專利名稱:一種四?;鸶氐闹苽浞椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及四?;鸶氐闹苽漕I(lǐng)域,具體涉及一種兩步法制備四?;鸶氐?br>
方法。
背景技術(shù):
天然藥物葛根素(puerarin)是從豆科植物野葛Puerarin lcbata (Willd) 0hwi或 甘葛藤P. thomsonii Benth的根中提取出來的活性物質(zhì),尤其在防治冠心病、心肌梗塞、心 律失常、高血壓、動脈粥樣硬化及腦血管病等方面有十分廣闊的應(yīng)用前景。
但是,由于葛根素為異黃酮類物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點,B環(huán)受吡喃環(huán)羰基的立體阻礙 影響,在空間上只能形成大的共軛體系而成為非平面結(jié)構(gòu),其晶格排列緊密,剛性較強,且 7,4'-位上的二酚羥基可形成分子氫鍵,使葛根素分子間作用力增大,從而熔點高,溶解性 較差,生物利用度小,在臨床應(yīng)用上受到了一定的限制。因此,開發(fā)溶解性優(yōu)良、促進其吸 收、增加生物利用度的葛根素類藥物的意義可見一斑。 近年來,已有相關(guān)研究報道,通過不同的結(jié)構(gòu)修飾方式,可得到一系列葛根素衍生 物。其中四酰基葛根素被認為是綜合效用最好的衍生物。文獻通過一步法合成四乙酰基 葛根素(楊大堅,李月明,陳士林,陳新滋,葛根素衍生物及其醫(yī)學(xué)用途,中國,CA1763030A, 2006年4月26日),即通過葛根素一步直接乙?;に嚶肪€,合成四乙?;鸶?,反應(yīng)過 程同時富產(chǎn)大量的五乙?;鸶睾土阴;鸶?;然后采用硅膠柱層析純化的方法分 離這三組分,得到該三組分的組成比為15 : 20 : 25。可以看出,該工藝路線四乙?;鸶?素產(chǎn)率低(其產(chǎn)物中四乙?;鸶禺a(chǎn)率僅達25%左右),反應(yīng)終點的判斷控制比較困難, 后期純化過程需要硅膠柱分離,耗時長,溶劑使用量大,純化困難,消耗大量的人力物力,急 需尋求新的高效合成分離方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有四?;鸶刂苽溥^程中存在的耗時長、純化難、效 率低的缺點,提供一種四?;鸶氐闹苽浞椒?,通過該方法可縮短制備時間,大大減少分 離純化的工作量和難度,且制備得到的四?;鸶丶兌雀?。
本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn) 本發(fā)明目標化合物四?;鸶氐暮铣煞謨刹竭M行,即首先合成全?;鸶?(六酰基葛根素),然后在此基礎(chǔ)上,選擇性脫去R2基團,生成目標化合物四?;鸶亍>?體制備方法如下 —種四?;鸶氐闹苽浞椒?,包括如下步驟(l)以葛根素為原料,與?;噭?進行酰化反應(yīng),生成六酰基葛根素,所述?;? 7個碳原子;(2)上述六酰基葛根素進 行脫?;磻?yīng),得到四?;鸶兀?3)重結(jié)晶,純化四酰基葛根素。 本發(fā)明四?;鸶氐慕Y(jié)構(gòu)式如式(I)所示,其中,&含2 7個碳原子的酰基, R2為H。
<formula>formula see original document page 4</formula>
式(1)。 作為一種優(yōu)選方案,上述制備方法中,步驟(1)中所述酰化試劑是酸酐、酰氯、羧
酸中的一種或幾種的混合物,葛根素與?;噭┑哪柋葹閕 : i i : 30。
所述?;磻?yīng)可以在室溫條件下進行,也可以在加熱條件下進行,加熱可以采用
普通熱浴加熱的方式。當在室溫條件下進行時,反應(yīng)時間為2 96h ;當在加熱條件下進行 時,反應(yīng)溫度為30 IO(TC,反應(yīng)時間為1 24h。 步驟(1)制備得到的六?;鸶氐慕Y(jié)構(gòu)式如式(I)所示,其中,&和R2均為?;?作為一種優(yōu)選方案,上述制備方法中,步驟(2)中所述脫?;磻?yīng)是使用堿、胺、 銨鹽中至少一種來脫?;凰雒擋;磻?yīng)使用的溶劑為含有CI C7的醇類、DMF、DMS0、 THF、乙腈、丙酮、l,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或上述溶劑與水形成的混 合物。其中,所述堿優(yōu)選Na2C03、 K2C03、 NaHC03、 KHC03、 NaOH、 KOH、 Ca(0H)2、 Mg(0H)2、 NH3、 NH3 1120,最優(yōu)選朋3或朋3 H20 ;所述胺優(yōu)選為脂肪胺或芳香胺,最優(yōu)選三甲胺;所述銨鹽 優(yōu)選為(NH4)2S04、NH4HC03、 (NH4) 2C03、 NH4N03、NH4C1、甲酸銨、乙酸銨、丙酸銨、丁酸銨,最優(yōu)選 為甲酸銨、乙酸銨;所述脫酰基反應(yīng)所使用的溶劑最優(yōu)選為甲醇、乙醇、或它們各自與水形 成的混合物。 上述制備方法中,所述六?;鸶嘏c脫酰基試劑的摩爾比優(yōu)選為1 : 0.05
