專利名稱：取代的四環(huán)素化合物的制作方法
取代的四環(huán)素化合物本申請是以下申請的分案申請申請日2004年6月25日；申請?zhí)?200480025635. 1 ；發(fā)明名稱同上。相關(guān)申請本申請要求以下專利申請的優(yōu)先權(quán)于2003年12月16日申請的美國臨時專利申 請順序號60/530, 123、于2003年11月25日申請的美國臨時專利申請順序號60/525，287 和于2003年7月9日申請的美國臨時專利申請順序號60/486，017，所有這些專利申請的 發(fā)明名稱均為“取代的四環(huán)素化合物”。上述各專利申請的全部內(nèi)容都通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
系統(tǒng)篩選從世界各地收集來的土壤樣品以尋找微生物能夠產(chǎn)生殺菌和/或抑菌 組合物的證據(jù)，直接導(dǎo)致了四環(huán)素類抗生素的發(fā)展。這些新化合物中的第1個化合物是 1948年的金霉素。兩年后發(fā)現(xiàn)了土霉素。對這些化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的闡明，證實(shí)了它們的相似 性并且提供了 1952年生產(chǎn)此類化合物的第三種化合物即四環(huán)素的分析基礎(chǔ)。四環(huán)素化合 物新系列沒有早期四環(huán)素中存在的連接環(huán)的甲基，在1957年制備，1967年開始公開使用； 米諾環(huán)素在1972年投入使用。最近，研究工作關(guān)注于開發(fā)在各種治療條件和給藥途徑下有效的新四環(huán)素抗生素 組合物。還研究了新四環(huán)素類似物，證實(shí)其效果可能等于或大于最初的四環(huán)素化合物。實(shí) 例包括美國專利號 2，980，584,2, 990，331,3, 062，717,3, 165，531,3, 454，697,3, 557，280、 3，674，859,3, 957，980,4, 018，889,4, 024，272 和 4，126，680。這些專利代表一系列藥物活 性四環(huán)素和四環(huán)素類似物組合物。過去，在四環(huán)素類最初開發(fā)和采用后不久，發(fā)現(xiàn)其對立克次氏體、許多革蘭氏陽性 菌和革蘭氏陰性菌、以及性病性淋巴肉芽腫病原體、包涵體結(jié)膜炎病原體和鸚鵡熱病原體 有很好的藥理學(xué)效應(yīng)。因此，四環(huán)素類成為眾所周知的“廣譜”抗生素。隨著后來對其體外 抗微生物活性、對實(shí)驗(yàn)性感染的療效及藥理學(xué)性質(zhì)的確定，四環(huán)素類作為一類抗生素被迅 速廣泛地用于治療目的。然而，對嚴(yán)重和輕微病癥及疾病廣泛使用四環(huán)素類則直接導(dǎo)致出 現(xiàn)對這些抗生素的耐藥性，甚至出現(xiàn)在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎球菌和沙門 氏菌屬)中。四環(huán)素耐藥性生物的出現(xiàn)導(dǎo)致四環(huán)素和四環(huán)素類似物組合物作為首選抗生素 在使用中全面減少。發(fā)明概述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的7，9_取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受的
Trrt. 其中X 為 CHC (R13Y，Y)、CR6' R6、S、NR6 或 0 ；R2、R2’、R4’和R4”各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；?烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素或氫；R2’、R3Jlt^R11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基(thiol)、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基 羰氧基；R6和R6’各自獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳 基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；R7為乙基、全鹵代烯基、取代吡啶基、吡嗪基、呋喃基或吡唑基；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、 烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R9 為-CH2NR9aR9b ；R9a和R9b各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基，或者結(jié)合在一起形成雜環(huán)；R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基 氨基或芳基烷基；和Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基(sulfhydryl)、氨基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式II的9-取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受
的鹽、酯和前體藥物 其中X 為 CHC (R13Y，Y)、CR6' R6、S、NR6 或 0 ；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷 基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；
R2’、! 3、!^、! 11和R12各自為氫或前體藥物部分；
R5為羥基、氫、巰基、烷?；?、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；
R6和R6’獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷 氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基； R7為NR7' R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、 烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；R9為-CH2NR9aR9b,或者與Riq結(jié)合在一起形成呋喃環(huán)；R9a為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、 芳基烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；R9b為氫或烷基；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基 氨基或芳基烷基；Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基或芳基烷基。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III的7-取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受 的鹽 其中X 為 CHC (R13Y' Y)、CR6' R6、C = CR6' R6、S、NR6 或 0 ；R2、R2'、R4'和R4”各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、 烷基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；⒎减；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被?、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R6和R6'各自獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳 基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R7為取代或未取代的吡唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；
R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、 烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R9 為氫；
R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基 氨基或芳基烷基；和Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IV的8-取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受
的鹽、酯和前體藥物 其中X 為 CHC (R13Y，Y)、CR6' R6、S、NR6 或 0 ；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼?基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；?、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R6和R6’獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷 氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；R7為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；?、烷基磺?；?、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、?；?、氨基烷基、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) Q_3(NR7c;) hC ( = Ψ )WR7a ；R8為氨基甲基取代的苯基或取代吡啶基；R9為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；?、烷基磺?；⒎蓟榛?、氨基、芳基烯基、芳基炔基、?；?、氨基烷基、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) 0_3NR9cC( = V )ZR9a；R7\ R7\ R7。、R7d、R7% R7f、R9a、R9b、R9。、R9d、R9e 和 R8f 各自獨(dú)立地為不存在、氫、?；?、 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、 雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；W 為 CR7dR7e、S、0 或 NR7b ；ψ 為 0、NR7f 或 S ；Z 為 CR9dR9e、S、0 或 NR9b ；
Ζ，為 0、NR9r或S;R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛?氨基或芳基烷基；Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被蚍蓟榛?。在一個實(shí)施方案中，13-取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物具 有下式V: 其中R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷 基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；⒎减；⑼榉减；⒎蓟?、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R7為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；?、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) 0_3 (NR7c) O^1C ( = W，)WR7a ；R8為取代苯基或取代吡啶基；R9為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；⑼榛酋；?、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、?；被榛?、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) 0_3NR9cC( = V )ZR9a；R7\ R7\ R7。、R7\ R7% R7f、R9\ R9\ R9。、R9d、R9e 和 R8f 各自獨(dú)立地為不存在、氫、?；?烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、 雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；W 為 CR7dR7e、S、0 或 NR7b ；ψ 為 0、NR7f 或 S ；R13為4-烷基取代的苯基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及治療四環(huán)素敏感性疾病患者 的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的四環(huán)素化合物，例如式I、II、III、 IV、V的化合物或本文其它部分描述的四環(huán)素化合物。發(fā)明詳述
本發(fā)明至少部分涉及新的取代四環(huán)素化合物。這些四環(huán)素化合物既可用于治療許 多四環(huán)素化合物敏感性疾病，例如細(xì)菌感染和腫瘤，又可用于治療其它已知通常應(yīng)用米諾 環(huán)素和四環(huán)素化合物的疾病，例如阻斷四環(huán)素流出和調(diào)節(jié)基因表達(dá)。術(shù)語“四環(huán)素化合物”包括許多具有類似四環(huán)素環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。四環(huán)素化 合物的實(shí)例包括金霉素、土霉素、地美環(huán)素、美他環(huán)素、山環(huán)素、螯霉素、羅利環(huán)素、賴甲 環(huán)素、阿哌環(huán)素、氯莫環(huán)素、胍甲環(huán)素、甲葡環(huán)素、m印ylcycline、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素、 乙莫環(huán)素、培莫環(huán)素等。其它包含類似四環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物和類似物也包括在內(nèi)(參見 Rogalski, “ Chemical Modifications of Tetracyclines,“該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引 用結(jié)合到本文中)。表1中列出了四環(huán)素和幾種已知的其它四環(huán)素衍生物。表 1 可以用本發(fā)明方法修飾的其它四環(huán)素化合物包括但不限于6-去甲基-6-脫 氧-4-去二甲氨基四環(huán)素、四環(huán)基-吡唑、7-氯-4-去二甲氨基四環(huán)素、4-羥基-4-去二甲 氨基四環(huán)素、12 α -脫氧-4-去二甲氨基四環(huán)素、5-羥基-6 α -脫氧-4-去二甲氨基四環(huán) 素、4-去二甲氨基-12 α -脫氧脫水四環(huán)素、7- 二甲氨基-6-去甲基_6_脫氧_4_去二甲氨 基四環(huán)素、四環(huán)素腈、4-氧代-4-去二甲氨基四環(huán)素4，6-半縮酮、4-氧代-Ila C1-4-去二 甲氨基四環(huán)素-4，6-半縮酮、5a，6-脫水-4-亞胼基-4-去二甲氨基四環(huán)素、4-羥基亞氨 基-4-去二甲氨基四環(huán)素、4-羥基亞氨基-4-去二甲氨基5a，6-脫水四環(huán)素、4-氨基-4-去 二甲氨基_5a，6脫水四環(huán)素、4-甲氨基-4-去二甲氨基四環(huán)素、4-亞胼基-Ila-氯-6-脫 氧-6-去甲基-6-亞甲基-4-去二甲氫基四環(huán)素、四環(huán)素季銨化合物、脫水四環(huán)素甜菜堿、 4-羥基-6-甲基pretetramidesd-酮基四環(huán)素、5-酮基四環(huán)素、5a，Ila-脫氫四環(huán)素、 llaCl-6，12半縮酮四環(huán)素、Ila C1-6-亞甲基四環(huán)素、6，13 二酚四環(huán)素、6-芐基硫代亞甲 基四環(huán)素、7，Ila- 二氯-6-氟-甲基-6-脫氧四環(huán)素、6-氟(α ) _6_去甲基_6_脫氧四環(huán) 素、6-氟(β)-6_去甲基-6-脫氧四環(huán)素、6-α乙酰氧基-6-去甲基四環(huán)素、6-β乙酰氧 基-6-去甲基四環(huán)素、7，13-環(huán)硫四環(huán)素、氧四環(huán)素、吡唑并四環(huán)素、Ila鹵素的四環(huán)素、12a 甲?；乃沫h(huán)素及四環(huán)素的其它酯、四環(huán)素的5，12a酯、四環(huán)素的10，12a-二酯、異四環(huán) 素、12-a-脫氧脫水四環(huán)素、6-去甲基-12a-脫氧_7_氯脫水四環(huán)素、B-降四環(huán)素、7-甲氧 基-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素、6-去甲基-6-脫氧-5a-表四環(huán)素、8-羥基-6-去甲基-6-脫 氧四環(huán)素、monardene、chromocycline、5a甲基_6_去甲基-6-脫氧四環(huán)素、6-氧雜四環(huán)素和6硫雜四環(huán)素。1.7,9-取代四環(huán)素化合物
