專利名稱：作為顯像劑的n-烷氧基酰胺共軛物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物和診斷劑及相關(guān)方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病在美國是主要的死亡原因，每年導致超過1百萬人死亡。在西方國家， 動脈粥樣硬化是冠心病的主要促成因素和非意外死亡的主要原因。在確定動脈粥樣硬化及 其結(jié)果包括心肌梗死、心絞痛、器官衰竭和中風的病因?qū)W和可能的治療方面已進行了大量 努力。盡管有這些努力，仍有許多未解決的問題，包括動脈粥樣硬化病變?nèi)绾魏秃螘r變脆弱 和威脅生命，最佳介入點以及如何發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測病變的進展。在過去20年中，已根據(jù)動脈粥樣硬化涉及的幾種分子和細胞類型研制了許多放 射性示蹤劑。一般來講，放射性標記蛋白和血小板已顯示作為動脈粥樣硬化顯像劑的一些 臨床可能性，但由于較差的靶/背景和靶/血比值，這些不是冠脈或甚至頸動脈病變的理想 顯像劑。放射性標記的肽、抗體片段和代謝示蹤劑如FDG顯示可為動脈粥樣硬化血栓形成 的無創(chuàng)顯像的核閃爍技術(shù)提供新的機會。但是，需要診斷和監(jiān)測各種心血管疾病的無創(chuàng)方 法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式⑴化合物，
Υ H 4
斷x^VN、o'R
O
⑴’或其藥學上可接受的鹽，其中X是雜原子；R1是氫、烷基、烯基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基烷基、雜烷基或雜環(huán)基烷基；R2和R3可以相同或不同，是氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳 基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或羰 基；和R4是烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中每個R1、R2、R3和R4未被取代或被一個或多個以下基團取代烷基、烯基、環(huán) 焼基、焼基方基、焼基幾基、方基、方基焼基、焼基方基焼基、焼氧基、焼氧基焼基、焼氧基幾 基、雜烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基、-NR19R2°、-SH、-S (Pg)、-OH、-PR19R20,-P (0) R21R22, -CO2H,=0、鹵代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24, -C( = 0)R24、-C( = 0) N(R24)2, -CH0、-CH2OR24, -OC (= 0)R24、-0C( = 0) OR24、-OR24、-OC ( = 0) N (R24)2, -NR24C ( = 0) R24, -NR24C ( = 0) OR24, -NR24C ( = 0) N(R24)2、-NR24SO2N(R24)2、-NR24S02R24、-S03H、-S02R24、-SR24、-S ( = 0) R24、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC ( = S) NHR24, = NOR24、NO2、-C ( = 0) NHOR24, -C( = 0) NHNR24R24, -0CH2C02H、2-(1-嗎啉代)乙氧基或螯合劑部份；R19和R2q各自獨立選自氫、被0 = 3個R23取代的C1,烷基、被0_3個R23取代的 芳基、被0-3個R23取代的C3_1(l環(huán)烷基、被0-3個R23取代的雜環(huán)基-C1,烷基、被0-3個R23 取代的C6_1(l芳基-C1,烷基和被0-3個R23取代的雜環(huán)基；R21和R22各自獨立選自-0H、被0-3個R23取代的C1,烷基、被0_3個R23取代的芳 基、被0-3個R23取代的C3_1(l環(huán)烷基、被0-3個R23取代的雜環(huán)基-C1,烷基、被0-3個R23取 代的C6_1(l芳基-C1,烷基和被0-3個R23取代的雜環(huán)基；每個R23獨立選自=0、鹵代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24、-C( = 0)R24、_C( = 0) N (R24)2、-CH0、-CH2OR24、-OC ( = 0)R24、_0C( = 0) OR24、-OR24、-OC ( = 0) N (R24) 2、-NR24C ( = 0) R24,-NR24C ( = 0) OR24、-NR24C ( = 0)N(R24)2、-NR24S02N(R24)2、_NR24S02R24、-S03H、-S02R24、-SR24、 -S ( = 0) R24、-SO2N (R24)2, -N (R24)2、-NHC ( = S) NHR24, = NOR24、-NO2、-C ( = 0) NHOR24、-C (= 0) NHNR24R24, -OCH2CO2H,2-(1-嗎啉代)乙氧基、C^5烷基、C2_4烯基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基 甲基、C2_6烷氧基烷基、被0-2個R24取代的芳基和雜環(huán)基；每個R24獨立選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷 基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或羰基；Pg是巰基保護基團；和η'是整數(shù) 0-4，其中化合物包含至少一個螯合劑部份。在一些實施方案中，X是氮。在一些實施方案中，X是氧。在一些實施方案中，X是 硫。在一些實施方案中，X是磷。在一些實施方案中，η'是整數(shù)0-3。在一些實施方案中，每個R24獨立是氫、C1^6烷基、苯基、芐基或Cp6烷氧基。在一組實施方案中，X 是氮；R1是氫、烷基、芳基烷基或烷基芳基烷基；R2和R3可以相同或不同，是氫、烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基或 雜環(huán)基烷基；R4是烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基或烷基芳基烷基，其中R1、R2、R3和R4中至少一個被螯合劑部份取代；在上述任何實施方案中，R2或R3可包含以下結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