i : 30。 上述制備方法中,步驟(2)所述脫?;磻?yīng)可以在-78 2(TC、室溫或加熱條件下 進行;在-78 2(TC條件下反應(yīng)時,冷卻采用本領(lǐng)域常用的普通制冷方法,反應(yīng)時間為3 54h ;在室溫條件下反應(yīng)時,反應(yīng)時間為1 48h ;在加熱條件下進行時,采用本領(lǐng)域常用的 普通熱浴加熱方法,反應(yīng)溫度為30 80°C,反應(yīng)時間為0. 5 24h。 作為一種優(yōu)選方案,步驟(3)中所述重結(jié)晶過程中所用的有機溶劑為二氯甲烷、
乙酸乙酉旨、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、THF、乙腈、石油醚或正己烷。 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下有益效果 本發(fā)明四?;鸶氐闹苽浞椒ú僮骱唵?、產(chǎn)率高,反應(yīng)生成四?;鸶氐倪x 擇性好,產(chǎn)物組成簡單,易于分離純化,過程經(jīng)濟,避免了復(fù)雜的柱色譜分離過程,可以直接 經(jīng)結(jié)晶和重結(jié)晶得到高純度的化合物,反應(yīng)過程可根據(jù)實際需要,相應(yīng)地選擇室溫反應(yīng)或采用普通熱浴加熱或者低溫反應(yīng)的方式進行。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明,但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 實施例1化合物六乙?;鸶氐暮铣杉敖Y(jié)構(gòu)鑒定
<formula>formula see original document page 5</formula> 在室溫條件下,于150mL的圓底燒瓶中,加入80mL吡啶,加入4g葛根素和16mL乙 酸酐,攪拌至葛根素完全轉(zhuǎn)化,將反應(yīng)產(chǎn)物攪拌下倒入大量冰水中,析出白色產(chǎn)物,過濾、洗 滌并干燥,即得6g白色固態(tài)物質(zhì),重結(jié)晶得純品。 通過^NMR(300MHz,CDC13)鑒定,為目標產(chǎn)物六乙?;鸶兀?:8. 33 (d, 1H, J =
9Hz) , 8. 08 (s, 1H, br) , 7. 60 (d, 2H, J = 8Hz) , 7. 24 (m, 4H) , 7. 16 (m, 1H, br) , 5. 41-5. 38 (m, 2H) , 3. 88 (m, 1H) , 2. 44 (s, 3H) , 2. 32 (s, 3H) , 2. 07 (s, 6H) , 2. 03 (s, 3H) , 1. 72 (s, br, 3H)。
實施例2化合物四乙酰基葛根素的合成及結(jié)構(gòu)鑒定
<formula>formula see original document page 5</formula> 在室溫條件下,于250mL圓底燒瓶中,加入150mL甲醇、5g六乙?;鸶睾蜐獍?水4mL,反應(yīng)結(jié)束后,抽干溶劑,即得4g四乙酰基葛根素粗品,重結(jié)晶后得純品。
通過^NMR(300MHz, CDC13)鑒定,為目標產(chǎn)物四乙?;鸶??!?:8. 20(s, 1H), 8. 17 (d, 1H, J = 9Hz) , 7. 95 (s, 1H) , 7. 41 (d, 2H, J = 8. 5Hz) , 7. 01 (d, 1H, J = 9Hz) , 6. 90 (d, 2H, J = 8. 5Hz) , 5. 76 (s, br, 1H) , 5. 43 (m, 3H) , 5. 34 (m, 1H) , 4. 37 (dd, 1H, J丄=3. 5Hz, J2 = 12Hz) ,4. 12(dd, 1H, J丄=2. 5Hz, J2 = 13Hz) ,4. 00 (m, 1H) , 2. 16(s,3H) ,2. 10(s,3H) ,2. 04(s,3H) , 1. 70(s,3H)。 實施例3化合物四乙?;鸶氐暮铣?