本發(fā)明還至少部分涉及7，9-取代四環(huán)素化合物。術(shù)語“7，9_取代四環(huán)素化合物”包括在7位和9位被取代的四環(huán)素化合物。在一 個實(shí)施方案中，在7位和9位的取代增強(qiáng)四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)定作用的能力，例如治療四 環(huán)素敏感性疾病。在一個實(shí)施方案中，所述7，9_取代四環(huán)素化合物是7，9_取代四環(huán)素(例 如其中R4為NR4'R4”，R4’和R4”為甲基，R5為氧，X為CR6R6'，其中R6為甲基，而R6’為羥基)； 7，9_取代多西環(huán)素(例如其中R4為NR4’R4”，R4’禾口 R4”為甲基，R5為羥基，X為CR6R6',其中R6 為甲基，而R6'為氫)；或者7，9-取代山環(huán)素(其中R4為NR4' R4", R4'和R4”為甲基；R5為氫， X為CR6R6'，其中R6和R6’為氫原子)。在一個實(shí)施方案中，所述7，9-取代四環(huán)素化合物的7 位取代基不是氯或三甲基氨基。在一個實(shí)施方案中，R4為氫。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式I的7，9_取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受 的鹽 其中X 為 CHC(R13Y，Y)、CR6'R6、S、NR6或0 ；R2、R2’、R4’和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?烷基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；?、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R6和R6’各自獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳 基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被蚍蓟榛?；R7為乙基、全鹵代烯基、取代吡啶基、吡嗪基、呋喃基或吡唑基；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、 烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R9S-CH2NR9aR9b;R9a* R9b各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基，或者結(jié)合在一起形成雜環(huán)；R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基 氨基或芳基烷基；和Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基，條件是R7和R9不同時為未取代的苯基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，\為CR6R6' ；R2、R2’、R6、R6’、R8、R10^R11和R12各自為氫； R4為NR4’R4”;R4’和R4’’為低級烷基；R5為羥基或氫。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4’和R4” 各自為甲基，R5為氫。在一個實(shí)施方案中，R7為乙基，R9a為烷基，R9b為烯基。在另一個實(shí)施方案中，R7 為取代吡嗪基?？赡艿娜〈膶?shí)例包括鹵素，例如氟。在另一個實(shí)施方案中，R9aS烷基， R9bS烯基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R9a* R9b結(jié)合在一起形成雜環(huán)。在一個進(jìn)一步 的實(shí)施方案中，該結(jié)合后的雜環(huán)為取代的哌啶基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述哌啶基 被一個或多個氟或鹵代烷基取代，例如在2位、3位、4位或5位被取代。在另一個實(shí)施方案 中，所述R9部分是(4，三氟甲基-哌啶-1-基)甲基、(4’，4，- 二氟-哌啶-1-基)甲基 或(4’ -氟哌啶-1-基)甲基。在另一個實(shí)施方案中，R9a為氫，R9b為烷基。化合物的其它實(shí)例包括R7為呋喃基、R9a為氫或烷基且R9b為烯基例如1，2，2-三氟乙烯基的那些化合物。在另一個實(shí)施方案中，R9a為氫或烷基，R9bS烯基。在另一個實(shí)施方案中，R7為吡 唑基，R9a為氫或烷基，R9b為烯基或烷基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自以下的四環(huán)素化合物 及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物。2. 9-取代四環(huán)素化合物在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及9-取代四環(huán)素化合物。術(shù)語“9-取代四環(huán)素化合物”包括在9位被取代的四環(huán)素化合物。在一個實(shí)施方 案中，在9位的取代增強(qiáng)四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)定作用的能力，例如治療四環(huán)素敏感性疾 病。在一個實(shí)施方案中，9-取代四環(huán)素化合物是9-取代四環(huán)素(例如其中R4為NR4’R4”，R4’ 和R4”為甲基，R5為氫，X為CR6R6'，其中R6為甲基，R6'為羥基，而R7為氫)；9-取代多西環(huán)素 (例如其中R4為NR4' R4", R4'和R4"為甲基，R5為羥基，X為CR6R6'，其中R6為甲基，R6'為氫，而 R7為氫)；9-取代米諾環(huán)素(其中R4為NR4' R4", R4'和R4”為甲基；R5為氫，X為CR6R6',其中 R6和R6’為氫原子，R7為二甲氨基)；9-取代4-去二甲氨基四環(huán)素化合物，其中X為CR6R6'， R4、R5、R6', R6和R7為氫；和9-取代山環(huán)素(其中R4為NR4' R4", R4'和R4”為甲基，R5和R7為 氫，X為CR6R6'，其中R6和R6'為氫原子)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式II的四環(huán)素化合物及其藥物可接受的鹽、
酯和前體藥物 其中X % CHC (R13Y，Y)、CR6' R6、S、NR6 或 0 ；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷 基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4'R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；?、芳酰基、烷芳?；⒎蓟㈦s芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R6和R6’獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R7為NR7'R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、 烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R9為-CH2NR9aR9b,或者與Riq結(jié)合在一起形成呋喃環(huán)；R9a為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、 芳基烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；R9b為烷氧基羰基、芳氨基羰基或芳氧基羰基 ；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、 烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基 氨基或芳基烷基；Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4為 NR4' R4" ；X 為 CR6R6' ；R7 為 NR7' R7”、R2、R2’、R5、R6、 R6',R8,R9,R10,R11和R12各自為氫；R4’、R4”、R7’和R7”各自為低級烷基。在另一個實(shí)施方案中， R9a為烷基、烯基或芳基烷基。R9b的實(shí)例包括烷氧基羰基、烷氨基羰基、芳氧基羰基和芳氨基 羰基。在另一個實(shí)施方案中，R9IP R9b結(jié)合在一起形成雜環(huán)，例如取代或未取代的哌啶基環(huán)。 在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述哌啶基被被一個或多個氟或鹵代烷基取代，例如在2位、 3位、4位或5位被取代。在另一個實(shí)施方案中，所述R9部分是(4’三氟甲基-哌啶-1-基) 甲基、(4’，4’ - 二氟-哌啶-1-基)甲基或(4’ -氟哌啶-1-基)甲基。在另一個實(shí)施方案中，R4為NR4'R4", R4’和R4”為甲基，R5為羥基，X為CR6R6',其中 R6為甲基，R6’為氫，R7為氫。在另一個實(shí)施方案中，R9a為烷基、烯基或芳基烷基。在一個進(jìn) 一步的實(shí)施方案中，所述哌啶基被一個或多個氟或鹵代烷基取代，例如在2位、3位、4位或 5位被取代。在另一個實(shí)施方案中，所述R9部分是(4’三氟甲基-哌啶-1-基)甲基、(4’， 4’ - 二氟-哌啶-1-基)甲基或(4’ -氟哌啶-1-基)甲基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R9a為取代的烷基。其實(shí)例包括烷氧基取代的 烷基(例如-(CH2) 2-0-CH3)、烯基取代的烷基(例如-CH2-CH = C (CH3) 2、-CH2-C (CH3)= CHCH3^-CH2-CH = CH-苯基等)、雜環(huán)基取代的烷基(例如-CH2-呋喃基、-CH2-CH = CH-呋喃 基、-CH2-吡啶基，任選取代的)、氰基取代的烷基(例如(CH2)2-CN等)、炔基取代的烷基(例 如-(CH2) 2-C 三 CH 等)、鹵素取代的烷基(例如(CH2) 2-CF3、(CH2) 3_CF3、-CH2-CF3> -CH2-CH2F 等)、酰氨基取代的烷基(例如-CH2-C( = 0)-N(CH3)2^ -CH2-C( = 0)-冊2等)、羰基取 代的烷基(例如-CH2-C ( = 0) -CH3、-CH2-C ( = 0) -C (CH3) 3等)、羥基取代的烷基(例 如-CH2-CH (OH) -CH3> -CH2-C (OH) (CH3) 2 等)、-CH2-C ( = N-O-CH3) -CH3、環(huán)烷基(例如金剛烷 基等)。在另一個實(shí)施方案中，R9a為取代或未取代的芐基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中， R9a被一個或多個氟取代(例如在2位、3位、4位、5位或6位被取代)。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R9b為氫、取代或未取代的烷基(例如甲基、乙 基、-CH2-CH = CH-呋喃基、-CH2-CH = C (CH3) 2、-(CH2) 3-CF3、-(CH2) 2-CH2F、-CH2_CH2F、-(CH2)
在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R9a和R9b可以結(jié)合在一起形成吡咯烷基、哌嗪基、 哌啶基、吡嗪基、氮雜環(huán)庚烷基(azapanyl)、硫代嗎啉基、嗎啉基、四氫喹啉基或十氫喹啉基 環(huán)。該環(huán)可以在2位、3位、4位或5位被一個或多個氟取代。該環(huán)也可以被一個或多個氟 代烷基(例如CH2F、-CHF2、0&等)、氰基、羥基、烷基(例如甲基、乙基、螺-環(huán)己基、叔丁 基等)、雜環(huán)基(例如任選取代的嗎啉基)、巰基、烷氧基、烷氧基羰基、羰基(任選直接結(jié) 合到環(huán)原子上)及外環(huán)和內(nèi)環(huán)雙鍵取代。在一個實(shí)施方案中，所述環(huán)被=CF2基團(tuán)取代。 所述環(huán)也可以通過一個碳原子或者通過兩個相鄰碳原子連接到-O-(CH2)2-O-基團(tuán)上，而 該-O-(CH2)2-O-可以連接到吡咯烷環(huán)或或哌啶環(huán)上。如果R9連接Rki形成呋喃環(huán)，則該環(huán)可以例如被苯基或允許本發(fā)明化合物發(fā)揮其 預(yù)定作用的其它取代基進(jìn)一步取代。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述四環(huán)素化合物是選自 及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物。3. 7-取代四環(huán)素化合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及新的7-取代四環(huán)素化合物。術(shù)語“ 7-取代四環(huán)素化合物”包括在7位被取代的四環(huán)素化合物。在一個實(shí)施方案 中，在7位的取代增強(qiáng)四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)定作用的能力，例如治療四環(huán)素敏感性疾病。 在一個實(shí)施方案中，所述7-取代四環(huán)素化合物是7-取代四環(huán)素(例如其中R4為NR4’R4”，R4' 和R4”為甲基，R5為氧，X為CR6R6'，其中R6為甲基，R6’為羥基)；7-取代多西環(huán)素(例如其 中R4為NR4' R4", R4'和R4"為甲基，R5為羥基，X為CR6R6'，其中R6為甲基，R6'為氫)；7_取代 四環(huán)素化合物，其中X為CR6R6', R4、R5、R6’和R6為氫；或7-取代山環(huán)素(其中R4為NR4' R4", R4'和R4"為甲基；R5為氫，X為CR6R6'，其中R6和R6'為氫原子)。本發(fā)明至少部分涉及式III的7-取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受的鹽
(III)其中X 為 CHC (R13Y，Y)、CR6' R6、C = CR6' R6、S、NR 或 0 ；R2、R2’、R4’和R4”各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?烷基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4'R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；?、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R6和R6’各自獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳 基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R7為取代或未取代的吡唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；R8為氫、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、 烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R9 為氫；R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基 氨基或芳基烷基；和Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4為 NR4' R4"；X 為 CR6R6'，R2、R2’、R5、R6、R6'、R8、R9、R1(l、 R11和R12各自為氫；R4’和R4各自為低級烷基，例如甲基。在一個實(shí)施方案中，所述四環(huán)素化合物是多西環(huán)素化合物，R7為取代或未取代的 氨基甲基(例如-CH2NR7aR7b)。在一個實(shí)施方案中，R7為取代的(例如N-烷基取代的)或未取代的吡唑基。在一 個實(shí)施方案中，R7為二乙基氨基。在另一個實(shí)施方案中，R7為取代的氨基甲基。在一個進(jìn) 一步的實(shí)施方案中，所述取代的氨基甲基被戊基(例如-CH2-C(CH3)3)、兩個甲基或氟代烷 基(例如氟代丙基，例如-CH2-CH2-CF3)取代。在另一個實(shí)施方案中，R7為取代苯基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R7為在5位 (苯環(huán)的5位)被以下基團(tuán)取代的苯基烷基取代的氨基甲基(例如(-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH -CH (CH3) 2、-CH2-N (CH3) -CH (CH3) 2、-CH2-N-哌啶基)、-CH2NH_CH3、-CH2-NH-環(huán)丙基、-CH2-NH-叔 丁基、-CH2-N (CH3)-芐基、-CH2-N (CH3) -CH2-CH = CH2、-CH2-NH- (CH2) 2_CF3、-CH2-NH-CH2-C (= 0)-ΝΗ2或-CH2-NH-環(huán)己基)。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述哌啶可以在其4位被取代 (例如被氟、甲基等取代)。在另一個實(shí)施方案中，如果R7為在5位被烷基取代的氨基甲基取代的苯基，則該苯基也可以被氟(例如2位、3位、4位或6位)取代，或者在2位、3位、4位或6位被烷氧 基(例如甲氧基)取代。在另一個實(shí)施方案中，R7為帶有2位氨基烷基取代基的苯基。在一個進(jìn)一步的實(shí) 施方案中，所述取代基是二烷基氨基甲基(例如二甲基氨基甲基、-CH2-N-哌嗪基)。在一 個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述哌嗪被一個或多個氟或甲基取代。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方 案中，苯基R7在3位、4位、5位或6位被甲氧基進(jìn)一步取代。在另一個實(shí)施方案中，所述苯 基通過其4位和5位連接到亞甲二氧基基團(tuán)。
在另一個實(shí)施方案中，R7為帶有4位氨基烷基(例如氨基甲基)取代基的 苯基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述氨基烷基取代基為-CH2-NH-CH(CH3)2、-C(CH3 )-NH-(CH2) 2-CH2F、-CH2-NH-CH2-環(huán)己烯基、-CH2-N-哌啶基、-CH2-N(CH3)-CH2-CH = CH2 或-CH2-NH- (CH2) 2-CF3)。在另一個實(shí)施方案中，R7為被_C( = N-0-R)-R’基團(tuán)取代的苯基，其中R和R’各 自為烷基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述取代基在苯環(huán)的4位。在另一個實(shí)施方案中， R7為在4位被烷氧基烷基(-CH2-O-CH3)取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，R7為被烷基羰
