專利名稱：：頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種藥物及其制備方法，尤其涉及一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢呋辛(cefuroxime)屬于第二代頭孢菌素，集第一代和第三代頭孢菌素的優(yōu)點于一身，對大多數(shù)G+、G—和厭氧菌均敏感，對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對產(chǎn)酶耐藥菌感染有效，對腎臟的毒性很低，組織滲透力強，可廣泛分布于痰液、膽汁、腦脊液及骨組織中，臨床上廣泛用于敏感菌弓I起的各類感染性疾病。頭孢呋辛的化學(xué)名是(6R，7R)-7_[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3_氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，目前，臨床上使用的注射劑為頭孢呋辛的鈉鹽(cefuroximesodium)，頭孢呋辛的鈉鹽即頭孢呋辛鈉普遍存在以下問題1、穩(wěn)定性差，主要體現(xiàn)在顏色變化較快。為了避免顏色的變化，2005年版中國藥典規(guī)定其貯藏條件是“遮光，密閉，在冷處保存”，修改了2000年版中國藥典規(guī)定的貯藏條件“遮光，密閉，在陰涼干燥處保存”，這給頭孢呋辛鈉的儲存、運輸和臨床使用帶來很大不便。2、溶解性差。主要體現(xiàn)在頭孢呋辛鈉在水中溶解速度較慢并且溶解度較小；甚至大規(guī)格注射用頭孢呋辛鈉存在半小時仍不能完全溶解的問題，這在臨床使用中給配藥者帶來了很大不便。3、注射疼痛。特別是在肌肉注射時，頭孢呋辛鈉普遍存在注射疼痛的問題，這給患者特別是敏感的嬰幼兒患者帶來了痛苦。固體物質(zhì)按其內(nèi)部原子、離子或分子的排列方式可分為晶型和無定形。晶型形成的基礎(chǔ)是物質(zhì)微粒之間的相互作用，藥物微粒間的作用方式可以是金屬鍵、共價鍵、范德華力等，因此晶體可分為金屬晶體、共價鍵晶體、分子晶體等。任何一種結(jié)晶物質(zhì)都具有特定的晶體結(jié)構(gòu)，從而具有特定的X射線衍射譜圖(衍射峰的位置和強度)，X射線衍射譜圖就如同人的指紋一樣，是每一種晶體物質(zhì)的特征和鑒別晶體物質(zhì)的標(biāo)志。有機藥物晶體大多是分子晶體，可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型。藥物的晶型不同，它們的物理性質(zhì)如密度、熔點、硬度、外觀、溶解度和溶出速度等方面均有顯著性差異。藥物的多晶型對藥品質(zhì)量(理化性質(zhì)和穩(wěn)定性)及臨床療效有較大的影響，研究藥物的多晶型有利于改造藥物，提高臨床療效，減輕毒副反應(yīng)。因此，近年來，藥物的多晶型現(xiàn)象已引起了國內(nèi)外的極大重視。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對現(xiàn)有技術(shù)中頭孢呋辛鈉存在穩(wěn)定性差、溶解性差、注射疼痛的缺陷，提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定性好、溶解速度快、溶解度大、注射疼痛小、水溶液中顏色很淺的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物。本發(fā)明進(jìn)一步要解決的技術(shù)問題在于，提供一種工藝簡單、易加工、制成的產(chǎn)品粒度分布集中、流動性好、表面光澤、結(jié)晶度高的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物，為以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>所述化合物的晶型為晶型III，分子式為C16H16N4O8S·C6H14N2O2，分子量為570.57。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的晶型III在X射線粉末衍射譜圖中所表達(dá)的特征為衍射峰的位置(即衍射角2Θ)為3.24°、6.50°、8.28°、8.64°、9.16°、10.12°、10.86°、12.30°、13.04°、13.36°、18.36°、19.38°、19.98°、21.24°、22.10°、22.52°、22.98°、23.76°、24.38°、26.26°、27.24°、28.70°、28.94°、29.68°,30.7°,31.10°,31.52°,32.88°,33.42°；衍射峰位置(即衍射角2θ)所對應(yīng)的晶面間距(即d值)分別為27.2458A、13.5865A、10.6693A、10.2255A、9.6462A、8.7332A>8.1397A>7.1898A>6.7834A>6.6216A>4.8281A>4.5762A>4.4401A>4.1795A>4.0187A>3.9447A>3.8668A>3.7416A>3.6478A>3.3908A>3.2710A>3.1078A、3.0826A、3.0074A、2.9098A、2.8732A、2.8359A、2.7216A、2.6789A;衍射峰的相對強度(I/I0)分別為40、37、18、37、24、46、12、15、29、21、100、26、62、25、79、77、26、20、74、21、16、18、18、19、17、17、21、24、23。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的紅外光譜中，在524.6士5CHT1、590.2±5cm"\754.l±5cm"\819.7±5cm"\840.9±5cm"\885.3±5cm"\921.9±5cm"\981.7±5cm_1U012.6±5cm"\1043.4±5cm_1U076.2士5cnf1、1120·6±5cm"\1157.2士5CHT1、1228.6士5cnf1、1271·0±5cm"\1328.9士Scnf1、1398.3±5cm"\1535.2士5CHT1、1589.2±5cm_1U697.2±5cm"\1745.5±5cm_1,2341.4±5cm"\2360.7士5011入2868.0士δαιΓ1和2939.3士δαιΓ1處有特征吸收峰。頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，包括以下步驟(1)、將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；其中鹽酸賴氨酸與堿的摩爾比為0.81.21；反應(yīng)溫度為1030°C；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中再加入頭孢呋辛酸，在_5°C40°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，其中頭孢呋辛酸與鹽酸賴氨酸的摩爾比為0.81.21；(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中緩慢加入溶析劑，析出結(jié)晶體，結(jié)晶溫度為530°C，養(yǎng)晶0.53小時，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥后得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物；其中，步驟⑴加入的溶劑與步驟(3)中加入的溶析劑之間的體積比為1210。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，優(yōu)選包括以下步驟(1)、將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中反應(yīng)，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；其中鹽酸賴氨酸與堿的摩爾比為11，反應(yīng)溫度為1020°C；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中再加入頭孢呋辛酸反應(yīng)，在2°C10°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，其中頭孢呋辛酸與鹽酸賴氨酸的摩爾比為11;(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中，緩慢加入溶析劑析出結(jié)晶體，結(jié)晶溫度為5200C，養(yǎng)晶12小時后，過濾出結(jié)晶體，選用丙酮洗滌3次后進(jìn)行干燥處理，干燥處理后得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物，其中，干燥處理溫度為550°C，干燥處理時間為0.524小時；所述步驟⑴加入的溶劑與步驟(3)中加入的溶析劑之間的體積比為168。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法中，所述溶析劑為含氧脂肪烴衍生物或至少兩種含氧脂肪烴衍生物的混合物。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法中，所述含氧脂肪烴衍生物為脂肪醇或脂肪酮。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法中，所述脂肪醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；所述脂肪酮為丙酮、異丁酮或甲基乙基酮。溶析劑優(yōu)選乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮或異丁酮。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法中，所述溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、異丁醇中的至少一種。優(yōu)選的二元混合溶劑包括甲醇和異丙醇、丙酮和乙醇，它們之間的體積比分別為10.032。所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法中，所述的堿為氫氧化鈉、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉、乳酸鈉中的至少一種。本發(fā)明的頭孢呋辛賴氨酸是一種具有新的晶型的化合物，其晶型命名為晶型III。藥物的晶型不同，藥物分子在各自晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點陣形式不一樣，而且藥物分子之間、藥物分子與溶劑分子之間的相互作用與結(jié)合方式及分子間氫鍵和Vanderwall作用方式也不同，某些化學(xué)鍵部分轉(zhuǎn)動，鍵距和角度的微細(xì)扭曲以及共振結(jié)構(gòu)等均使藥物分子相對排列發(fā)生變化，從而使它們的物理性質(zhì)如密度、熔點、硬度、外觀、溶解度、溶出速度和臨床療效等方面均有較大差異。實驗證明，本發(fā)明的晶型III的頭孢呋辛賴氨酸具有穩(wěn)定性好、溶解速度快、溶解度大、注射疼痛小的優(yōu)點，其在水溶液中顏色很淺，小于YG1。由于不同晶型藥物分子中的某些化學(xué)鍵鍵長、鍵角會有所不同，當(dāng)一束X射線通過晶體發(fā)生衍射時，衍射波疊加的結(jié)果使射線的強度在某些方向上加強，在其他方向上減弱，致使其X射線衍射譜圖的特征衍射峰位置、特征衍射峰的d值以及相對強度會有所不同。同樣，紅外光譜中，化學(xué)鍵鍵長、鍵角的不同會致使其振動_轉(zhuǎn)動躍遷能級不同，與其相應(yīng)的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強度等也會出現(xiàn)差異，因此通過X射線衍射譜圖、紅外光譜圖就可以定義同一化合物的不同晶型。