開日2012年1月4日 申請日期2010年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月10日
發(fā)明者何美軍, 喻大昭, 廖朝林 申請人:恩施濟(jì)源藥業(yè)科技開發(fā)有限公司