基氨基取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，R7為取代呋喃基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述呋喃基 于呋喃環(huán)的2位連接。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述呋喃基被氨基烷基取代，例如在其 5位被氨基甲基取代。氨基甲基的實(shí)例包括-CH2N(CH3)-CH2-C6H5、-CH2-N(CH3)-CH2-CH = CH2, -CH2-N(CH3) -CH(CH3)2或-CH2-N-哌啶基。在另一個實(shí)施方案中，所述呋喃基在3位被 取代，例如被氨基烷基取代基取代。所述取代基的實(shí)例包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N-哌啶基。在另一個實(shí)施方案中，R7為在其3位連接的取代呋喃基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方 案中，所述呋喃基被氨基烷基取代基取代。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述氨基烷基取 代基為-CH2-N-哌嗪基或-CH2-N-(CH3)215在另一個實(shí)施方案中，R7為取代或未取代的噻吩基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施 方案中，R7被氨基烷基部分取代。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述氨基烷基部分 是-CH2-N- (CH3) 2。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R7為取代吡啶基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中， R7在其3位連接到苯環(huán)上。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，它在其5位被氨基烷基部分取 代的。氨基烷基部分的實(shí)例包括-CH2-N-(CH3) 2、-CH2-N-哌啶基、-CH2-N(CH3)-CH2-CH = CH2 或-CH2-N (CH3) -CH (CH3) 2。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R7為烷基羰基氨基烷基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施 方案中，R7 為-CH2-NH-C ( = 0)-CH3。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R7為氨基取代的烯基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方 案中，R7為-CH = CH-CH2-N(CH3) 2或-CH = CH-CH2-N-哌啶基。在一個實(shí)施方案中，R7為氨 基取代的炔基(例如-C = C-CH2-N(CH3)-(CH2)2-CF3 或-C 三 C-(CH2)2-N-哌啶基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R7為取代的-CH2-N-哌啶基。在某些實(shí)施方案中， 所述哌啶基被一個或多個氟取代，例如在該哌啶環(huán)的4位被取代。在另一個實(shí)施方案中，所述R7取代基為烷基氨基羰基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案 中，所述取代基是-C ( = 0) -NH- (CH2) 2-N (CH3) 2。
在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述R7取代基是氨基烷基羰基。在一個進(jìn)一步 的實(shí)施方案中，所述取代基是-C( = 0) -CH2-N(CH3) 2>-C ( = 0) -CH2-NH-(CH2)2-OCH3^ "C (= 0) -CH2-N-哌啶基和-C( = 0) -CH2-N-吡咯烷基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述R7取代基是N-哌啶基取代的烷基。在一個 進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述R7取代基是-(CH2)4-N-哌啶基或-(CH2)2-N-哌啶基。 在另一個實(shí)施方案中，所取代的R7是-(CH2)2-N(CH3)2或C( = 0)_CH3。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述R7取代基是氨基烷氧基羰基。氨基烷氧基羰 基取代基的實(shí)例包括 C ( = 0)-O-(CH2)2-N-哌啶基和-c( = 0)-O-(CH2)2-N(CH3) 2。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是 及其藥物可接受的酯、前體藥物和鹽。4. 8-取代四環(huán)素化合物本發(fā)明也至少部分涉及8-取代四環(huán)素化合物。術(shù)語“8-取代四環(huán)素化合物”包括在8位被取代的四環(huán)素化合物。在一個實(shí)施方案 中，在8位的取代增強(qiáng)四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)定作用的能力，例如治療四環(huán)素敏感性疾病。 在一個實(shí)施方案中，所述8-取代四環(huán)素化合物是8-取代四環(huán)素(例如其中R4為NR4'R4”;R4' 和R4”為甲基，R5為氧，X為CR6R6'，其中R6為甲基，R6'為羥基)；8-取代多西環(huán)素(例如其 中R4為NR4' R4" ；R4'和R4”為甲基，R5為羥基，X為CR6R6',其中R6為甲基，R6'為氫)；或8-取 代山環(huán)素(其中R4為Μ4、4”;! 4’和R4”為甲基；R5為氫，X為CR6R6',其中R6和R6'為氫原子。 在一個實(shí)施方案中，所述8-取代四環(huán)素化合物的7位取代基不是氯或三甲基氨基。在一個實(shí)施方案中，R4為氫。在一個實(shí)施方案中，所述8-取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥 物具有下式IV 其中X 為 CHC (R13Y，Y)、CR6' R6、S、NR6 或 0 ；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼?基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R6和R6’獨(dú)立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷 氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R7為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；⑼榛酋；?、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、?；被榛?、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) Q_3(NR7c;) hC ( = Ψ )WR7a ；R8為取代苯基或取代吡啶基；R9為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 酰基、烷基磺?；?、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) 0_3NR9cC( = V )ZR9a；R7\ R7\ R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9。、R9d、R9e 和 R8f 各自獨(dú)立地為不存在、氫、?；?、 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、 雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；W 為 CR7dR7e, S、0 或 NR7b ；W，為 0、NR7^S;R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基 氨基或芳基烷基；Y’和Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被蚍蓟榛?。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其中X為CR6R6' ；R2、R2’、R6、R6’、 R8、R10、R11和R12各自為氫；R4為NR4' R4" ；R4和R4”為低級烷基；R5為羥基或氫。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R8為取代苯基，例如鄰位取代的苯基，例如氨基甲基取代的苯基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述8-取代四環(huán)素化合物是
及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R8為取代吡啶基，例如鹵素取代的吡啶基，例如 6_氟-吡啶-3-基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R9為氨基。在又一個進(jìn)一步的實(shí)施方案 中，所述8-取代四環(huán)素化合物是 及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物。5. 13-取代美他環(huán)素化合物在一個實(shí)施方案中，13-取代四環(huán)素化合物及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物具 有下式V: 其中R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼?基磺?；⑼榛被?、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；R4為NR4' R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R2^R3JlR11和R12各自為氫或前體藥物部分；R5為羥基、氫、巰基、烷?；?、芳?；?、烷芳?；?、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧 基；R7為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；?、烷基磺?；?、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、?；被榛?、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) 0_3 (NR7c) O^1C ( = W，)WR7a ；R8為取代苯基或取代吡啶基；R9為氫、羥基、鹵素、巰基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺 ?；?、烷基磺?；⒎蓟榛被?、芳基烯基、芳基炔基、?；?、氨基烷基、雜環(huán)基、硫代亞硝 基或-(CH2) 0_3NR9cC( = V )ZR9a；R7\ R7\ R7。、R7d、R7% R7f、R9a、R9b、R9。、R9d、R9e 和 R8f 各自獨(dú)立地為不存在、氫、?；?、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳基烷基、芳基、 雜環(huán)基、雜芳基或前體藥物部分；W 為 CR7dR7e、S、0 或 NR7b ；W，為 0、NR7f 或 S ；R13為4-烷基取代的苯基。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物，其中R2、R2’、R8、R10, R11和R12各 自為氫；R4為NR4’R4” ；R4’和R4”為低級烷基；R5為羥基或氫。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，苯基R13基團(tuán)被氨基甲基取代基取代。在另一個進(jìn)一 步的實(shí)施方案中，所述氨基甲基取代基是二甲基氨基甲基。在另一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中， 本發(fā)明涉及下式化合物 及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的四環(huán)素化合物不包括以下專利文獻(xiàn)中提及的那些 四環(huán)素化合物:U. S. S. N. 09/660，598,09/823, 884,09/852, 908、10/819，343、10/820，456、 09/894，805,09/895, 796,09/895, 812,09/895, 797,09/895, 857、10/097，634、10/759，484、 10/337，914、10/636，437、10/752，378或10/740，961。上述各專利申請的全部內(nèi)容都通過 引用整體結(jié)合到本文中。6.本發(fā)明四環(huán)素化合物的合成方法本發(fā)明四環(huán)素化合物可以采用流程中描述的方法和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已 知的其它技術(shù)來合成?？梢圆捎靡韵铝鞒讨忻枋龅姆椒ㄒ约安捎帽绢I(lǐng)域公知的技術(shù)，來合成本發(fā)明的取 代四環(huán)素化合物。此中描述的所有新的取代四環(huán)素化合物都作為化合物而包括在本發(fā)明中。
流程19-取代四環(huán)素和7-取代四環(huán)素可以按照流程1所示方法來合成。如流程1所示， 通過用硫酸和硝酸鈉處理四環(huán)素化合物(例如多西環(huán)素1A)，可以合成9-取代四環(huán)素化合 物和7-取代四環(huán)素化合物。所得產(chǎn)物為7-硝基異構(gòu)體和9-硝基異構(gòu)體(分別為1B和 1C)的混合物。通過用氫氣和鈾催化劑氫化處理所述7-硝基衍生物(1B)和9-硝基衍生物 (1C)，得到胺1D和1E。此時用常規(guī)方法分離所述異構(gòu)體。為了合成7-取代或9取代的烯 基衍生物，用H0N0處理7-氨基四環(huán)素化合物或9-氨基四環(huán)素化合物(分別為1E和1F)， 得到重氮鐺鹽(1G和1H)。用合適反應(yīng)試劑處理所得鹽(1G和1H)，得到所需要的化合物 (例如，在流程1中，7-環(huán)戊-1-烯基多西環(huán)素(1H)和9-環(huán)戊-1-烯基多西環(huán)素(II))。 流程2如流程2所示，其中R7為氨基甲酸酯或脲衍生物的本發(fā)明四環(huán)素化合物可以用以 下方案合成。用NaN02在酸性條件下處理山環(huán)素(2A)，生成7-硝基山環(huán)素(2B)的位置異 構(gòu)體混合物。然后將7-硝基山環(huán)素(2B)用氫氣和鉬催化劑處理，生成7-氨基山環(huán)素衍生 物(2C)。為了生成脲衍生物(2E)，使異氰酸酯(2D)與7-氨基山環(huán)素衍生物(2C)反應(yīng)。為 了生成氨基甲酸酯(2G)，使合適的氯化酰基酯(2F)與2C反應(yīng)。 流程3如流程3所示，其中R7為雜環(huán)(即噻唑)取代的氨基的本發(fā)明四環(huán)素化合物可以 采用上述方案合成。使7-氨基山環(huán)素(3A)與Fmoc-異硫氰酸酯(3B)反應(yīng)，生成被保護(hù)的 硫脲(3C)。然后使被保護(hù)的硫脲(3C)脫保護(hù)，得到活性山環(huán)素硫脲(3D)化合物。使山環(huán) 素硫脲(3D)與a -鹵代酮(3E)反應(yīng)，生成噻唑取代的7-氨基山環(huán)素(3F)。
流程4
可以使7-烯基四環(huán)素化合物，例如7-炔基山環(huán)素(4A)和7-烯基山環(huán)素(4B)氫 化生成7-烷基取代的四環(huán)素化合物(例如7-烷基山環(huán)素，4C)。流程4圖示在飽和甲醇和 鹽酸溶液中，減壓下用鈀/碳催化劑選擇性氫化7-位的雙鍵或三鍵，得到所述產(chǎn)物。
流程5在流程5中，顯示了合成7-位芳基衍生物的通用合成流程。顯示了芳基硼酸與碘 山環(huán)素化合物的Suzuki偶聯(lián)。通過在酸性條件下用至少1當(dāng)量的N-碘琥珀酰亞胺(NIS) 處理山環(huán)素(5A)，可以從山環(huán)素合成碘山環(huán)素化合物(5B)。猝滅反應(yīng)物，然后將所得7-碘 山環(huán)素(5B)用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。為了生成芳基衍生物，將7-碘山環(huán)素(5B)用 堿(例如碳酸鈉)的水溶液和合適的硼酸(5C)在惰性氣氛下處理。該反應(yīng)用鈀催化劑(例 如Pd(0Ac)2)催化。產(chǎn)物(5D)可以用本領(lǐng)域已知方法(例如HPLC)純化。其它7-芳基、 烯基和炔基四環(huán)素化合物可以用類似的方案合成。本發(fā)明的7-取代四環(huán)素化合物也可以用Stille交叉偶聯(lián)法合成。Stille交叉 偶聯(lián)可以用合適的錫試劑(例如R-SnBu3)和鹵代四環(huán)素化合物(例如7-碘山環(huán)素)來完 成?？梢杂免Z催化劑(例如Pd(PPh3)2Cl2或Pd(AsPh3)2Cl2)以及任選另外的銅鹽例如Cul 處理錫試劑和碘山環(huán)素化合物。然后可以將所得化合物用本領(lǐng)域已知的技術(shù)純化。 流程6本發(fā)明化合物也可以采用Heck型交叉偶聯(lián)反應(yīng)來合成。如流程6所示，通過 將鹵代四環(huán)素化合物(例如7-碘山環(huán)素，6A)和合適的鈀或其它過渡金屬催化劑(例如 Pd(0Ac)2*CuI)懸浮于合適的溶劑(例如脫氣乙腈)中，進(jìn)行Heck型交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然 后加入底物即活性烯烴(6B)或炔烴(6D)和三乙胺，將所得混合物加熱數(shù)小時，然后冷卻至室溫。所獲得的7-取代烯基四環(huán)素化合物(6C)或7-取代炔基四環(huán)素化合物(6E)則可以
采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)純化。 流程7為了制備7- (2’ -氯-烯基)-四環(huán)素化合物，將合適的7-(炔基)-山環(huán)素(7A)
溶于飽和甲醇和鹽酸中并進(jìn)行攪拌。
然后除去溶劑，得到產(chǎn)物(7B)