本發(fā)明的制備方法，工藝簡單、易操作、適合于大范圍推廣應(yīng)用，該制備方法得到的頭孢呋辛賴氨酸(晶型III)粒度分布集中、產(chǎn)品流動性好、表面光澤、結(jié)晶度高。下面將結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，附圖中圖1是本發(fā)明頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的X-射線粉末衍射譜圖；圖2是本發(fā)明頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物(晶型III)的紅外光譜圖；圖3是本發(fā)明頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物(晶型III)的1H-NMR核磁共振氫譜圖4是本發(fā)明頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物(晶型III)的13C-NMR核磁共振碳譜圖；圖5是本發(fā)明頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物(晶型III)的紫外光譜圖；圖6是本發(fā)明頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物(晶型III)的質(zhì)譜圖。1、X-射線粉末衍射譜的檢測檢測儀器D/maX-3AX射線衍射儀；檢測條件Cu靶Ka1射線，電壓35KV，電流25mA，發(fā)射狹縫1°，防散射狹縫1°，接收狹縫0.3mm，2θ范圍2°-50°；檢測依據(jù)轉(zhuǎn)靶多晶體X射線衍射方法通則JY/T009-1996。2、紅外光譜的檢測檢測儀器島灃傅里葉變換紅外光譜儀，SHIMADZUFTIR-8400；檢測條件KBr壓片。3JH-NMR核磁共振氫譜的檢測檢測儀器超導(dǎo)核磁共振波普儀，BrukerAvance400；檢測條件D20為溶劑。4、13C-NMR核磁共振碳譜的檢測檢測儀器超導(dǎo)核磁共振波普儀，BrukerAvance400；檢測條件=D2O為溶劑。5、紫外光譜的檢測檢測儀器島灃UV-2401紫外可見分光光度計；檢測條件=H2O為溶劑，10μg/ml。6、質(zhì)譜的檢測檢測儀器=Brukeresquire2000質(zhì)譜儀；檢測條件采用電噴霧電離(ESI)方式，正離子檢測。具體實施例方式實施例1本發(fā)明的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物(晶型III)，經(jīng)檢測得到如圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖、圖2所示的紅外光譜圖、圖3所示的1H-NMR圖、圖4所示的13C-NMR圖、圖5所示的紫外光譜圖、圖6所示的質(zhì)譜圖。經(jīng)分析得出的結(jié)構(gòu)解析如表1所示。紅外光譜的特征峰如表2所示。X-射線粉末衍射譜圖的特征衍射峰如表3所示。表1.頭孢呋辛賴氨酸(晶型III)的結(jié)構(gòu)解析<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>因此，確定本發(fā)明晶型III的孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的分子式為C16H16N4O8S·C6H14N2O2,分子量570.57，結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>經(jīng)測試產(chǎn)品PH值為47，分解溫度205士5°C。實施例2晶型III的孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備按照以下步驟(1)、將30ml異丙醇和IOml水加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，加入9.12g鹽酸賴氨酸和7ml三乙胺，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)溫度保持在20°C，控制反應(yīng)終點pH值為8；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中加入20ml含有21.2g頭孢呋辛酸的水的混懸液反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度保持在20°C，控制反應(yīng)終點pH值為5；(3)、緩慢在步驟(2)的反應(yīng)溶液中加入300ml的異丙醇，結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度20°C，養(yǎng)晶0.5小時，過濾，用5ml丙酮洗滌3次，然后產(chǎn)品在真空條件下干燥，干燥時間24小時，干燥溫度5°C，得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物產(chǎn)品。其中異丙醇可用甲醇和異丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和異丙醇的混合物、異丁酮和異丙醇的混合物代替。實施例3晶型III的孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備按照以下步驟(1)、將80ml乙醇和20ml水加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，加入9.12g鹽酸賴氨酸和5.04g碳酸氫鈉，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)溫度保持在20°C，控制反應(yīng)終點pH值為7;(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中加入21.2g頭孢呋辛酸，在_5°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)終點的PH值為6；(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中緩慢加入800ml的乙醇，結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度_5°C，養(yǎng)晶1小時，過濾，用IOml丙酮洗滌3次，然后產(chǎn)品在真空條件下干燥，干燥時間0.5小時，干燥溫度50°C，得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物產(chǎn)品。