專利名稱：一種(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的合成方法。
背景技術(shù)：
目前該產(chǎn)品的合成方法主要有以下幾種一種是以4-乙酰氨基環(huán)己酮為原料，通過4-乙酰氨基環(huán)己酮在冰醋酸中發(fā)生溴 代反應(yīng)、與硫脲縮合生成噻唑環(huán)，用堿游離出2-氨基-6-乙酰氨基_4，5，6，7_四氫苯丙噻 唑，用堿游離出2，6_ 二氨基_4，5，6，7_四氫苯丙噻唑。該方法的不足是溴化成環(huán)時所用的 硫脲過量1倍，造成原料成本高，反應(yīng)溫度110°C能耗較高，反應(yīng)后用堿游離出產(chǎn)物收率較 低僅為46%。另一種是以鄰苯二甲酸酐或其它苯環(huán)類衍生物為氨基保護(hù)劑與原料4-氨基環(huán)己 醇反應(yīng)，生成氨基保護(hù)基，再用重鉻酸鉀將分子中的羥基氧化為酮基；上述中間體在冰乙酸 中發(fā)生溴代反應(yīng)、與硫脲縮合生成噻唑環(huán)，經(jīng)溴化氫水解，用堿游離出2，6- 二氨基-4，5，6， 7-四氫苯丙噻唑。該方法的不足之處在于選用苯環(huán)類衍生物為氨基保護(hù)劑，分子大，成本 高，而且溴化成環(huán)反應(yīng)時所用的硫脲過量1倍，造成原料成本高，反應(yīng)溫度110°C能耗較高； 溴化成環(huán)一步的收率低僅為37 %，溴化氫水解收率為82 %。原料用量大，較浪費(fèi)，操作復(fù)
o還有一種是以4-氨基環(huán)己醇為原料，經(jīng)N-乙酰化反應(yīng)實(shí)施氨基保護(hù)，Jones試劑 氧化制得4-乙酰氨基環(huán)己酮，然后應(yīng)用“一步法”噻唑成環(huán)，溴化氫水解，酒石酸手性物拆 分得2，6_ 二氨基_4，5，6，7_四氫苯并噻唑。本發(fā)明與上述兩方法比較采用了常用的化工 原料4-氨基環(huán)己醇，反應(yīng)條件溫和，易于控制，簡化了生產(chǎn)工藝條件，降低了生產(chǎn)成本，提 高了反應(yīng)收率，但其不足之處是反應(yīng)步驟較復(fù)雜，反應(yīng)時間較長。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于采用國內(nèi)常用的化工原料，避免使用有毒試劑的使用。提供一 種步驟簡單、操作易行的(S) -2,6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的合成方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)上述目的在(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的合成方法中，采用4-鄰苯二甲酰 亞氨環(huán)己酮為原料，通過“一步法”噻唑成環(huán)生成2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基_4，5，6， 7-四氫苯并噻唑氫溴酸鹽，經(jīng)硼氫化鉀被還原為(士)2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻 唑，再經(jīng)酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，其化學(xué)反應(yīng)方程 式如下(1)2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑氫溴酸鹽 (2) (士)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑 (3) S-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑 在上述合成過程中，2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑氫溴 酸鹽被還原為(士)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑所選用的還原脫氧保護(hù)基可為硼 氫化鉀、硼氫化鈉、三氟化硼乙醚溶液、紅鋁中的任意一種，本發(fā)明優(yōu)選硼氫化鉀。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下有益效果本發(fā)明以4-鄰苯二甲酰亞氨環(huán)己酮 為原料，反應(yīng)步驟由五步縮短為三步來制備(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑， 采用常用的化工原料，簡化了合成工藝條件，進(jìn)而大大縮短了反應(yīng)時間；避免了劇毒試劑 Jones試劑和溴素、溴化氫等腐蝕性試劑的使用，使整個合成過程操作易行、對環(huán)境無污染， 屬綠色合成工藝；還原脫氧保護(hù)基選用硼氫化鉀，因已在工業(yè)上大量應(yīng)用、易采購、價格便 宜、節(jié)省成本.。


圖1為⑶-2,6-二氨基—1,5,6，、r-四氫苯并噻唑化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
圖2為⑶-2,6-二氨基—1,5,6，、r-四氫苯并噻唑合成的第一步反應(yīng)流程圖