一種式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X是雜原子；R1是氫、烷基、烯基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基烷基、雜烷基或雜環(huán)基烷基；R2和R3可以相同或不同，是氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或羰基；和R4是烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中每個R1、R2、R3和R4未被取代或被一個或多個以下基團取代烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基、 NR19R20、 SH、 S(Pg)、 OH、 PR19R20、 P(O)R21R22、 CO2H、＝O、鹵代基、三氟甲基、氰基、 CO2R24、 C(＝O)R24、 C(＝O)N(R24)2、 CHO、 CH2OR24、 OC(＝O)R24、 OC(＝O)OR24、 OR24、 OC(＝O)N(R24)2、 NR24C(＝O)R24、 NR24C(＝O)OR24、 NR24C(＝O)N(R24)2、 NR24SO2N(R24)2、 NR24SO2R24、 SO3H、 SO2R24、 SR24、 S(＝O)R24、 SO2N(R24)2、 N(R24)2、 NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、 C(＝O)NHOR24、 C(＝O)NHNR24R24、 OCH2CO2H、2 (1 嗎啉代)乙氧基或螯合劑部份；R19和R20各自獨立選自氫、被0 3個R23取代的C1 10烷基、被0 3個R23取代的芳基、被0 3個R23取代的C3 10環(huán)烷基、被0 3個R23取代的雜環(huán)基 C1 10烷基、被0 3個R23取代的C6 10芳基 C1 10烷基和被0 3個R23取代的雜環(huán)基；R21和R22各自獨立選自 OH、被0 3個R23取代的C1 10烷基、被0 3個R23取代的芳基、被0 3個R23取代的C3 10環(huán)烷基、被0 3個R23取代的雜環(huán)基 C1 10烷基、被0 3個R23取代的C6 10芳基 C1 10烷基和被0 3個R23取代的雜環(huán)基；每個R23獨立選自＝O、鹵代基、三氟甲基、氰基、 CO2R24、 C(＝O)R24、 C(＝O)N(R24)2、 CHO、 CH2OR24、 OC(＝O)R24、 OC(＝O)OR24、 OR24、 OC(＝O)N(R24)2、 NR24C(＝O)R24、 NR24C(＝O)OR24、 NR24C(＝O)N(R24)2、 NR24SO2N(R24)2、 NR24SO2R24、 SO3H、 SO2R24、 SR24、 S(＝O)R24、 SO2N(R24)2、 N(R24)2、 NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、 NO2、 C(＝O)NHOR24、 C(＝O)NHNR24R24、 OCH2CO2H、2 (1 嗎啉代)乙氧基、C1 5烷基、C2 4烯基、C3 6環(huán)烷基、C3 6環(huán)烷基甲基、C2 6烷氧基烷基、被0 2個R24取代的芳基和雜環(huán)基；每個R24獨立選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或羰基；Pg是巰基保護基團；和n′是整數(shù)0 3，其中化合物包含至少一個螯合劑部份。FPA00001216582900011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氧。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是硫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是磷。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中 X是氮；R1是氫、烷基、芳基烷基或烷基芳基烷基；R2和R3可以相同或不同，是氫、烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基或雜環(huán)基焼基；R4是烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基或烷基芳基烷基，其中R1、R2> R3和R4其中至少一 個被螯合劑部份取代。
7.上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中R2或R3包含以下結(jié)構(gòu)，
8.上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中R2或R3包含以下結(jié)構(gòu)，如；
9.權(quán)利要求8的化合物，其中 η是1或2 ；Ry是氫；和Rz選自烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1包含所述至少一個螯合劑部份。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R3包含所述至少一個螯合劑部份。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R4包含所述至少一個螯合劑部份。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)，
14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(III)結(jié)構(gòu)，
15.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(IV)結(jié)構(gòu)，
16.上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中所述至少一個螯合劑部份具有結(jié)構(gòu)，
17.上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中所述至少一個螯合劑部份具有結(jié)構(gòu)，
18.上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中D1和D2其中一個是氫，另一個是螯合劑部份。
19.上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中D1和D2其中一個是氫，另一個是選自下列的 螯合劑部份
20.權(quán)利要求19的化合物，其中 ο、r、s、t和u各自是1 ；和P和q各自是2。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中 0、1"、8、1、￥、￥、叉禾口又各自是1。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)，