其中乙醇可用甲醇和異丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和異丙醇的混合物、異丁酮和異丙醇的混合物代替。實施例4晶型III的孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備按照以下步驟(1)、將200ml丙酮和6ml水加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，加入10.944g鹽酸賴氨酸和3.4g乙醇鈉，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)溫度保持在10°C，控制反應(yīng)終點pH值為9；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中加入21.2g頭孢呋辛酸和40ml水的混懸液，在40°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)終點的pH值為4；(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中緩慢加入400ml的甲醇，結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度40°C，養(yǎng)晶3小時，過濾，用15ml丙酮洗滌3次，然后產(chǎn)品在真空條件下干燥，干燥時間8小時，干燥溫度35°C，得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物產(chǎn)品。其中丙酮可用甲醇和異丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和異丙醇的混合物、異丁酮和異丙醇的混合物代替。實施例5晶型III的孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備按照以下步驟將20ml異丙醇和40ml水加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，加入9.12g鹽酸賴氨酸和2.7g甲醇鈉，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)溫度保持在15°C，控制反應(yīng)終點的pH值為8；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中加入17.67g頭孢呋辛酸和20ml水的混懸液，在25°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)終點的pH值為5；(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中緩慢加入200ml的異丙醇，結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度5°C，養(yǎng)晶2小時，過濾，用5ml丙酮洗滌3次，然后產(chǎn)品在真空條件下干燥，干燥時間20小時，干燥溫度10°C，得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物產(chǎn)品。其中異丙醇可用甲醇和異丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和異丙醇的混合物、異丁酮和異丙醇的混合物代替。實施例6晶型III的孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備按照以下步驟將80ml乙醇和20ml水加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，加入9.12g鹽酸賴氨酸和3.18g碳酸鈉，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)溫度保持在30°C，控制反應(yīng)終點的pH值為7；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中加入25.44g頭孢呋辛酸，在2°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)終點的PH值為6；(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中緩慢加入800ml的乙醇，結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度0°C，養(yǎng)晶2.5小時，過濾，用IOml丙酮洗滌3次，然后產(chǎn)品在真空條件下干燥，干燥時間16小時，干燥溫度45°C，得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物產(chǎn)品。其中乙醇可用甲醇和異丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和異丙醇的混合物、異丁酮和異丙醇的混合物代替。