如流程8所示，通過將9-取代化合物(8A)溶于強(qiáng)酸(例如HF、甲磺酸和三氟甲磺 酸)中，然后加入合適的羧酸，得到相應(yīng)的酯(8B)，生成9-取代四環(huán)素化合物的5-酯。如下面的流程9所示，7-氨基甲基四環(huán)素和9-氨基甲基四環(huán)素可以使用諸如羥甲
基_氨基甲酸芐酯等試劑來合成。
￡> Q
y(CH3)2 OH
騰|
24hr.,25C
y(CH3)2 OH流程9術(shù)語“烷基”包括飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(脂環(huán) 烴)基團(tuán)(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、烷基取代的環(huán)烷基以及環(huán)烷基取代的 烷基。術(shù)語烷基還包括這樣的烷基它還可以包含置換所述烴主鏈的一個或多個碳原子的 氧原子、氮原子、硫原子或磷原子。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基的主鏈具有6個或 6個以下的碳原子(例如對于直鏈為Ci-Ce，對于支鏈為c3-c6)，更優(yōu)選4個或更少碳原子。
30同樣，優(yōu)選環(huán)烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)具有3-8個碳原子，更優(yōu)選環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5個或6個碳原子。術(shù) 語Q-C；包括含1-6個碳原子的烷基。此外，術(shù)語烷基既包括“未取代的烷基”又包括“取代的烷基”，后者是指烴主鏈 一個或多個碳原子上的氫被取代基取代的烷基部分。這樣的取代基可包括例如烯基、炔 基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基 羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基 (alkylthiocanbonyl)、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨 基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫 酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜 環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。環(huán)烷基可進(jìn)一步被取代，例如被上述取代基取代。 “烷基芳基”或“芳基烷基”部分為芳基取代的烷基(例如苯甲基(芐基))。術(shù)語“烷基”還 包括天然氨基酸和非天然氨基酸的側(cè)鏈。術(shù)語“芳基”包括這樣的基團(tuán)，其包括可含0-4個雜原子的5元和6元單環(huán)芳族基 團(tuán)，例如苯、苯基、批咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、批唑、噁唑、異噁唑、吡 啶、吡嗪、噠嗪以及嘧啶等。此外，術(shù)語“芳基”包括多環(huán)芳基，例如三環(huán)、雙環(huán)，例如萘、苯 并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶 (napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤(deazapurine)或吲嗪。環(huán)結(jié)構(gòu) 中含有雜原子的芳基還可以稱為“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳族”。所述芳環(huán)可以 在一個或多個環(huán)位上被上述取代基取代，這樣的取代基例如商素、羥基、烷氧基、烷基羰氧 基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷 基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基 羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基 氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨 基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷 基亞磺?；⒒撬狨セ?、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基 芳基、或者芳族或雜芳族部分。芳基還可以與脂環(huán)或非芳族雜環(huán)稠合或橋接形成多環(huán)(例 如四氫化萘)。術(shù)語“烯基”包括長度和可能的取代與上述烷基類似、但至少包含一個雙鍵的不飽 和脂肪族基團(tuán)。例如，術(shù)語“烯基”包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈烯基、環(huán)烯基(脂環(huán)族)基團(tuán)(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯 基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或烯基取代的環(huán)烯基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的 烯基。術(shù)語烯基還包括烴主鏈的一個或多個碳被氧、氮、硫或磷原子置換的烯基。在某些實(shí) 施方案中，直鏈或支鏈烯基的主鏈具有6個或6個以下的碳原子(例如對于直鏈為C2-C6、 對于支鏈為C3-C6)。同樣，環(huán)烯基的環(huán)結(jié)構(gòu)中可以具有3-8個碳原子，更優(yōu)選環(huán)結(jié)構(gòu)中具有 5個或6個碳原子。術(shù)語C2-C6包括含2-6個碳原子的烯基。此外，術(shù)語烯基包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指烴主鏈一個或 多個碳原子上的氫被取代基取代的烯基部分。這樣的取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰 基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯 基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基 和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒 基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺 酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部 分。術(shù)語“炔基”包括長度和可能的取代與上述烷基類似、但至少包含一個三鍵的不飽 和脂肪族基團(tuán)。例如，術(shù)語“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、 庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈炔基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。術(shù)語炔 基還包括烴主鏈的一個或多個碳被氧、氮、硫或磷原子置換的炔基。在某些實(shí)施方案中，直 鏈或支鏈炔基的主鏈具有6個或6個以下的碳原子(例如對于直鏈為C2-C6、對于支鏈為 C3-C6)。術(shù)語c2-c6包括含2-6個碳原子的炔基。此外，術(shù)語炔基既包括“未取代的炔基”又包括“取代的炔基”，后者是指烴主鏈一 個或多個碳原子上的氫被取代基取代的炔基部分。這樣的取代基可以包括例如烷基、炔基、
鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、 芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、 磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳 基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲 基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯 基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜 芳族部分。除非對碳原子的數(shù)目另有說明，否則本文使用的“低級烷基”是指如上定義的烷 基，但其主鏈結(jié)構(gòu)具有1-5個碳原子?！暗图壪┗焙汀暗图壢不本哂欣?-5個碳原子的 鏈長。術(shù)語“?；卑ê；?CH3C0_)或羰基的化合物和部分。它包括取代的酰基部 分。術(shù)語“取代的?；卑ㄒ粋€或多個氫原子被例如以下基團(tuán)取代的?；榛?、炔基、
鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、 芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、 磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳 基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗?基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯 基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜 芳族部分。術(shù)語“?；被卑ㄆ渲絮；糠诌B接到氨基的部分。例如，所述術(shù)語包括烷基
羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。術(shù)語“芳?；卑ǚ蓟螂s芳族部分連接到羰基的化合物和部分。芳?；膶?shí)
例包括苯基羧基、萘基羧基等。
32
術(shù)語“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括進(jìn)一步包括置換 烴主鏈一個或多個碳原子的氧、氮或硫原子的上述烷基。術(shù)語“烷氧基”包括與氧原子共價連接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧 基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烷氧基的實(shí)例 包括鹵代烷氧基。烷氧基可以被例如以下基團(tuán)取代烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳 基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基 羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸 酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰 基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫 基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝 基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。商素取代的烷氧基 實(shí)例包括但不限于一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲 氧基等。術(shù)語“胺”或“氨基”包括氮原子以共價鍵連接到至少一個碳或雜原子上的化合物。 該術(shù)語包括“烷基氨基”，而“烷基氨基”包括其中的氮連接至少一個額外烷基的基團(tuán)和化合 物。術(shù)語“二烷基氨基”包括其中的氮原子連接至少兩個額外烷基的基團(tuán)。術(shù)語“芳基氨 基”和“二芳基氨基”包括其中的氮分別連接至少一個或兩個芳基的基團(tuán)。術(shù)語“烷基芳基 氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指連接至少一個烷基和至少一個芳基的氨基。 術(shù)語“烷氨基烷基”是指烷基、烯基或炔基連接到氮原子、而氮原子再連接到烷基的基團(tuán)。術(shù)語“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括所含氮原子連接到羰基或硫代羰基的 碳原子上的化合物或部分。該術(shù)語包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括烷基、烯 基、芳基或炔基連接到氨基上而氨基再連接到羰基上的基團(tuán)。上述術(shù)語包括芳基氨基羰基 和芳基羰基氨基，其包括芳基或雜芳基部分連接到氨基上，而氨基連接到羰基或硫代羰基 上的碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰 基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”以及“芳基羰基氨基”包括在術(shù)語 “酰胺”中。酰胺也包括脲基(氨基羰基氨基)以及氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。術(shù)語“羰基”或“羧基”包括含以雙鍵連接的碳原子和氧原子的化合物和部分。羰 基可以進(jìn)一步被任何允許本發(fā)明化合物發(fā)揮其預(yù)定作用的部分取代。例如，羰基部分可以 被烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等取代。含羰基部分的實(shí)例包括醛、酮、羧酸、酰胺、 酯、酸酐等。術(shù)語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含以雙鍵連接的碳原子和硫原子的化合物和 部分。術(shù)語“醚”包括含與兩個不同碳原子或雜原子相連接的氧原子的化合物或部分。例 如，該術(shù)語包括“烷氧基烷基”，它是指烷基、烯基或炔基以共價鍵連接到氧原子、氧原子再 以共價鍵連接到另一烷基的基團(tuán)。術(shù)語“酯”包括含與氧原子連接的碳原子或雜原子、而氧原子又連接到羰基碳原子 上的化合物和部分。術(shù)語“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基的定義同上。術(shù)語“硫醚”包括含與兩不同碳原子或雜原子相連接的硫原子的化合物和部分。硫醚的實(shí)例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。術(shù)語“烷硫基烷基”包括烷 基、烯基或炔基連接到硫原子、而硫原子又連接到烷基的化合物。同樣，術(shù)語“烷硫基烯基” 和“烷硫基炔基”是其中烷基、烯基或炔基連接到硫原子，而硫原子又以共價鍵連接到炔基 的化合物或部分。術(shù)語“氫氧基”或“羥基”包括-0H或-0-基團(tuán)；術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語“全鹵代”一般是指其中所有的氫原子均 被鹵素原子取代的部分。術(shù)語“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”是指2個或2個以上環(huán)的基團(tuán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、 環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個相鄰環(huán)共用兩個或多個碳原子，例如所述環(huán)為“稠合 環(huán)”。環(huán)間連接不是通過相鄰原子連接的環(huán)稱為“橋連”環(huán)。多環(huán)中的各環(huán)可以被上述取代
基取代，該取代基例如為商素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧 基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基 羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸 酯基、次膦酸酯基、氰基、酰胺基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基 和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒 基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺 酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基、或者芳族或雜芳 族部分。術(shù)語“雜原子”包括碳和氫以外的任何元素原子。雜原子優(yōu)選氮、氧、硫和磷。術(shù)語“前體藥物部分”包括可以在體內(nèi)代謝為羥基的部分和有利地在體內(nèi)保持酯 化的部分。優(yōu)選前體藥物部分通過酯酶或其它機(jī)制在體內(nèi)代謝為羥基或其它有益基團(tuán)。藥 物前體實(shí)例及其應(yīng)用是本領(lǐng)域眾所周知的(參見例如Berge等(1977) "Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 66 :1_19)。前體藥物可以在化合物的最終分離和純化期間現(xiàn)場制備， 或通過使經(jīng)純化的化合物以其游離酸形式或羥基形式分別與合適的酯化劑反應(yīng)制備。羥基 可以通過用羧酸處理轉(zhuǎn)化成酯。藥物前體部分的實(shí)例包括取代和未取代的、直鏈或支鏈低 級烷基酯部分(例如丙酸酯)、低級烯基酯、二低級烷基-氨基低級烷基酯(例如二甲基氨 基乙酯)、酰基氨基低級烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低級烷基酯(例如新戊酰氧 基甲酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低級烷基酯(例如芐酯)、取代的(例如被甲基、鹵基或甲 氧基取代基取代的)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺以及羥 基酰胺。優(yōu)選前體藥物部分為丙酸酯和?；?。應(yīng)當(dāng)注意的是，本發(fā)明一些四環(huán)素化合物的結(jié)構(gòu)包括不對稱碳原子。因此，應(yīng)當(dāng)理 解，除非另有說明，否則由于所述不對稱引起的異構(gòu)體(例如所有對映異構(gòu)體和非對映異 構(gòu)體)都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)和立體化學(xué)控制合成以 基本純的形式獲得。此外，本申請討論的結(jié)構(gòu)和其它化合物及部分也包括其所有互變異構(gòu) 體。7.四環(huán)素敏感性疾病的治療方法本發(fā)明還涉及治療患者的四環(huán)素敏感性疾病的方法，所述方法通過給予患者有效 量的本發(fā)明四環(huán)素化合物(例如式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式 V化合物或本文描述的其它化合物)，由此治療四環(huán)素敏感性疾病。
