專利名稱：色氨酸向β-咔啉衍生物的轉(zhuǎn)化的制作方法
色氨酸向β-咔啉衍生物的轉(zhuǎn)化發(fā)明領域
本發(fā)明屬于有機化學領域，涉及用于制備異構(gòu)體純的β -咔啉化合物的新的縮短 的 Pictet-Spengler 型反應。
更具體地，本發(fā)明涉及D-色氨酸與胡椒醛在無機酸存在下在溶劑中反應，生成順 式- β -咔啉化合物，其進一步與氯乙酰氯和甲胺反應，生成他達拉非。
發(fā)明背景
他達拉非(式1)，即(6R，UaR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞 甲二氧基苯基)-吡嗪并[2，，1，6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮，是屬于選擇性磷 酸二酯酶(PDE5)抑制劑組的藥學活性物質(zhì)，用于治療勃起功能障礙。該分子首次公開于 W095/19978中范圍更廣的一組潛在活性分子中。
權(quán)利要求
1.制備式(8a)和(S,S-8a)的異構(gòu)體純的順式-β-咔啉化合物的方法，
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(8a)的順式咔啉化合物是通過D-色氨酸(6) 與胡椒醛(3)反應制備的。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸和硫酸。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其中R= H，所述反應在非氯化的非質(zhì)子溶 劑中在一個步驟中進行，無需分離異構(gòu)體或進行異構(gòu)化。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶劑選自1，4_二燒、四氫呋喃、2-甲基-四氫 呋喃和乙腈。
6.權(quán)利要求2所述的方法，其中R= C1-C4烷基，所述反應在C1-C4醇中進行，無需制備 和分離色氨酸酯。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述醇選自甲醇和乙醇。
8.權(quán)利要求2至7中任意一項所述的方法，其中所述順式-β-咔啉化合物進一步與氯 乙酰氯和甲胺反應，得到他達拉非。
9.權(quán)利要求2至8中任意一項所述的方法，其中所述無機酸相對于色氨酸以1.1-2當 量的濃度存在。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述無機酸相對于色氨酸以1.1-1.3當量的濃度存在。
11.無機酸和非氯化的非質(zhì)子溶劑一起在色氨酸與胡椒醛偶聯(lián)中的用途。
12.權(quán)利要求11所述的用途，其中所述無機酸相對于色氨酸以1.1-2當量的濃度存在。
13.權(quán)利要求11或12所述的用途，其中所述色氨酸是D-色氨酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學領域，涉及用于制備異構(gòu)體純的β-咔啉化合物的新的縮短的Pictet-Spengler型反應，所述異構(gòu)體純的β-咔啉化合物可用于合成他達拉非。
文檔編號C07D471/04GK102036986SQ200980118133
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日
發(fā)明者S·皮爾茨 申請人:力奇制藥公司