圖3為⑶-2,6-二氨基—1,5,6，、r-四氫苯并噻唑合成的第二步反應(yīng)流程圖
圖4為⑶-2,6-二氨基—1,5,6，:r-四氫苯并噻唑合成的第三步反應(yīng)流程圖
具體實(shí)施例方式本發(fā)明可以通過以下具體步驟來實(shí)現(xiàn)第一步反應(yīng)合成2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基_4，5,6, 7_四氫苯并噻唑氫溴 酸鹽lmol 4-鄰苯二甲酰亞氨環(huán)己酮，0. 20mol溴化鉀，2. 24mol硫脲室溫下投入到1000ml異丙醇中，攪拌均勻，然后慢慢升溫至回流。反應(yīng)24小時后，自然降溫至室溫，過濾，濾餅用 1000ml水打漿兩次，抽濾至干。用15倍異丙醇加熱溶解，回流15分鐘，冷卻至室溫，過濾， 異丙醇洗滌。60°C真空干燥，得0.68mol2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑氫溴酸鹽。第二步反應(yīng)合成(士)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑0. 20mol上步產(chǎn)物加入到450ml異丙醇中，10°C以下緩慢加入飽和K0H溶液至PH =6 7，然后降溫至0°C以下，緩慢加入硼氫化鉀3. 72mol，控制溫度在0_5°C，加完后自然 升溫至室溫，攪拌12小時。減壓蒸餾回收異丙醇，剩余物加入100ml水，然后用35ml濃鹽 酸調(diào)節(jié)PH = 2，用二氯甲烷100ml提取兩次，分出水層，用30% NaOH溶液調(diào)節(jié)PH > 12，有 固體析出，攪拌3小時后過濾，60°C真空干燥得0. 15mol 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并 噻唑。含量98%，熔點(diǎn)223 225°C。第三步反應(yīng)合成(S) -2,6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑0. 20mol 2，6_ 二氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑投入到10 12倍水中，加熱至 70 80°C，加入31.2g L-(+)_酒石酸，溶液立刻變澄清。70 80°C下攪拌12小時，然 后冷卻到0 5°C攪拌2小時，過濾出固體，水洗，重結(jié)晶三次，將所得的酒石酸鹽溶解在 稀鹽酸溶液中，加入活性炭脫色，過濾。濾液用30%液堿調(diào)節(jié)PH> 12，保持在0-5°C下 攪拌2 3小時，過濾，水洗。真空干燥得灰白色粉末狀固體O.OSmol。含量99%，[a]d =_95。 _104° (C = 2，CH30H)。
權(quán)利要求
一種(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的合成方法，其特征在于采用4-鄰苯二甲酰亞氨環(huán)己酮為原料，通過“一步法”噻唑成環(huán)生成2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑氫溴酸鹽，經(jīng)硼氫化鉀被還原為(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，再經(jīng)酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下F2009101164953C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的合成方法，其特 征在于2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑氫溴酸鹽被還原為(士)2， 6_ 二氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑所選用的還原脫氧保護(hù)基可為硼氫化鉀、硼氫化鈉、三 氟化硼乙醚溶液、紅鋁中的任意一種，本發(fā)明優(yōu)選硼氫化鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的合成方法，它采用4-鄰苯二甲酰亞氨環(huán)己酮為原料，通過“一步法”噻唑成環(huán)生成2-氨基-6-鄰苯二甲酰亞氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑氫溴酸鹽，經(jīng)硼氫化鉀被還原為(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，再經(jīng)酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑。本發(fā)明簡化了合成工藝條件，進(jìn)而大大縮短了反應(yīng)時間；避免了劇毒試劑Jones試劑和溴素、溴化氫等腐蝕性試劑的使用，使整個合成過程操作易行、對環(huán)境無污染，屬綠色合成工藝。
文檔編號C07D277/60GK101851217SQ20091011649
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者于振云 申請人:銅陵凱順生物科技有限公司