23.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)， t
24.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)，
25.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)，
26.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)， HO2C
27.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)，
28.—種診斷劑，包含上述任一項權(quán)利要求的化合物；和 與所述至少一個螯合劑部份結(jié)合的顯像劑。
29.權(quán)利要求28的診斷劑，其中顯像劑是回波產(chǎn)生物、光學指示劑、硼中子吸收劑、順 磁金屬離子、鐵磁金屬、Y -發(fā)射放射性同位素、正電子發(fā)射放射性同位素或χ線吸收劑。
30.權(quán)利要求28的診斷劑，其中顯像劑是順磁金屬離子。
31.權(quán)利要求30的診斷劑，其中順磁金屬離子是Gd(III)。
32.權(quán)利要求28的診斷劑，其中顯像劑是選自111Iru62Ciu64Ciu 6U8Gdn153Gc^ γ-發(fā) 射放射性同位素或正電子發(fā)射放射性同位素。
33.權(quán)利要求28的診斷劑，其中診斷劑具有結(jié)構(gòu)，
34.權(quán)利要求28的診斷劑，其中診斷劑具有結(jié)構(gòu)， Ph
35.權(quán)利要求28的診斷劑，其中診斷劑具有結(jié)構(gòu)，
36.權(quán)利要求28的診斷劑，其中診斷劑具有結(jié)構(gòu)，
37.權(quán)利要求28的診斷劑，其中診斷劑具有結(jié)構(gòu)，
38.權(quán)利要求28的診斷劑，其中診斷劑具有結(jié)構(gòu)，
39.R19和R2°各自獨立選自氫、被0-3個R23取代的C1,烷基、被0-3個R23取代的芳基、被 0-3個R23取代的C3_1(l環(huán)烷基、被0-3個R23取代的雜環(huán)基-C1,烷基、被0-3個R23取代的 C6,芳基-C1,烷基和被0-3個R23取代的雜環(huán)基；R21和R22各自獨立選自-OH、被0-3個R23取代的C1^烷基、被0-3個R23取代的芳基、 被0-3個R23取代的C3_1(l環(huán)烷基、被0-3個R23取代的雜環(huán)基-C1,烷基、被0-3個R23取代 的C6_1(l芳基-C1,烷基和被0-3個R23取代的雜環(huán)基；每個R23獨立選自=0、鹵代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24, -C( = 0)R24、-C( = 0) N (R24)2、-CH0、-CH2OR24、-OC ( = 0)R24、_0C( = 0) OR24、-OR24、-OC ( = 0) N (R24) 2、-NR24C ( = 0) R24,-NR24C ( = 0) OR24、-NR24C ( = 0)N(R24)2、-NR24S02N(R24)2、_NR24S02R24、-S03H、-S02R24、-SR24、 -S ( = 0) R24、-SO2N (R24)2, -N (R24)2、-NHC ( = S) NHR24, = NOR24、-NO2、-C ( = 0) NHOR24、-C (= 0) NHNR24R24, -OCH2CO2H,2-(1-嗎啉代)乙氧基、C^5烷基、C2_4烯基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基 甲基、C2_6烷氧基烷基、被0-2個R24取代的芳基和雜環(huán)基；每個R24獨立選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳 基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或羰基；和Pg是巰基保護基團。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中Rp是氫、Boc或Fmoc ；和R4是氫、烷基或烷基芳基烷基，被氨基取代。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中R4是
42.權(quán)利要求39的化合物，其中化合物具有式(VI)結(jié)構(gòu)，
43.權(quán)利要求39的化合物，其中化合物具有式(VII)結(jié)構(gòu)，
44.權(quán)利要求39的化合物，其中化合物具有式(VIII)結(jié)構(gòu)，
45.權(quán)利要求39的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)，
46.權(quán)利要求39的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)，
47.一種治療患者的方法，包括以下步驟 給予患者上述任一項權(quán)利要求的診斷劑；和通過診斷性顯像技術(shù)獲取患者中診斷劑集中位置的圖像。
48.權(quán)利要求47的方法，其中治療包括檢測、顯像和/或監(jiān)測患者的富彈性蛋白組織。
49.權(quán)利要求47的方法，其中富彈性蛋白組織在動脈壁、子宮、肺、皮膚和/或韌帶內(nèi)。
50.權(quán)利要求47的方法，其中治療包括檢測、顯像和/或監(jiān)測患者中冠脈斑塊、頸動脈 斑塊、髂動脈/股動脈斑塊、主動脈斑塊、腎動脈斑塊、任何動脈血管的斑塊、動脈瘤、血管 炎、動脈壁其它疾病和/或韌帶、子宮、肺或皮膚的損傷或結(jié)構(gòu)改變的存在。
全文摘要
本公開涉及化合物、診斷劑和相關(guān)方法。在一些情況下，提供治療患者的方法。更具體來講，本公開提供用于檢測和/或顯像和/或監(jiān)測富彈性蛋白組織的化合物、診斷劑和藥劑盒。此外，本公開提供檢測和/或顯像和/或監(jiān)測冠脈斑塊、頸動脈斑塊、髂動脈/股動脈斑塊、主動脈斑塊、腎動脈斑塊、任何動脈血管的斑塊、動脈瘤、血管炎、動脈壁其它疾病和/或韌帶、子宮、肺或皮膚中損傷或結(jié)構(gòu)改變的存在的方法，如通過總管壁面積、內(nèi)腔大小和外動脈周長的變化所示。
文檔編號C07C271/22GK101970015SQ200980108357
公開日2011年2月9日 申請日期2009年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月8日
發(fā)明者D·S·凱斯比爾, E·H·基斯曼, P·亞拉曼基利, R·J·盧比, R·R·切薩蒂, S·P·羅賓遜, T·D·哈里斯 申請人:蘭休斯醫(yī)療成像公司