術(shù)語“治療”包括治愈以及緩解所述病癥、疾病或障礙例如四環(huán)素化合物敏感性疾 病的至少一種癥狀。術(shù)語“四環(huán)素化合物敏感性疾病”或“四環(huán)素敏感性疾病”包括給予本發(fā)明四環(huán) 素化合物(例如3、10和/或12a取代四環(huán)素化合物)能夠治療、預(yù)防或緩解的疾病。四 環(huán)素化合物敏感性疾病包括細(xì)菌感染、病毒感染和真菌感染(包括耐其它四環(huán)素化合物的 細(xì)菌感染、病毒感染和真菌感染)、癌癥(例如前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑素瘤和 淋巴癌以及其它以不需要的細(xì)胞增殖為特征的疾病，包括但不限于U. S. 6，100, 248中介 紹的那些疾病)、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四環(huán)素化合物對其有效的其它疾 病(參見例如美國專利號5, 789, 395,5, 834, 450,6, 277, 061和5，532，227，每個所述專利 文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文中)。本發(fā)明化合物能夠用于防止或控制重要哺乳動物和牲 畜疾病，例如腹瀉、尿道感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、耳鼻喉感染、傷口感染、乳腺炎等。此 外，還包括用本發(fā)明四環(huán)素化合物治療腫瘤的方法(van der Bozert等，Cancer Res. ,48 6686-6690(1988))。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，四環(huán)素敏感性疾病不是細(xì)菌感染。在另 一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的四環(huán)素化合物基本上不抗細(xì)菌。例如，本發(fā)明的非抗細(xì)菌四環(huán)素 化合物的MIC值可以大于約4 u g/ml (根據(jù)本領(lǐng)域已知的測定和/或?qū)嵤├?中給出的測 定的測量結(jié)果)。四環(huán)素化合物敏感性疾病也包括炎癥過程相關(guān)疾病(IPAS)。術(shù)語“炎癥過程相關(guān) 疾病”包括這樣的疾病其中某一部位涉及或者以異常量(例如可以有利改變、例如以對患 者有益的量)存在炎癥或炎性因子(例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、一氧化氮(N0)、TNF、白介 素、血漿蛋白、細(xì)胞防御系統(tǒng)、細(xì)胞因子、脂質(zhì)代謝物、蛋白酶、毒性自由基、粘附分子等)。所 述炎癥過程是活組織對損傷的反應(yīng)。炎癥的原因可能是由于物理損傷、化學(xué)物質(zhì)、微生物、 組織壞死、癌癥或其它因子所引起的。急性炎癥是持續(xù)時間短(僅持續(xù)幾天)的炎癥。然 而，如果炎癥持續(xù)時間較長，則可將其稱為慢性炎癥。IPAS包括炎性疾病。炎性疾病的一般特征是發(fā)熱、發(fā)紅、腫脹、疼痛和功能喪失。 炎性疾病的病因的實(shí)例包括但不限于微生物感染(例如細(xì)菌感染和真菌感染)、物理因素 (例如燒傷、輻射和創(chuàng)傷)、化學(xué)因素(例如毒素和腐蝕性物質(zhì))、組織壞死和各種類型的免 疫反應(yīng)。炎性疾病的實(shí)例包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性感染(細(xì) 菌感染和真菌感染，包括白喉和百日咳)；急性和慢性支氣管炎、鼻竇炎和上呼吸道感染， 包括感冒；急性和慢性胃腸炎和結(jié)腸炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急 性和慢性結(jié)膜炎；急性和慢性漿膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒癥性 心包炎；急性和慢性膽囊炎；急性和慢性陰道炎；急性和慢性眼色素層炎；藥物反應(yīng)；昆蟲 螫傷；燒傷(熱、化學(xué)和電)；以及曬傷。四環(huán)素化合物敏感性疾病也包括NO相關(guān)疾病。術(shù)語“NO相關(guān)疾病”包括涉及或 與一氧化氮(NO)或誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)相關(guān)的疾病。N0相關(guān)疾病包括以異常量 的N0和/或iNOS為特征的疾病。優(yōu)選通過給予本發(fā)明四環(huán)素化合物例如3、10和/或12a 取代四環(huán)素化合物，可以治療所述NO相關(guān)疾病。作為N0相關(guān)疾病，也包括在美國專利號 6，231，894,6, 015，804,5, 919，774和5，789，395中介紹的那些障礙、疾病和病癥。這些專利 中每個的全部內(nèi)容都通過引用結(jié)合到本文中。
NO相關(guān)疾病的其它實(shí)例包括但不限于瘧疾、衰老、糖尿病、血管病(vascular stroke)、神經(jīng)變性性疾病(早老性癡呆(Alzheimer’ s disease)和亨廷頓舞蹈病 (Huntington' s disease))、心臟病(梗塞后再灌注相關(guān)損傷)、青少年糖尿病、炎性疾病、 骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性、復(fù)發(fā)性和慢性感染(細(xì)菌感染、病毒感染和真菌感染)； 急性和慢性支氣管炎、鼻竇炎和呼吸道感染，包括感冒；急性和慢性胃腸炎和結(jié)腸炎；急性 和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性結(jié)膜炎；急性和慢性漿膜炎(心包 炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒癥性心包炎；急性和慢性膽囊炎；囊性纖維化、急 性和慢性陰道炎；急性和慢性眼色素層炎；藥物反應(yīng)；昆蟲螫傷；燒傷(熱、化學(xué)和電)；以 及曬傷。術(shù)語“炎癥過程相關(guān)疾病”在一個實(shí)施方案中也包括基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)疾病 (MMPAS)。MMPAS包括以異常量的MMP或MMP活性為特征的疾病。這些也包括可以用本發(fā)明 化合物例如3、10和/或12a取代四環(huán)素化合物治療的四環(huán)素化合物敏感性疾病?；|(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)疾病(“MMPAS”)的實(shí)例包括但不限于動脈硬化、角膜潰瘍、 肺氣腫、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化(Liedtke 等，Ann. Neurol. 1998,44:35-46 ；Chandler 等， J. Neuroimmune 1. 1997，72 :155_71)、骨肉瘤、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、慢性肺部阻塞性疾病、 皮膚病和眼病、牙周炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性疾病、腫瘤生長 禾口 侵襲(Stetler-Stevenson 等，Annu. Rev. Cell Biol. 1993,9 541-73 ；Tryggvason 等， Biochim. Biophys. Acta 1987，907 :191_217 ；Li 等，Mol. Carcinog. 1998,22 :84_89)、轉(zhuǎn) 移、急性肺損傷、中風(fēng)、局部缺血、糖尿病、主動脈或血管動脈瘤、皮膚組織創(chuàng)傷、干眼癥、骨 和軟骨退化(Greenwald 等，Bone 1998,22 :33_38 ；Ryan 等，Curr. Op. Rheumatol. 1996,8 238-247)。其它 MMPAS 包括在美國專利號 5，459，135,5, 321，017,5, 308，839,5, 258，371、 4，935，412,4, 704，383,4, 666，897和RE 34，656中介紹的那些疾病，所述文獻(xiàn)通過引用全 部結(jié)合到本文中。在另一個實(shí)施方案中，四環(huán)素化合物敏感性疾病是癌癥?？梢杂帽景l(fā)明四環(huán)素化 合物治療的癌癥的實(shí)例包括所有的實(shí)體瘤，也就是癌(例如腺癌)和肉瘤。腺癌是源自腺 體組織的癌或者其中腫瘤細(xì)胞形成可識別腺體結(jié)構(gòu)的癌癥。廣義上，肉瘤包括腫瘤細(xì)胞包 埋在原纖維或同形組織如胚胎結(jié)締組織中的腫瘤?？梢杂帽景l(fā)明方法治療的癌的實(shí)例包括 但不限于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌。本發(fā)明的方法并不限 于對這些腫瘤類型的治療，而是可延伸至對源自任何器官系統(tǒng)的任何實(shí)體瘤的治療?？芍?療的癌癥的實(shí)例包括但不限于結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以 及各種其它癌癥。本發(fā)明的方法也使腺癌中癌生長受到抑制，所述腺癌例如前列腺、乳腺、 腎、卵巢、睪丸和結(jié)腸的腺癌等。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的四環(huán)素敏感性疾病是癌癥。本發(fā)明涉及用于治療罹 患或處于罹患癌癥危險之中的受治療者的方法，所述方法通過給予有效量的取代四環(huán)素化 合物，由此抑制癌細(xì)胞生長，也就是降低、減慢或停止細(xì)胞增殖、侵襲力、轉(zhuǎn)移或腫瘤發(fā)生。 所述抑制可以源自對炎癥過程的抑制、炎癥過程的負(fù)調(diào)節(jié)、某些其它機(jī)制或機(jī)制的組合。另 一方面，本發(fā)明四環(huán)素化合物可用于預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，例如以治療手術(shù)切除術(shù)或放療后殘留 的癌。本發(fā)明有效的四環(huán)素化合物與其它癌癥療法相比基本無毒性，因此尤其有利。在一 個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法(例如但不限于化療)聯(lián)合用藥。
四環(huán)素敏感性疾病的實(shí)例也包括神經(jīng)障礙，既包括神經(jīng)精神病，又包括神經(jīng)變 性性疾病，例如但不限于早老性癡呆、早老性癡呆相關(guān)性癡呆(例如皮克病(Pick’ s disease)、帕金森病和其它雷維彌散性小體疾病(Lewy diffuse body disease)、老年性癡 呆、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征(Gilles de la Tourette' s syndrome)、多發(fā)性硬化、肌 萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、進(jìn)行性核上麻痹、癲癇和克-雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)； 自主功能性障礙，例如高血壓和睡眠障礙，以及神經(jīng)精神病，例如抑郁癥、精神分裂癥、分 裂情感障礙、科爾薩科夫精神病(Korsakoff’ s psychosis)、躁狂癥、焦慮癥或恐怖癥；學(xué) 習(xí)或記憶障礙，例如記憶缺失或年齡相關(guān)記憶缺失、注意力缺陷障礙、心境惡劣障礙、重癥 抑郁性障礙、躁狂癥、強(qiáng)迫性精神障礙、應(yīng)用精神作用藥物所致精神障礙、焦慮癥、恐怖癥、 驚恐性障礙以及雙相情感性障礙，例如重癥雙相情感(心境)障礙(BP-1)、雙相情感性 神經(jīng)障礙，例如偏頭痛和肥胖癥)。其它神經(jīng)障礙包括例如the American Psychiatric Association' sDiagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM)中列舉 的那些障礙，所述文獻(xiàn)的最新版本通過引用全部結(jié)合到本文中。四環(huán)素化合物敏感性疾病的其它實(shí)例描述于WO 03/005971A2、 U. S. S. N. 60/421，248和U. S. S. N. 60/480，482，上述各專利文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。術(shù)語“聯(lián)合”其它治療藥或治療包括同時給予本發(fā)明四環(huán)素化合物(例如抑制劑) 和其它治療藥或治療、給予本發(fā)明四環(huán)素化合物后給予其它其它治療藥或治療以及給予其 它治療藥或治療后給予本發(fā)明四環(huán)素化合物。所述其它治療藥可以是本領(lǐng)域已知用以治 療、預(yù)防或緩解IPAS癥狀的任何藥物。此外，所述其它治療藥可以是當(dāng)聯(lián)合給予四環(huán)素化 合物時對患者有益的任何藥物。在一個實(shí)施方案中，用本發(fā)明方法治療的癌癥包括在美國 專利號6，100，248,5, 843，925,5, 837，696或5，668，122中介紹的癌癥，所述專利文獻(xiàn)通過 引用全部結(jié)合到本文中。在另一個實(shí)施方案中，四環(huán)素化合物敏感性疾病是糖尿病，例如青少年糖尿病、糖 尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，給予本發(fā)明四環(huán)素化合物不 會影響蛋白質(zhì)糖基化。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明四環(huán)素化合物與標(biāo)準(zhǔn)糖尿病療法(例 如但不限于胰島素療法)聯(lián)合用藥。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述IPAS包括在美國專 利號5，929，055和5，532，227中介紹的那些疾病，所述專利文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文 中。在另一個實(shí)施方案中，四環(huán)素化合物敏感性疾病是骨質(zhì)疾病。骨質(zhì)疾病包括這樣 的疾病，其中患者的骨有骨形成、修復(fù)或重建模對其有益的障礙和疾病。例如，骨質(zhì)疾病 包括骨質(zhì)疏松癥(例如骨強(qiáng)度降低，骨密度降少)、骨折、手術(shù)相關(guān)性骨形成(例如面部整 容)、成骨發(fā)生不全(脆性骨病)、磷酸酶過少癥、佩吉特病(Paget’ s disease)、纖維發(fā)育 不良、骨質(zhì)疏松癥、黑素瘤性骨病以及骨鈣過分缺乏，例如與原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)有關(guān) 的骨質(zhì)疾病。骨質(zhì)疾病包括骨形成、修復(fù)或重建模對患者有益的所有疾病，以及與患者的骨 或骨骼系統(tǒng)相關(guān)的、可以用本發(fā)明四環(huán)素化合物治療的所有其它疾病。在一個進(jìn)一步的實(shí) 施方案中，所述骨質(zhì)疾病包括在美國專利號5，459，135,5, 231，017,5, 998，390,5, 770，588、 RE 34，656,5, 308，839,4, 925，833,3, 304，227 和 4，666，897 中介紹的那些疾病，所述專利 文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。在另一個實(shí)施方案中，四環(huán)素化合物敏感性疾病是急性肺損傷。急性肺損傷包括