實施例7晶型III的孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備按照以下步驟(1)、將200ml丙酮和6ml水加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，加入10.944g鹽酸賴氨酸和2.Og氫氧化鈉，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)溫度保持在25°C，控制反應(yīng)終點pH值為9;(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中加入21.2g頭孢呋辛酸和40ml水的混懸液，在10°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，控制反應(yīng)終點的PH值為4；(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中緩慢加入400ml的甲醇，結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度30°C，養(yǎng)晶1.5小時，過濾，用15ml丙酮洗滌3次，然后產(chǎn)品在真空條件下干燥，干燥時間8小時，干燥溫度35°C，得到頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物產(chǎn)品。其中丙酮可用甲醇和異丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和異丙醇的混合物、異丁酮和異丙醇的混合物代替。實施例8產(chǎn)品應(yīng)用測試1、穩(wěn)定性測試將本發(fā)明方法制得的頭孢呋辛賴氨酸(晶型III)產(chǎn)品(以下稱TBFXLIII)和深圳致君制藥有限公司注射用頭孢呋辛鈉產(chǎn)品(以下稱TBFXNa)，批號A20090806,上市方式包裝，放置在40士2°C，相對濕度75%的恒溫恒濕箱中，放置6個月，分別于1、2、3、6個月取樣檢定，與零時間樣品檢定結(jié)果比較，結(jié)果如表4所示。表4.頭孢呋辛賴氨酸(晶型III)產(chǎn)品與市售頭孢呋辛鈉在40士2°C、相對濕度75%的條件下穩(wěn)定性試驗對比表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從表中結(jié)果看，本發(fā)明的晶型III的頭孢呋辛賴氨酸產(chǎn)品(TBFXLIII)在實驗條件下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有市售頭孢呋辛鈉產(chǎn)品(TBFXNa)，尤其是色澤穩(wěn)定性上，明顯優(yōu)于頭孢呋辛鈉。2、疼痛試驗采用本發(fā)明所制得的晶型III的頭孢呋辛賴氨酸產(chǎn)品(TBFXLIII)與市售頭孢呋辛鈉(TBFXNa)分別對5人進(jìn)行交叉肌肉注射，肌肉注射疼痛情況如表5所示。表5.頭孢呋辛賴氨酸(晶型III)產(chǎn)品與市售頭孢呋辛鈉的肌肉注射疼痛試驗對比表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>產(chǎn)品觀察例數(shù)觀察結(jié)果TBFXNa,批號A200908065注射時疼痛較重，注射后疼痛較重。從結(jié)果看，本發(fā)明所制得產(chǎn)品TBFXLIII的患者耐受性優(yōu)于現(xiàn)有市售產(chǎn)品TBFXNa。3、溶解度及溶解速度試驗經(jīng)測試，本發(fā)明所制得的TBFXLIII在水中溶解度為2.0士0.2g/2.5ml(20°C)，市售TBFXNa在水中溶解度為0.5士0.2g/2.5ml(20°C)，頭孢呋辛賴氨酸(晶型III)的溶解度是頭孢呋辛鈉的4倍。取本發(fā)明方法制得的TBFXLIII產(chǎn)品和市售TBFXNa產(chǎn)品(批號A20090806)，規(guī)格均為0.75g，各5支，分別用注射器注入注射用水5.0ml，振搖使溶解，記錄溶解時間，如表6所示，結(jié)果表明，頭孢呋辛賴氨酸(晶型III)產(chǎn)品明顯比頭孢呋辛鈉產(chǎn)品溶解速度快。表6.TBFXLIII產(chǎn)品與市售TBFXNa的溶解速度試驗對比表試驗支數(shù)I溶解時間(秒)TBFXLIII，批號20091101525、25、30、30、35TBFXNa,批號A20090806565、50、50、55、60權(quán)利要求一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物，其特征在于，為以下結(jié)構(gòu)的化合物所述化合物的晶型為晶型Ⅲ，分子式為C16H16N4O88·C6H14N2O2，分子量為570.57。FDA0000022040940000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物，其特征在于，所述化合物的晶型III在X射線粉末衍射譜圖中所表達(dá)的特征為衍射峰的位置為3.24°、6.50°、8.28°,8.64°,9.16°,10.12°,10.86°,12.30°,13.04°,13.36°,18.36°,19.38°、19.98°,21.24°,22.10°,22.52°,22.98°,23.76°,2438°,2626°,2724°,2870°、2894°、2968°、307°、3110°、3152°、32.88°、33.42°；衍射峰位置所對應(yīng)的晶面間距分別為27.2458A、13.5865A、10.6693A、10.2255A、9.6462A、8.7332A、8.1397A、7.1898A>6.7834A>6.6216A>4.8281A>4.5762A>4.4401A>4.1795A>4.0187A>3.9447A>3.8668A>3.7416A>3.6478A>3.3908A>3.2710A>3.1078A>3.0826A、3.0074A、2.9098A、2.8732A、2.8359A、2.7216A、2.6789A；衍射峰的相對強度分別為40、37、18、37、24、46、12、15、29、21、100、26、62、25、79、77、26、20、74、21、16、18、18、19、17、17、21、24、23。