<formula>formula see original document page 6</formula>
在室溫條件下,于lOOmL圓底燒瓶中,加入50mL甲醇,加入2. 5g六乙?;鸶?和6g甲酸銨,反應(yīng)結(jié)束后,抽干溶劑,即得1. 9g四乙?;鸶卮制?,重結(jié)晶后得純品。
權(quán)利要求
一種四?;鸶氐闹苽浞椒?,其特征在于包括如下步驟(1)以葛根素為原料,與?;噭┻M行酰化反應(yīng),生成六?;鸶?,所述酰基含2~7個碳原子;(2)上述六?;鸶剡M行脫?;磻?yīng),得到四?;鸶兀?3)重結(jié)晶,純化四酰基葛根素,所述酰基含2~7個碳原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的四酰基葛根素的制備方法,其特征在于步驟(1)中所述?;?試劑是酸酐、酰氯、羧酸中的一種或幾種的混合物,葛根素與?;噭┑哪柋葹? : l i : 30。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的四?;鸶氐闹苽浞椒?,其特征在于步驟(1)中所述?;?反應(yīng)在室溫或加熱條件下進行,所述室溫條件的反應(yīng)時間為2 96h ;所述加熱條件的反應(yīng) 溫度為30 100。C,反應(yīng)時間為1 24h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的四酰基葛根素的制備方法,其特征在于所述四?;鸶貫?四乙?;鸶?。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的四?;鸶氐闹苽浞椒?,其特征在于步驟(2)中所述脫酰 基反應(yīng)是使用堿、胺、銨鹽中至少一種來脫?;?;所述脫?;磻?yīng)使用的溶劑為含有Cl C7的醇類、DMF、 DMSO、 THF、乙腈、丙酮、1, 4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或上 述溶劑與水形成的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的四?;鸶氐闹苽浞椒?,其特征在于所述堿為化20)3、 K2C03、NaHC03、KHC03、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、NH3、NH3 *H20 ;所述胺為脂肪胺或芳香胺; 所述銨鹽為(NH4)2S04、NH4HC03、 (NH4)2C03、NH4N03、NH4C1、甲酸銨、乙酸銨、丙酸銨、丁酸銨;所 述脫?;磻?yīng)所使用的溶劑為甲醇、乙醇、或它們各自與水形成的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的四?;鸶氐闹苽浞椒?,其特征在于所述堿為NH3或 NH3 H20 ;所述胺為三甲胺;所述銨鹽為甲酸銨、乙酸銨。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的四酰基葛根素的制備方法,其特征在于所述六?;鸶嘏c 脫?;噭┑哪柋葹閘 : 0.05 1 : 30。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的四?;鸶氐闹苽浞椒?,其特征在于步驟(2)所述脫?;?反應(yīng)在-78 2(TC、室溫或加熱條件下進行;在-78 2(TC條件下反應(yīng)時,反應(yīng)時間為3 54h ;在室溫條件下反應(yīng)時,反應(yīng)時間為1 48h ;在加熱條件下進行時,反應(yīng)溫度為30 8(TC,反應(yīng)時間為0. 5 24h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的四酰基葛根素的制備方法,其特征在于步驟(3)中所述重結(jié) 晶過程中所用的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、THF、乙腈、石油 醚或正己烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種四?;鸶氐闹苽浞椒ā1景l(fā)明四?;鸶氐闹苽浞椒òㄈ缦虏襟E(1)以葛根素為原料,與?;噭┻M行酰化反應(yīng),生成六酰基葛根素;(2)六酰基葛根素進行脫?;磻?yīng),得到四?;鸶兀?3)重結(jié)晶,純化四?;鸶亍1景l(fā)明制備四?;鸶氐姆椒ú僮骱唵危磻?yīng)條件溫和,制備過程經(jīng)濟,產(chǎn)物易于分離且得率高,在含有多羥基類天然產(chǎn)物或藥物的化學(xué)修飾基制備中具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號C07D407/04GK101792434SQ201010123019
公開日2010年8月4日 申請日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者吳文浩, 李津津, 辛苑, 邱立勤, 郭御卷 申請人:中山大學(xué)