37成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、泵后(post-pump)綜合征(PPS)和創(chuàng)傷。創(chuàng)傷包括由外因或 外部事件引起的對活組織的任何損傷。創(chuàng)傷的實(shí)例包括但不限于挫傷、接觸硬物表面所致 觸傷或割傷或其它對肺的損傷。本發(fā)明也涉及通過給予本發(fā)明的取代四環(huán)素化合物治療急性肺損傷的方法。本發(fā)明的四環(huán)素敏感性疾病也包括慢性肺病。本發(fā)明涉及通過給予四環(huán)素化合物 例如本文描述的四環(huán)素化合物治療慢性肺病的方法。所述方法包括給予患者有效量的取代 四環(huán)素化合物，由此治療慢性肺病。慢性肺病的實(shí)例包括但不限于哮喘、囊性纖維化和肺氣 腫(emphesema)。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的四環(huán)素化合物用來治療急性和/或 慢性肺病，例如在美國專利號5，977，091,6, 043，231,5, 523，297和5，773，430中介紹的那 些疾病，所述專利文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。在又一個實(shí)施方案中，四環(huán)素化合物敏感性疾病是局部缺血、中風(fēng)或局部缺血性 中風(fēng)。本發(fā)明也涉及通過給予有效量的本發(fā)明取代四環(huán)素化合物治療局部缺血、中風(fēng)或局 部缺血性中風(fēng)的方法。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的四環(huán)素化合物用來治療例如 在美國專利號6，231，894,5, 773，430,5, 919，775或5，789，395中介紹的那些疾病，所述專 利文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。在另一個實(shí)施方案中，四環(huán)素化合物敏感性疾病是皮膚創(chuàng)傷。本發(fā)明也至少部分 涉及用于改善上皮化組織(例如皮膚、粘膜)對急性創(chuàng)傷(例如割傷、燒傷、擦傷等)的愈 合反應(yīng)的方法。所述方法可以包括用本發(fā)明四環(huán)素化合物(無論是否具有抗細(xì)菌活性)改 善上皮化組織愈合急性創(chuàng)傷的能力。所述方法可以增加愈合組織的膠原蛋白累積的速率。 所述方法也可以通過降低MMP的膠原蛋白水解活性和明膠水解(gellatinolytic)活性而 降低上皮化組織的蛋白水解活性。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的四環(huán)素化合物 給予皮膚表面(例如局部給藥)。在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的四環(huán)素化合物用來 治療皮膚創(chuàng)傷以及其它在例如美國專利號5，827，840,4, 704，383,4, 935，412,5, 258，371、 5，308，839,5, 459，135,5, 532，227和6，015，804中介紹的那些疾病，每個所述專利文獻(xiàn)通 過引用全部結(jié)合到本文中。在又一個實(shí)施方案中，四環(huán)素化合物敏感性疾病是患者(例如罹患或處于主動脈 或血管動脈瘤危險之中的患者)血管組織的主動脈或血管動脈瘤。本發(fā)明四環(huán)素化合物 可有效縮小血管動脈瘤的大小，或者可以在發(fā)生血管動脈瘤之前將其給予所述患者，由此 預(yù)防所述動脈瘤。在一個實(shí)施方案中，所述血管組織是動脈，例如主動脈，例如腹主動脈。 在一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的四環(huán)素化合物用來治療在美國專利號6，043，225和 5，834，449中介紹的那些疾病，所述專利文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。細(xì)菌感染可能由各種不同革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌引起。本發(fā)明化合 物可用作對其它四環(huán)素化合物有耐藥性的生物體的抗生素。本發(fā)明四環(huán)素化合物的抗生 素活性可以用實(shí)施例2中討論的方法測定，或用Waitz，J. A.，National Commission for Clinical LaboratoryStandards, Document M7-A2,第 10 卷，第 8 其月，第 13-20 頁，第二版， Villanova, PA(1990)中介紹的體外標(biāo)準(zhǔn)肉湯稀釋法測定。本發(fā)明四環(huán)素化合物還可以用來治療傳統(tǒng)用四環(huán)素化合物治療的感染，例如 立克次氏體；大量革蘭陽性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌；以及性病性淋巴肉芽腫病原體、包涵 體結(jié)膜炎病原體和鸚鵡熱病原體。本發(fā)明四環(huán)素化合物可以用來治療例如以下細(xì)菌的
38感染肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、沙門氏菌屬(Salmonella)、E. hirae、鮑氏不 動桿菌(A. baumanii)、B. catarrhalis、流感嗜血桿菌(H. influenzae)、銅綠假單胞菌 (P. aeruginosa)、屎腸球菌(E. faecium)、大腸桿菌(E. coli)、金黃色葡萄球菌(S. aureus) 或糞腸球菌(E.faecalis)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明四環(huán)素化合物用來治療耐其它四環(huán) 素抗生素化合物的細(xì)菌感染。本發(fā)明四環(huán)素化合物可以與藥學(xué)上可接受載體一起給藥。術(shù)語本發(fā)明化合物的“有效量”是治療或預(yù)防四環(huán)素化合物敏感性疾病的必需量 或合適量。有效量可以根據(jù)各種因素而變化，這樣的因素如患者體型和體重、疾病類型或具 體的四環(huán)素化合物。例如，對本發(fā)明四環(huán)素化合物的選擇能夠影響“有效量”。本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員應(yīng)該能夠考慮上述因素，無需過多實(shí)驗(yàn)就能確定本發(fā)明四環(huán)素化合物的有效量。本發(fā)明還涉及微生物感染和相關(guān)性疾病的治療方法。所述方法包括給予患者有效 量的一種或多種四環(huán)素化合物。所述患者可以是植物，或優(yōu)選動物，例如哺乳動物，例如人 類。在本發(fā)明的治療方法中，一種或多種本發(fā)明四環(huán)素化合物可以單獨(dú)給予患者，更 常見的是本發(fā)明化合物作為藥物組合物組成部分與常規(guī)賦形劑混合給予，賦形劑即適用于 胃腸外、口服或其它所需給藥方式的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，它不與活性化 合物產(chǎn)生有害反應(yīng)并且對其接受者無害。8.本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的四環(huán)素化合物(例如式 I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物，或本文介紹的任何其它 化合物)以及任選藥學(xué)上可接受的載體。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括能夠與本發(fā)明四環(huán)素化合物一起給予的物質(zhì)，并 且它允許兩者發(fā)揮其預(yù)定作用，例如治療或預(yù)防四環(huán)素敏感性疾病。合適的藥學(xué)上可接受 的載體包括但不限于水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬酯酸鎂、滑 石粉、硅酸、粘性石蠟、芳香油、甘油單脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、petroethral脂肪酸酯、 羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等?？梢詫⑺幱弥苿缇?，如果需要可以與助劑混合，所述 助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、矯味 劑和/或芳香物質(zhì)等，它們不與本發(fā)明活性化合物產(chǎn)生有害反應(yīng)。本身為堿性的本發(fā)明四環(huán)素化合物能夠與不同無機(jī)酸或有機(jī)酸形成各種鹽?？?以用來制備本發(fā)明堿性四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸為形成無毒性酸加 成鹽的酸，所述鹽即包含藥學(xué)上可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬 酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、 龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸 鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和棕櫚酸鹽[即1，1’ _亞甲 基-二 - (2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。盡管所述鹽給予患者例如哺乳動物時必須是藥學(xué)上可 接受的，但是實(shí)踐中常常需要首先從反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明四環(huán)素化合物的藥學(xué)上不 可接受的鹽，然后用堿性試劑處理后者簡單地將其轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，接著將后一游離 堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽容易制備在水性溶劑 介質(zhì)中或在合適的有機(jī)溶劑中，例如甲醇或乙醇，用足夠當(dāng)量的所選無機(jī)酸或有機(jī)酸處理
39所述堿性化合物。在小心地蒸發(fā)溶劑后，可容易地獲得所需要的固體鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員 顯而易見的是在前述實(shí)驗(yàn)部分沒有具體說明的本發(fā)明其它四環(huán)素化合物的制備，可以用 上述反應(yīng)的組合來完成。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是在前述實(shí)驗(yàn)部分沒有具體說明的本發(fā)明其它四環(huán) 素化合物的制備，可以用上述反應(yīng)的組合來完成。本身為酸性的本發(fā)明四環(huán)素化合物能夠形成各種不同堿鹽。可以用作制備本發(fā)明 酸性四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿為與所述化合物形成無毒性堿鹽的堿。 這樣的無毒性堿鹽包括但不限于所述藥學(xué)上可接受的陽離子例如堿金屬陽離子(例如鉀 和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)產(chǎn)生的鹽、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡 糖胺_(葡甲胺)和低級烷醇銨)以及藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的其它堿鹽。本身為酸性的 本發(fā)明四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用常規(guī)方法與藥學(xué)上可接受的陽離 子形成。因此，這些鹽很容易制備用所需要的藥學(xué)上可接受的陽離子水溶液處理本發(fā)明四 環(huán)素化合物，將所得溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選減壓蒸發(fā)?；蛘?，可以將本發(fā)明四環(huán)素化合物的低 級烷基醇溶液與所需要的金屬醇化物混合，然后將溶液蒸發(fā)至干。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是在前述實(shí)驗(yàn)部分沒有具體說明的本發(fā)明其它四環(huán) 素化合物的制備，可以用上述反應(yīng)的組合來完成。本發(fā)明四環(huán)素化物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過口服、胃腸外或局部途徑給 藥。一般而言，這些化合物的最理想給藥是根據(jù)所治療的患者的體重和病癥以及所選擇的 具體給藥途徑，以有效劑量給藥。依據(jù)所治療的患者類型、對所述藥物的個體反應(yīng)以及所選 擇藥物制劑的類型和進(jìn)行所述給藥的周期和間隔，可以作出一些改變。本發(fā)明藥物組合物可以單獨(dú)給予，或者與其它用于治療患者例如哺乳動物四環(huán)素 敏感性疾病的已知組合物聯(lián)合給予。優(yōu)選哺乳動物包括寵物(例如貓、狗、雪貂等)、家畜 (牛、綿羊、豬、馬、山羊等)、實(shí)驗(yàn)動物(大鼠、小鼠、猴子等)以及靈長類(黑猩猩、人類、大 猩猩)。術(shù)語“聯(lián)合”已知組合物意味著包括同時給予本發(fā)明組合物和已知組合物、給予本 發(fā)明組合物后給予已知組合物以及給予已知組合物后給予本發(fā)明組合物。本領(lǐng)域已知的用 于治療四環(huán)素敏感性疾病的任何治療組合物都可以用于本發(fā)明所述方法。本發(fā)明四環(huán)素化合物可以通過上述任何途徑單獨(dú)給予或聯(lián)合藥學(xué)上可接受的載 體或稀釋劑給予，并且可以單劑或多劑給予。例如，本發(fā)明的新的治療藥物可以以各種不同 劑型給予，即它們可以為聯(lián)合不同的藥學(xué)上可接受的惰性載體的以下制劑形式片劑、膠囊 劑、錠劑、糖錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑(例如氣霧劑等)、乳膏劑、油膏劑、栓劑、膠凍劑、凝 膠體、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、注射溶液劑、酏劑、糖漿劑等。所述載體包括固體稀 釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒性有機(jī)溶劑等。此外，口服藥物組合物可以適當(dāng)?shù)?增甜和/或矯味。一般而言，本發(fā)明治療有效化合物為所述劑型，濃度范圍為約5.0% (重 量)至約70% (重量)。對于口服給藥，包含不同賦形劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和 甘氨酸的片劑中可以使用不同的崩解劑例如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀 粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及造粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯 膠。另外，潤滑劑例如硬酯酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉對于壓片通常是非常有用的。同 樣類型的固體組合物還可以用作明膠膠囊劑的填充劑；該方面的優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要口服給藥的水性混懸劑和/或酏劑時，活性成分可以與不同甜 味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料組合，并且如果需要也可加入乳化劑和/或懸浮劑以及例 如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀釋劑以及其不同的類似組合。本發(fā)明的組合物可以配制成使 得本發(fā)明四環(huán)素組合物在給藥后在一定時間內(nèi)釋放。對于胃腸外給藥(包括腹膜內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)或肌內(nèi)注射)，可以使用本發(fā)明 治療化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。必要時，水性溶液劑可適當(dāng)緩沖 (優(yōu)選PH大于8)，液體稀釋劑首先使其等滲。這些水性溶液劑適合靜脈注射用。油性溶液 劑適合關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)以及皮下注射用。用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)很容易在無 菌條件下制備所有這些溶液劑。對于胃腸外應(yīng)用，合適制劑的實(shí)例包括溶液劑，優(yōu)選油性或 水性溶液劑以及混懸劑、乳化劑或植入劑，包括栓劑。治療化合物可以配制成無菌多劑或單 劑形式，例如將其分散于液體載體例如常規(guī)注射用無菌生理鹽水或5%鹽的葡萄糖溶液。此外，當(dāng)治療皮膚炎癥時，也可以局部給予本發(fā)明化合物。局部給藥方法的實(shí)例包 括透皮、口腔含化或舌下應(yīng)用。對于局部應(yīng)用，治療化合物可以與藥理學(xué)惰性局部載體適當(dāng) 混合，例如凝膠劑、軟膏劑、洗劑或乳膏劑。所述局部載體包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪 醇、甘油三酯、脂肪酸酯或礦物油。其它可能的局部載體為液體石蠟、棕櫚酸異丙酯、聚乙二 醇、95%乙醇、5%聚環(huán)氧乙烷單月桂酸酯水溶液、5%十二烷基硫酸鈉水溶液等。另外，如果 需要也可加入例如抗氧化劑、濕潤劑、粘度穩(wěn)定劑等物質(zhì)。對于腸內(nèi)應(yīng)用，特別適合的是含有滑石粉和/或糖類載體粘合劑等的片劑、糖錠 劑或膠囊劑，所述載體優(yōu)選乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉?？梢允褂闷渲袘?yīng)用增 甜型溶媒的糖漿劑、酏劑等?？梢耘渲瞥掷m(xù)釋放組合物，包括例如通過微囊包封、復(fù)合包衣 等用可差別降解包衣保護(hù)活性成分的組合物。除了治療人類患者外，本發(fā)明治療方法還具有有效獸醫(yī)用途，例如治療家畜，例如 牛、綿羊、山羊、母牛、豬等；家禽例如雞、鴨、鵝、火雞等 ’馬；以及寵物例如狗和貓。本發(fā)明 化合物還可用于治療非動物對象，例如植物。應(yīng)當(dāng)知道，特定治療中活性化合物的實(shí)際優(yōu)選用量將根據(jù)使用的具體化合物、所 配制的具體組合物、使用方式、具體給藥部位等變化。特定給藥方案的最佳給藥速率可由本 領(lǐng)域技術(shù)人員按照上述原則用常規(guī)劑量測試試驗(yàn)就可容易地確定。一般而言，用于治療的本發(fā)明化合物可以按照以前四環(huán)素治療使用的劑量給予患 者。參見例如Physicians’ Desk Reference。例如，本發(fā)明的一種或多種化合物的合適的 有效劑量范圍為0. 01-100毫克/千克受者體重/天，優(yōu)選0. 1-50毫克/千克受者體重/ 天，更優(yōu)選1-20毫克/千克受者體重/天。要求的劑量可適當(dāng)按每天一次給予，或幾次分 劑量例如2-5次分劑量每天以適當(dāng)間隔給藥或以其它適當(dāng)進(jìn)度給藥。還應(yīng)當(dāng)理解，應(yīng)該考慮通常給予四環(huán)素的常規(guī)已知注意事項(xiàng)以確保其在正常使用 條件下的功效。尤其是當(dāng)用于人和動物體內(nèi)治療性治療時，主治醫(yī)師應(yīng)當(dāng)考慮所有常識性 注意事項(xiàng)以避免常規(guī)已知禁忌癥和毒性作用。因此，通常公認(rèn)的副作用胃腸道不適和炎 癥、腎毒性、過敏反應(yīng)、血象變化、以及鋁、鈣和鎂離子吸收障礙，應(yīng)該常規(guī)適當(dāng)考慮。此外，本發(fā)明還涉及式I四環(huán)素化合物、式II四環(huán)素化合物、式III四環(huán)素化合 物、式IV四環(huán)素化合物、式V四環(huán)素化合物或本文介紹的任何其它化合物用于制備藥物的 用途。所述藥物可包括藥學(xué)上可接受載體和有效量的四環(huán)素化合物，例如治療四環(huán)素敏感性疾病的有效量。本發(fā)明的實(shí)施例部分實(shí)施例1 本發(fā)明的選擇化合物的合成 將7-碘-山環(huán)素(15. 0g,22. 9mmol)與 Pd (dppf) 2C12 (1. 7g, 2. 29mmol)和 DMF(300ml)在1L圓底雙頸燒瓶中混合，制備上述化合物。將Na2C03(7. 2g，68. 2mmol)溶 于水(15ml)中，然后加到入反應(yīng)溶液中。