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物，其特征在于，所述化合物的紅外光譜中，在524.6士5011人590.2士501^、754.1士511人819.7士5cm—1、840.9士5CHT1、885.3士511人921.9士501^、981.7士501^、1012.6士501^、1043.4士5CHT1、1076.2士5CHT1、1120.6士5CHT1、1157.2士5cnf1、1228.6士5cnf1、12710±5cm_1U328.9±5cm"\1398.3士5CHT1、1535.2士5cnf1、1589.2±5cm"\1697.2±5cm_1U745.5±5cm"\2341.4士5011入2360.7士511人2868.0士5CHT1和2939.3士5CHT1處有特征吸收峰。4.頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)、將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；其中鹽酸賴氨酸與堿的摩爾比為0.81.21，反應(yīng)溫度為10°C30°C；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中再加入頭孢呋辛酸，在_5°C40°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，其中頭孢呋辛酸與鹽酸賴氨酸的摩爾比為0.81.21；(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中，緩慢加入溶析劑析出結(jié)晶體，結(jié)晶溫度為_5°C40°C，養(yǎng)晶0.53小時，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥后得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物；其中，步驟⑴加入的溶劑與步驟(3)中加入的溶析劑之間的體積比為1210。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)、將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中反應(yīng)，連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；其中鹽酸賴氨酸與堿的摩爾比為11，反應(yīng)溫度為10°C20°C；(2)、然后在步驟(1)的反應(yīng)溶液中再加入頭孢呋辛酸反應(yīng)，在2°C10°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，其中頭孢呋辛酸與鹽酸賴氨酸的摩爾比為11;(3)、在步驟(2)的反應(yīng)溶液中緩慢加入溶析劑析出結(jié)晶體，結(jié)晶溫度為5°C20°C，養(yǎng)晶12小時后，過濾出結(jié)晶體，選用丙酮洗滌3次后進(jìn)行干燥處理，干燥處理后得到晶型III的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物，其中，干燥處理溫度為5°C50°C，干燥處理時間為0.524小時；所述步驟⑴加入的溶劑與步驟(3)中加入的溶析劑之間的體積比為168。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，其特征在于，所述溶析劑為含氧脂肪烴衍生物或至少兩種含氧脂肪烴衍生物的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，其特征在于，所述含氧脂肪烴衍生物為脂肪醇或脂肪酮。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，其特征在于，所述脂肪醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；所述脂肪酮為丙酮、異丁酮或甲基乙基酮。9.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，其特征在于，所述溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、異丁醇中的至少一種。10.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物的制備方法，其特征在于，所述的堿為氫氧化鈉、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉、乳酸鈉中的至少一種。全文摘要本發(fā)明公開了一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法，化合物為以下結(jié)構(gòu)，所述化合物的晶型為晶型III，分子式為C16H16N4O8S·C6H14N2O2，分子量為570.57。制備方法為將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；然后再加入頭孢呋辛酸，在-5℃～40℃下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，再加入溶析劑析出結(jié)晶體，養(yǎng)晶0.5～3小時，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥后得到產(chǎn)品。本發(fā)明化合物穩(wěn)定性好、溶解速度快、溶解度大、注射疼痛小、水溶液中顏色很淺，制備方法工藝簡單、易加工、制成的產(chǎn)品粒度分布集中、流動性好、表面光澤、結(jié)晶度高。文檔編號C07D501/34GK101830914SQ201010191440公開日2010年9月15日申請日期2010年6月4日優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日發(fā)明者吳小明,楊占宇,楊鐵耀申請人:楊鐵耀