將2-氟-吡啶-5-硼酸(6.4g，45.9mmol)溶于 DMF(25ml)中，之后也加入到反應(yīng)溶液中。在氬氣氛下，將反應(yīng)混合物65°C (油浴溫度)進(jìn) 行攪拌，反應(yīng)用HPLC和LC/MS進(jìn)行監(jiān)控。顯示反應(yīng)在3小時內(nèi)完成。通過硅藻土過濾，真空 蒸發(fā)溶劑。再溶于Me0H(30ml)，在MTBE(3L)中沉淀，得到黃色沉淀。過濾并真空干燥過夜， 得到15g黃色粉末。將該粗產(chǎn)物(9g，17. 8mmol)溶于TFA/三氟甲磺酸(83ml/7ml)中并用 冰浴冷卻至0°C。在2小時內(nèi)向反應(yīng)溶液中分批加入N-碘-琥珀酰亞胺(8g，35. 6mmol)。 反應(yīng)在3小時后完成，然后向反應(yīng)物中加入20%以上的OTS。真空蒸發(fā)TFA，使剩余的酸在 MTBE(1. 4L)中室溫下沉淀，為黃色沉淀。過濾并真空干燥過夜，得到8. 4g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn) 物(4g，6. 3mmol)與NaOAc (0. 52g，6. 3mmol)在烘箱干燥的250ml雙頸圓底燒瓶中混合。將 無水DMF(60ml)注入反應(yīng)燒瓶中。在氬氣下，室溫攪拌1小時。用更多的無水DMF(120ml) 稀釋，將充滿CO的氣球放在反應(yīng)燒瓶的瓶頸口上面，將細(xì)壓縮氣瓶中的CO直接通入反應(yīng)物 中達(dá)15分鐘。將燒瓶與充滿CO的氣球?qū)?，?0°C (油浴溫度)下攪拌，同時通過注射 器加入Pd(PPh3)4(2. 2g，1. 9mmol)作為DMF漿液。該溫度下攪拌1小時。在2小時內(nèi)通過 注射泵加入SnBu3H(l. 6g，6. 3mmol)。反應(yīng)用HPLC和LC/MS進(jìn)行監(jiān)控，顯示加入錫完畢后反 應(yīng)即完成。真空蒸發(fā)溶劑。用制備型HPLC純化，在最后一步合成中所獲得的收率為20%。 將該純化物質(zhì)(0. 25g，0. 46mmol)與無水DMF(15ml)在烘箱干燥的100ml燒瓶中混合。向 反應(yīng)物中加入InCl3(0. 005g，0. 023mmol)、N-甲基-烯丙胺(0. 17g，0. 23mmol)并在室溫、 氬氣下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入NaCNBH3(0. 035g，0. 55mmol)并用HPLC和LC/MS進(jìn) 行監(jiān)控。反應(yīng)在6小時反應(yīng)時間內(nèi)完成80%。真空蒸發(fā)溶劑。最終產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn) 行分離，收率10%，為黃色固體。ESI-MS :m/z(M+H)593。7-乙基-9-(4’，4’ -二氟哌啶基甲基)-山環(huán)素將 7-乙基-9-甲?；?山環(huán)素(0. 23g,0. 49mmol)與 InCl3(0. 011g，0. 049mmol)、 4，4-二氟哌啶.11(1(0. 17g，0. 98_1)、Et3N(0. 099g，0. 98mmol)和 DMF (8ml) —起在玻璃小
瓶中混合，制備上述化合物。在氬氣、室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)小瓶中加NaCNBH3 (0. 043g, 0. 69mmol)并在氬氣、室溫下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)用LC/MS和HPLC監(jiān)控。顯示反應(yīng)在2小時內(nèi)完 成。用Me0H(15ml)猝滅反應(yīng)物并真空蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn)行分離，收率20%， 為黃色固體。ESI-MS :m/z(M+H)576。7-(三氟/)希某)-9-(2’ -反-2-甲某丁烯)氨某甲某山環(huán)素 向0°C的攪拌的Zn粉(5. 00g,76. 5mmol)的無水THF (50. 0ml)溶液中，在0.5小時 內(nèi)慢慢加入碘代-三氟烯烴(2. 00ml,4. 50g，21. Ommol)。將反應(yīng)物再攪拌1. 5小時，然后在 惰性氣氛下過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(25.0°C，5.00mm Hg)除去全部溶劑，得到三氟-鋅-碘-烯 烴試劑(大約3ml)。向上述鋅試劑中加入無水DMF(lOml)，然后將該溶液加入到攪拌的 7_碘-9-反-2-甲基-2-丁烯山環(huán)素游離堿(1.00g，1.57mmOl)和四(三苯基膦)合鈀 (0. 181g，0. 156mmol)的無水DMF(lOml)溶液中。將該內(nèi)容物加熱至40°C并攪拌20分鐘。 然后將反應(yīng)物過濾，用反相HPLC純化，得到7-三氟烯烴山環(huán)素產(chǎn)物(557mg，0. 0942mmol，收 率 60% )。LCMS m/z592. 2392 (M+H)。7-(2’-吡嗪基)-9_(3’，3’，3’ _三氟-丙氨基_甲基-山環(huán)素 步驟1 將7-碘-9-氨甲基山環(huán)素(569mg，lmmol)、三氯化銦(22mg，0. lmmol)和三氟丙 醛(224ia，2mm0l)溶于DMF(25ml)中并在室溫下攪拌10分鐘。向該溶液中一次性加入 三乙酰氧基硼氫化鈉(635mg，3mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌30分鐘。反應(yīng)進(jìn)度用 HPLC和LC/MS進(jìn)行監(jiān)控。反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成。然后除去DMF，將所得粗產(chǎn)物用乙醚/ Me0H(100/10ml)進(jìn)行沉淀。將沉淀過濾，得到黃色粉末，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可用于下 “■步驟。步驟2 將7-碘-9-(3，3，3-三氟-丙氨基)_甲基-山環(huán)素(665mg，l_ol)、 Pd(PPh3)4(115mg，0. lmmol)、Pd(0Ac)2(22mg，0. lmmol)、Cul(19mg，0. lmmol)溶于無水 DMF(30ml)中并通入氬氣5分鐘。向該溶液中加入2-吡嗪-錫烷(738mg，2mmol)，將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌2小時。于是反應(yīng)完成(用HPLC/LCMS監(jiān)控)。然后通過硅藻土過濾， 用5ml甲醇洗滌。將溶劑蒸發(fā)至干。所得粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化。各流分蒸發(fā)后得到 黃色固體，使用MeOH/HCl溶液，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。LC-MS (M+1618)。
7-氨基-9-碘-多西環(huán)素 向500mg 9_碘-多西環(huán)素的10ml甲磺酸溶液中，加入1. 1當(dāng)量的硝酸鈉。將反 應(yīng)混合物攪拌數(shù)小時，并用分析型HPLC進(jìn)行監(jiān)控。通過將該溶液用冰水稀釋，用氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH(pH 4)，再用正丁醇萃取產(chǎn)物，分離得到中間體(9-碘-7-硝基-多西環(huán)素)。減 壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用10% Pd/C的甲醇溶液進(jìn)行氫化。通過制備型HPLC得到最終產(chǎn)物。 LCMS顯示出所需要的物質(zhì)；MS :586。其結(jié)構(gòu)通過NMR得以證實(shí)。7- ( 二甲氨基)-9- (4’，4’ - 二氟哌啶)多西環(huán)素 在室溫下，向105mg(0. 16mmol) 9_ (4_ 二氟哌啶基)-多西環(huán)素二鹽酸鹽的10ml甲 磺酸溶液中，加入19. 4mg(0. 19mmol)硝酸鉀(溶于4ml甲磺酸)。反應(yīng)用LCMS進(jìn)行監(jiān)控。 30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用冰水稀釋至160ml。將所得溶液加到2. 5 X lcm用水 平衡的二乙烯基苯樹脂(1000埃，5-25 ym)柱上。粗反應(yīng)混合物用過量的水洗滌，以除去甲 磺酸，然后再用過量的1N乙酸銨洗滌，以中和粗混合物。通過用水洗滌除去過量的乙酸銨， 該粗化合物通過用40%甲醇/水加上0. 1 % HC1洗脫進(jìn)行純化。將純化產(chǎn)物蒸發(fā)至干，得到 70mg 9-(4-二氟哌啶基)-7-硝基-多西環(huán)素的二鹽酸鹽(收率=63%)。LCMS (MH+) 623。 向70mg(0. 10mmol)9-(4-二氟哌啶基)-7_硝基-多西環(huán)素二鹽酸鹽的20ml甲氧基乙醇 中，加入200ml硫酸和162ml (2mmol) 37%甲醛水溶液。給反應(yīng)混合物通入氬氣，并且邊攪拌 邊加入40mg 10%濕披鈀碳。將反應(yīng)物在室溫和760托氫氣下氫化12小時。粗反應(yīng)物通 過硅藻土(Celite)過濾并蒸發(fā)至干。粗反應(yīng)混合物用制備型HPLC純化(1英寸X25cm， Phenomenex Luna C18,10mm，梯度 5-40% B 緩沖液，A =水 +0. TFA, B =乙腈 +0. 1% TFA，在280nm處檢測)，得到20mg 二鹽酸鹽產(chǎn)物(收率=30% ) LCMS (MH+) 621。7- 二乙氨基-9-(4’ -氟-N-哌啶基甲基)-山環(huán)素將 7-NH2-山環(huán)素(4. 0g，9. 32mmol)與 2-甲氧基乙醇(100ml)、H2S04(5ml IN 溶 液)在250ml雙頸圓底燒瓶中混合。向反應(yīng)溶液中加入乙醛(5. 2ml，9. 32mmol)，將內(nèi)容物 在室溫、氬氣氛下攪拌20分鐘。向反應(yīng)物中加入Pd/C (1. 25g)，內(nèi)容物用氬氣排空/沖洗3
次。將充滿氫氣的氣球放在反應(yīng)燒瓶的瓶頸口上面，反應(yīng)溶液用氫氣排空/沖洗3次。在室 溫下，將反應(yīng)物在氫氣壓下攪拌過夜。反應(yīng)用HPLC和LC/MS進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)到翌日早 晨才完成。所得混合物通過硅藻土過濾，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶于水(IL)中，用 Et3N調(diào)pH，至pH 5。該混合物再次通過硅藻土過濾，然后加到DVB柱上。化合物在15% CH3CN處洗脫。將凈化流分蒸發(fā)并真空干燥過夜。分離得到黃色/褐色固體(7-二乙氨基 山環(huán)素)，收率40%。在IOOml燒瓶中，將7-二乙氨基山環(huán)素(1. 4g，2. 88mmol)溶于中TFA/三氟甲磺 酸(22ml/6ml)中。每20分鐘向反應(yīng)溶液中分批加入N-碘琥珀酰亞胺(1. 2g，5. 78mmol)。 反應(yīng)用HPLC和LC/MS進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)在3小時內(nèi)完成。反應(yīng)溶液用H2O(0. 1 % TFA) (30ml)稀釋，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶于H2O(IOOml)中，加到5g DVB柱體上。粗產(chǎn)物 在30-50% CH3CN處洗脫。分離得到黃色/褐色粗產(chǎn)物，收率90%。
在IL雙頸圓底燒瓶中，將該粗產(chǎn)物7-二乙氨基-9-碘-山環(huán)素(1. 8g，2. 95mmol) 溶于無水DMF (100ml)中，并置于氬氣氛下。向反應(yīng)溶液中加入NaOAc (0. 61g，7. 36mmol)并 在室溫下攪拌45分鐘。向反應(yīng) 物中加入Pd(PPh3)4(1. 02g，8. 85mmol)，將充滿CO的氣球放 在反應(yīng)燒瓶的瓶頸口上面。給反應(yīng)溶液通入CO達(dá)10分鐘，然后燒瓶與CO氣球?qū)?。?1小時內(nèi)，通過注射泵向反應(yīng)溶液加入SriBu3H(0. 8g，2. 95mmol)，同時加熱至65°C (油浴溫 度)。反應(yīng)用LC/MS進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)在加入錫烷后完成。向反應(yīng)燒瓶中加入H2O(0. TFA,0. 3L)，形成沉淀。所得混合物通過硅藻土過濾，真空蒸發(fā)濾液。分離得到褐色固體(粗 產(chǎn)物，收率90% )。將7-二乙氨基-9-甲?；?山環(huán)素(0. 25g，0. 49mmol)溶于DMF(IOml)中。向反 應(yīng)溶液中加入 InCl3 (0. Olg, 0. 049mmol)、4_ 氟哌啶.HCl (0. 15g, 0. 98mmol)和 Et3N(0. 09g, 0.98mmol)。將反應(yīng)物在室溫、氬氣氛下攪拌45分鐘。向反應(yīng)物中加入NaCNBH3(0. 043g， 0. 68mmol)，反應(yīng)用HPLC和LC/MS進(jìn)行監(jiān)控。顯示反應(yīng)在3小時內(nèi)完成，用MeOH(30ml) 猝滅反應(yīng)物。通過制備型HPLC分離得到最終產(chǎn)物(收率10%，黃色固體)。ESI-MS :m/ z(M+H)601o7-氨用基多B環(huán)素的合成 向1克9-叔丁基-多西環(huán)素(溶于15ml甲磺酸)中加入過量的HMBC(羥甲基-氨 基甲酸芐酯)。反應(yīng)混合物用分析型HPLC進(jìn)行監(jiān)控。LCMS顯示MS :530，對應(yīng)于所需要的物 質(zhì)7-氨甲基-9-叔丁基多西環(huán)素。所得產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)行分離，其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR證 實(shí)。除去該叔丁基/三氟甲磺酸，得到7-氨甲基多西環(huán)素，收率良好。9_(3’ 3’ 3’ -三氟丙氨某)甲某米i若環(huán)素的合成 在一個玻璃小瓶中，將9-甲酰基-米諾環(huán)素(0. 2g,0. 42mmol)與InCl3(0. Olg， 0. 005mmol) ,3,3,3-三氟丙胺· HCl (0. 25g, 1. 7mmol)、Et3N(0. 17g, 1. 7mmol)和 DMF(IOml) 混合。反應(yīng)物在室溫、氬氣氛下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入NaCNBH3(0. 032g，0. 50mmol), 并用HPLC和LC/MS進(jìn)行監(jiān)控。反應(yīng)在1小時內(nèi)完成，用Me0H(20ml)猝滅，真空蒸發(fā)溶劑。 通過制備型HPLC分離得到最終產(chǎn)物(收率25%，黃色固體)。ESI-MS :m/z(M+H) 583。9-(4’ - 二氟亞甲基-N-哌啶基)甲基米諾環(huán)素 將無水四氫呋喃(THF，200ml)加入經(jīng)火焰干燥的、置于冰浴中的0°C 500ml圓底 燒瓶中。通過注射器加入二溴二氟甲烷(97%，Aldrich，10. 00ml，106. 19mmol，4. 3當(dāng)量)。 10分鐘后，滴加六甲基亞磷酰三胺(HMPT,97%,Aldrich, 19. 50ml, 104. 07mmol，4. 2當(dāng)量)。 澄清溶液變成乳白色，將其在0°C攪拌1小時。在0°C，通過注射器滴加4-氧代-1-哌啶甲 酸叔丁酯(98%, Aldrich，5. 00g，24. 59mmol，1.0 當(dāng)量)的無水 THF (50ml)溶液，通過除去 冰浴使所得溶液在1小時內(nèi)慢慢升至室溫。然后加入鋅粉(99.998%，Aldrich，粉狀，-100 目，6. 56g，98. 34mmol,4. O 當(dāng)量)，再加入 HMPT (1. 15ml, 6. 14mmol,25% )，將反應(yīng)混合物回 流3小時。加入水(250ml)和乙醚(Et20，250ml)，所得混合物用Et2O(3次100ml)萃取。合 并的有機(jī)層用飽和硫酸銅(II) (CuSO4)的水(150ml)溶液洗滌，然后再用水(150ml)洗滌。 有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到所需要的氟化哌啶，為黃色油狀物，該 產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可直接用于下一步驟。在室溫下，在配備磁力攪拌棒的IOOml圓底燒瓶中，裝入BOC-保護(hù)的哌啶(2. OOg, 8. 57mmol, 1. 0當(dāng)量)的飽和HCl溶液/甲醇(50ml)溶液。然后將所得混合物在40°C攪拌 30分鐘，減壓蒸發(fā)溶劑至最小體積。從Et2O中沉淀出鹽酸鹽，過濾并真空干燥，得到所需要 的氟化哌啶(1. 1(^，6.49讓01，收率76%)，為米色固體，無需進(jìn)一步純化就可直接用于下
“■步驟。在室溫下，在配備磁力攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的50ml圓底燒瓶中，裝入9_甲酰 基-米諾環(huán)素(500mg, 1. 03mmol, 1. 0當(dāng)量)的無水二甲基甲酰胺(DMF，10. OOml)。加入氯 化銦(InCl3,99. 999%, Aldrich, 59mg, 0. 27mmol,26% )，反應(yīng)混合物在 30°C攪拌 10 分鐘。 加入胺(350mg，2. 06mmol，2. 0當(dāng)量)的無水DMF(2ml)溶液，再加入三乙胺(NEt3,99. 5%, Alfa-Aesar, 290 μ 1,2. 08mmol,2. 0當(dāng)量)。然后將所得混合物在30°C攪拌1小時，加入三 乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH (OAc) 3，95%，Aldrich，220mg，1. 04mmol, 1. 0當(dāng)量)，再加入更多的 NEt3(300 yl)。2小時后，反應(yīng)完畢，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用制備型HPLC純化(乙腈/水 /0. 三氟乙酸梯度)，得到所需要的產(chǎn)物，為黃色固體。MS m/z 603。 在IOOml圓底燒瓶中，將多西環(huán)素(2. 5g，5. Ommol)溶于MeOH(無水)(25ml)中， 并與AgSO4(3. 7g, llmmol)和I2(3. lg, llmmol)混合，制備上述化合物。向反應(yīng)溶液中加入 濃H2SO4 (2滴)，在室溫、氬氣氛下攪拌1小時。反應(yīng)溶液在30分鐘后變成嫩黃色，反應(yīng)用 LC/MS進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)在1小時內(nèi)完成。向反應(yīng)溶液中加入亞硫酸鈉(飽和)(8ml)，形 成暗黃色沉淀。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。該混合物用CH3CN(75ml)稀釋，通過 硅藻土過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到1. 7g粗產(chǎn)物9-碘-多西環(huán)素。在200ml雙頸圓底燒瓶中，將9_碘-多西環(huán)素(1. 3g，2. 4mmol)溶于無水 DMF(20ml)中，然后加入Pd(PPh3)4(0. 82g，0. 71mmol)。將充滿CO的氣球放在反應(yīng)燒瓶的 瓶頸口上面，將細(xì)壓縮氣瓶中的CO直接通入反應(yīng)物中。將燒瓶與氣球?qū)?，?小時內(nèi)通 過注射泵加入SriBu3H(0. 70g，2. 7mmol)。在加入錫的過程中將反應(yīng)溶液加熱至65°C。反應(yīng) 用LC/MS進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)在一加入錫后就完成。然后向反應(yīng)溶液中加入水(0. 1% TFA) (200ml)，形成黃色沉淀。所得混合物通過硅藻土過濾，真空蒸發(fā)濾液。分離得到褐色/黃 色固體(收率50% )。在一個玻璃小瓶中，將(9-甲酰基-多西環(huán)素(0. 20g，0. 42mmol)與InCl3(0. Olg， 0. 042mmol)、4_ 氟哌啶(0. 13g，0. 84mmol)、Et3N(0. 09g,0. 84mmol)和 DMF(5ml)混合。所 得混合物在室溫、氬氣下攪拌30分鐘。向反應(yīng)小瓶中加入NaCNBH3(C). 037g，0. 59mmol)，反 應(yīng)物在室溫、氬氣下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)用LC/MS和HPLC進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)在1小時后完成。 反應(yīng)物用Me0H(15ml)猝滅，真空下抽空溶劑。通過制備型HPLC分離得到產(chǎn)物(收率10%， 黃色固體)。ESI-MS :m/z (M+H) 559。9-(雜-·-氡某)-M· ) - Ii若聽白始成, 將7-碘-米諾環(huán)素(1. 08g, 1. 86mmol)(溶于25ml乙腈)脫氣后通入氮?dú)?3 次)。向該懸浮液中加入 Pd (OAc) 2 (20mg, · 089mmol)、CuI (10mg, · 053mmol)、(鄰甲苯 基)3P(56mg，. 186mmol)，再通入氮?dú)鈳追昼?。向該懸浮液中加入芐基-甲基-丙_2_炔 基-胺(318μ l，2mmol)和三乙胺(1ml)。懸浮液在加入Et3N后變成褐色溶液。然后將反 應(yīng)混合物加熱至70°C達(dá)2小時。反應(yīng)進(jìn)度用HPLC/LCMS進(jìn)行監(jiān)控。然后將反應(yīng)物冷卻至室 溫，通過硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑，得到褐色固體，該產(chǎn)物在制備型HPLC上純化，得到所需要 的化合物。LC-MS(M+1 615)。8-(2’ _「(2’ -氟-乙氨某)甲某1-苯某)-山環(huán)素的合成 步驟1 :在氬氣氛下，向攪拌的(在0°C冷卻，冰-浴)9_氨基-山環(huán)素(7g，16. 3mmol)的 200ml MeOH溶液中，慢慢加入48% HBF4溶液(5. 32ml, 40. 75mmol)。5分鐘后，慢慢加入(滴 加)n-BuN02 (2. 1ml, 17. 93mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌3小時(用HPLC/LC-MS進(jìn)行監(jiān) 控)。然后向反應(yīng)混合物中加入NaN3 (1. 06g, 16. 3mmol)(全都立即加入)。將反應(yīng)混合物在 0°C再攪拌3小時(用HPLC/LC-MS進(jìn)行監(jiān)控)。將反應(yīng)混合物慢慢倒入攪拌著的乙醚( 1L，冰-浴溫度)中。得到黃色沉淀，將其過濾，用乙醚(20ml X 3)洗滌并真空干燥，將小瓶 密封，于0°C保存。分離得到7g產(chǎn)物。步驟2:向燒瓶中加入氫溴酸(30%的乙酸溶液)(14ml)并冷卻至0°C。向該燒瓶中再加 入9-疊氮基-山環(huán)素(lg，2. 2mmol)，將反應(yīng)物攪拌1小時。1小時后，反應(yīng)完成。在300ml 乙醚中反應(yīng)混合物形成沉淀。靜置溶液后，傾析上層乙醚層，將反應(yīng)混合物真空干燥。然后 將褐色-黑色固體溶于甲醇中，用乙醚沉淀。將所得固體過濾并真空干燥。步驟3 在氬氣氛下，向攪拌的(在0°C冷卻，冰-浴)8_溴-9-氨基-山環(huán)素(828mg， 1. 6mmol)的 200ml MeOH 溶液中，慢慢加入 48% HBF4 溶液(0. 53ml, 4. Ommo 1)。5 分鐘后， 慢慢加入(滴加)n-BuN02(0. 2ml, 1. 79mmol)。然后將反應(yīng)混合物在0°C攪拌2小時，室溫 下靜置過夜(用HPLC/LC-MS進(jìn)行監(jiān)控)。蒸發(fā)溶劑，所得粗產(chǎn)物用乙醚(300ml)沉淀。將 所得固體過濾并真空干燥。步驟4 將8-溴-山環(huán)素(492mg, lmmol)和 Pd (OAc) 2 (22mg，0. Immo 1)溶于甲醇(150ml) 中并通入氬氣，同時將反應(yīng)混合物在65°C (油浴溫度)進(jìn)行加熱。10分鐘后，加入碳酸鈉 的水溶液(315mg，3mmol IOml的水溶液)。得到黃色沉淀，將其再加熱10分鐘，然后加入 硼酸的DMF溶液(300mg，2mmol的IOml DMF溶液)。將反應(yīng)物在65°C加熱3小時。反應(yīng)用 HPLC/LCMS進(jìn)行監(jiān)控。使混合物冷卻至室溫，然后通過硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑，所得粗產(chǎn)物 用甲醇/乙醚(10/200ml)沉淀。然后將粗產(chǎn)物過濾并真空干燥。所得黃褐色產(chǎn)物無需進(jìn) 一步純化就可直接用于下一步驟。步驟5 在氬氣氛下，向8-(2-甲?；?苯基)-山環(huán)素(518mg，lmmol)的30mlDCE溶液中， 加入2-氟-乙胺鹽酸鹽(198mg，2mmol)和三乙胺(202 μ 1，2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌2小時。反應(yīng)用HPLC/LCMS進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)在2小時內(nèi)完成。然后蒸發(fā)溶劑，粗 產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到所需要的化合物。LC-MS (M+1566)。7~吡嗶基_山環(huán)素 向攪拌的7-碘山環(huán)素(100mg，0. 153mmol)的DMF(Iml)溶液中，加入吡唑 (pyr0Z0le)-4-硼酸頻哪醇環(huán)酯(77mg，0. 40mmol)、甲醇(1. 5ml)、四(三苯基膦)合鈀 (18mg，0. 015mmol)和含250mg CsCO3的0. 7ml水溶液。然后將反應(yīng)混合物在100°C下微波 輻射5分鐘。反應(yīng)物用IOOml水稀釋，用TFA使pH降至2。該溶液通過硅藻土過濾，加到二 乙烯基苯樹脂(DVB)填料上。含有產(chǎn)物的填料用水(200ml)洗滌，最終化合物用MeCN洗脫 并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到最終產(chǎn)物(64mg，0. 12mmol，收率75% ) LCMS m/z = 481. 2115(M+H)。9-「(2，2，2-三氟-乙某)-亞肼某甲某1 -米i若環(huán)素的合成 在氬氣氛下，向9-甲酰基米諾環(huán)素(485mg，Immo 1)的30ml DMF溶液中，加入三氯 化銦(22mg，0. Immo 1)和三氟乙基胼(228 μ 1，2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分 鐘。反應(yīng)用HPLC/LCMS進(jìn)行監(jiān)控，顯示反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用制備型 HPLC純化，得到所需要的化合物。LC-MS (M+1582)。9_(1’ -異丙某-4’ __定某)氡某山環(huán)素的合成 向9-氨基山環(huán)素鹽酸鹽(0. 5g，lmmol)的40ml甲醇溶液中，加入1_異丙基_4_哌 啶酮(0. 14g，2mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。加入氰基硼氫化鈉(62. 5mg， lmmol)，再加入4ml AcOH0將混合物在室溫下攪拌1小時，直到原料消失為止。將懸浮液過 濾，用HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(210mg)。LC-MS (M+1 555)。9- (3-叔丁某-N-瞇啤某)-甲某)-米諾環(huán)素的合成 向攪拌的 9-氨甲基-米諾環(huán)素(2. 50g，4. 14mmol)的 DMF (25ml)和 MeOH (15ml)溶 液中，加入 1-溴頻哪酮(1.34ml, l.Olg, 5. 63mmol)和 Cs2CO3 (5. Oml IN 水溶液，5. Ommol)。將反應(yīng)物在壓力容器中用微波輻射加熱到100°c達(dá)15分鐘。內(nèi)容物用水(1.0L)稀釋， 用Na2COdfpH至6。該溶液通過硅藻土過濾，加到二乙烯基苯樹脂填料上。所得產(chǎn)物用 水(500ml)洗滌，然后用MeCN洗脫并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到 叔丁基-酮中間體(680mg，1.90mmOl，收率50% )。向攪拌的叔丁基-酮中間體(68mg， 0. 190mmol)的甲酰胺(LOml)溶液中，加入三乙胺(0. 020ml，28mg，0. 27mmol)，至調(diào)節(jié)pH 為8。將反應(yīng)物在壓力容器中用微波輻射加熱到100°C達(dá)5分鐘。內(nèi)容物用水(IOOml)稀 釋，然后用TFA調(diào)pH至2。該溶液通過硅藻土過濾，加到二乙烯基苯樹脂填料上。所得產(chǎn)物 用水(200ml)洗滌，然后用MeCN洗脫并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到 最終化合物(6. Omg, 10 μ mol，收率 4% ) LCMS m/z = 594. 4863 (M+H)。9-(2-巰某-5-甲某-N-瞇卩半某)-甲某米i若環(huán)素的合成 向攪拌的9-氨甲基-米諾環(huán)素(2.00g，4. 12mmol)的DMF(12ml)溶液中，加入 MeOH (6. Oml)和乙酸(3. Oml)，再加入 KSCN (0. 400g, 4. 12mmol)和丙酮醇(0. 400ml，0. 370g, 5. OOmmol)。將反應(yīng)物在壓力容器中用微波輻射加熱到100°C達(dá)15分鐘。內(nèi)容物用水(1. 0L) 洗滌，然后用Na2COJMpH至6。該溶液通過硅藻土過濾，加到二乙烯基苯樹脂填料上。所 得產(chǎn)物用水(500ml)洗滌，然后用MeCN洗脫并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用反相HPLC純 化，得到最終產(chǎn)物(620mg，1. 06mmol，收率 26% )LCMS m/z = 584. 3998 (M+H)。7_(2’，2’ - 二甲某-丙某)氨某甲某山環(huán)素的合成 將Ig 7-氨甲基-山環(huán)素、3當(dāng)量的三甲基乙醛和1當(dāng)量的三氯化銦溶于IOml DMF 中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。向該混合物中加入3當(dāng)量的三乙酰氧基硼氫化鈉。將 所得反應(yīng)混合物攪拌數(shù)小時。反應(yīng)用分析型HPLC進(jìn)行監(jiān)控。LCMS顯示MS :514，這對應(yīng)于 所需要的物質(zhì)。產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)行分離，其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR加以證實(shí)。9-(苯并咪唑基)_米諾環(huán)素的合成 向攪拌的9-甲?；字Z環(huán)素的三氟乙酸(TFA)鹽(488mg，1. 47mmol)的DMF (3ml) 和MeOH(2ml)溶液中，加入1，2-亞苯基二胺(80mg，0. 74mmol)。將反應(yīng)物加熱至50°C，反應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成。內(nèi)容物用水(500ml)稀釋，用TFA調(diào)pH至2。該溶液通過硅藻土過濾，力口 到二乙烯基苯樹脂填料上。含產(chǎn)物填料用水(300ml)洗滌，然后用MeCN洗脫并通過旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到苯并咪唑產(chǎn)物(100mg，0. 175mmol，收率10% )LCMS m/z = 574. 3637(M+H)。實(shí)施例2 體外最小抑制濃度(MIC)測定 下述實(shí)驗(yàn)用于測定四環(huán)素化合物對普通細(xì)菌的作用。將2mg各化合物溶于100 μ 1 DMSO中。然后將該溶液加入到已調(diào)節(jié)陽離子的Mueller Hinton肉湯(CAMHB)中，化合物終 濃度為200 μ g/ml。把四環(huán)素化合物溶液稀釋至體積50 μ 1，試驗(yàn)化合物濃度為0. 098 μ g/ ml。用試驗(yàn)菌株的對數(shù)期新鮮肉湯培養(yǎng)物進(jìn)行光密度(OD)測定。進(jìn)行稀釋使得細(xì)胞最終 密度為lX106CFU/ml。OD = 1時，不同屬細(xì)菌細(xì)胞密度應(yīng)該大約為大腸桿菌(E.coli)1X 109CFU/ml金黃色葡萄球菌(S.aureus) 5X 108CFU/ml腸球菌(Enterococcus sp. ) 2. 5 X 109CFU/ml向微量滴定板各孔中加入50 μ 1細(xì)菌細(xì)胞懸液。細(xì)菌細(xì)胞最終密度應(yīng)該大約為 5X105CFU/ml。將這些板在環(huán)境空氣培養(yǎng)箱中于35°C培養(yǎng)約18小時。用微量板讀數(shù)儀讀 板，必要時肉眼檢測。MIC定義為抑制生長的最小四環(huán)素化合物濃度。等同實(shí)施方案本領(lǐng)域技術(shù)人員將會知道或者僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能夠確定本文所述具體方法 的許多等同實(shí)施方案。這樣的等同實(shí)施方案被認(rèn)為落入本發(fā)明范圍內(nèi)，而且由所附權(quán)利要 求書所涵蓋。整個申請中引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和專利申請的內(nèi)容全都通過引用結(jié)合 到本文中。這些專利、申請和其它文獻(xiàn)中的合適成分、工藝和方法可選擇用于本發(fā)明及其實(shí) 施方案中。
權(quán)利要求
一種下式II的化合物或其藥物可接受的鹽、酯或前體藥物其中X為CR6’R6；R3為氫；R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自為氫；R4’、R4”、R7’和R7”各自為低級烷基；R4為NR4’R4”；R7為NR7’R7”或氫；R9為-CH2NR9aR9b，其中R9a為-(CH2)2-CF3，而R9b為氫；或者R9a和R9b連接在一起形成在4位被一個或多個氟取代的哌啶環(huán)或者被-CHF2基團(tuán)取代的哌啶環(huán)。FSA00000058757200011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自 及其藥物可接受的鹽、酯和前體藥物。
3.權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療患者的四環(huán)素敏感性疾病的藥物中的用途。
4.權(quán)利要求3的用途，其中所述四環(huán)素敏感性疾病為細(xì)菌感染、病毒感染或寄生物感
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述細(xì)菌感染與大腸桿菌(E.coli)相關(guān)。
6.權(quán)利要求4的用途，其中所述細(xì)菌感染與金黃色葡萄球菌(S.aureus)相關(guān)。
7.權(quán)利要求4的用途，其中所述細(xì)菌感染與糞腸球菌(E.faecalis)相關(guān)。
8.權(quán)利要求6的用途，其中所述細(xì)菌感染為耐其它四環(huán)素類抗生素的細(xì)菌感染。
9.權(quán)利要求5的用途，其中所述四環(huán)素敏感性疾病為瘧疾。
10.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物和藥物可 接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明至少部分涉及新的取代的四環(huán)素化合物。這些四環(huán)素化合物能夠用于治療很多四環(huán)素化合物敏感性疾病，例如細(xì)菌感染和腫瘤，以及其它已知應(yīng)用四環(huán)素化合物的疾病，例如阻斷四環(huán)素流出和調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
文檔編號C07C275/30GK101863841SQ201010143148
公開日2010年10月20日 申請日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月9日
發(fā)明者B·巴蒂亞, H·阿塞法, J·貝爾尼亞克, J·陳, J·馬修斯, K·奧赫蒙, L·亨尼曼, M·L·納爾遜, M·Y·伊斯邁爾, M·格里爾, O·K·金, P·阿巴托, R·梅希歇, T·鮑塞爾, V·阿莫 申請人:帕拉特克藥品公司