專利名稱：治療心腦血管疾病的化合物、組合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的化合物、其組合物、制備方法及用途，本發(fā)明 屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，即 使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全 自理！全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。心腦血管疾 病已成為人類死亡病因最高的頭號(hào)殺手，也是人們健康的“無聲兇煞”！心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多”-“四高 一多”的特點(diǎn)，心腦血管疾病是目前第一位的死亡病因，是嚴(yán)重威脅我國人民健康的常見病和多 發(fā)病，選擇有效而安全的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。目前很多的血管擴(kuò)張劑的藥效及副作用有待改善，目前市場(chǎng)已上市藥物代表為馬 來酸桂哌齊特。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于，提供一種1- (3,4, 5-三甲氧基肉桂?；?-4-烷基酰胺衍 生化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供一種制備所述的化合物 的方法；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物；本發(fā) 明的另一個(gè)目的在于，提供所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心腦血管 疾病和/或用于擴(kuò)張腦、末梢、冠狀血管和/或抗凝血和/或增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 的作用的藥物中的應(yīng)用。針對(duì)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一方面，本發(fā)明提供一種如下式(1)所示的1-(3，4，5_三甲氧基肉桂?；?-4_烷 基酰胺衍生化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 優(yōu)選地，根據(jù)如前所述的化合物，其中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為式(1)化合物 的酸加成鹽，優(yōu)選為硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸 檬酸鹽、草酸鹽或酒石酸鹽；最優(yōu)選為馬來酸鹽或富馬酸鹽。另一方面，本發(fā)明提供一種制備如前所述的化合物的方法，其中，所述方法包括由 式(3)化合物和3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，在脫酸劑的存在下反應(yīng)得到式(1)化合物，合 成路線如下 其中Me表示甲基，
(3) 式(1)、(3)中的取代基R選自
反應(yīng)溫
度為室溫至回流，優(yōu)選為室溫。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所述的方法，其中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自水、二氯甲烷、 氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、乙醇、乙酸乙酯及其混合物；優(yōu)選為無 水溶劑；最優(yōu)選為二氯甲烷。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所述的方法，其中，兩種反應(yīng)物3，4，5_三甲氧基肉桂酸鹵代 物與式(3)化合物1-烷酰胺哌嗪物在所述反應(yīng)體系中的摩爾用量配比為1 1以上，優(yōu)選 為 1. 01 1 1. 3 1。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所述的方法，其中，所使用的脫酸劑選自三乙胺、吡啶、碳酸 鈉和碳酸氫鈉。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所述的方法，其中，所述的式(3)化合物由以下式(2)化合物
和哌嗪或哌嗪?jiǎn)嘻}在溶劑中反應(yīng)得到 其中，取代基R選自 所述的反應(yīng)溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、 苯、乙醚和乙酸乙酯，優(yōu)選為水。進(jìn)一步優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所述的方法，其中，所述的式(2)化合物由氯乙酰氯和 NH2-R反應(yīng)制備在溶劑中進(jìn)行得到所述的反應(yīng)溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、 苯、乙醚和乙酸乙酯，優(yōu)選為二氯甲烷。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，所述組合物包 括1)如前所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和2)要學(xué)上可接受的載體。另一方面，本發(fā)明提供所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心腦 血管疾病和/或用于擴(kuò)張腦、末梢、冠狀血管和/或抗凝血和/或增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷 (cAMP)的作用的藥物中的應(yīng)用。再一方面，本發(fā)明提供一種如下式(3)所示的1-烷酰胺哌嗪中間體化合物 其中，取代基R選自
其中，Me表示甲基，R選自- 根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，提供一種由式(1)表示的化合物及藥學(xué)上可接 受的鹽及其制備方法。 式中 NH-R 為
的1-(3，4，5-三甲氧基
肉桂?；?-4-烷基酰胺被哌嗪取代的衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽。合成路線如下
4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_烷基酰胺被哌嗪取代的衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽為式(1) 化合物和硝酸、硫酸、溴化氫、碘化氫、磷酸等形成的鹽或者馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、 酒石酸等有機(jī)酸形成的鹽。最好是馬來酸鹽和富馬酸鹽。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，提供一種由式(2)表示的化合物及制備方 法 氯乙酰氯和R反應(yīng)制備在有機(jī)溶劑中進(jìn)行得到式(2)化合物，反應(yīng)溶劑包括水、二 氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、乙酸乙酯等。首選二氯甲烷。 式中 NH-R 為 根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，提供一種由式(3)表示的化合物及制備方
法 式(2)化合物和哌嗪或哌嗪?jiǎn)嘻}在溶劑中反應(yīng)得到式(3)化合物。反應(yīng)溶劑包括水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、 乙酸乙酯等，首選水。 式中NH-R 為 根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，提供一種由式(1)表示的化合物及藥學(xué)上可 接受的鹽的制備方法
(1)式(1)化合物的制備由式(3)化合物和3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，在脫酸劑堿的 存在下反應(yīng)為特征的反應(yīng)得到。反應(yīng)溶劑包括水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石 油醚、甲苯、苯、乙醚、乙酸乙酯等，首選二氯甲烷。 式中 NH-R 為 式(1)化合物及藥學(xué)上可接受的鹽為硝酸、硫酸、溴化氫、碘化氫、磷酸等形成的 鹽或者馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸酒、石酸等有機(jī)酸等形成的鹽。最好是馬來酸和富馬酸
Τττ . ο根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，提供一種心腦血管疾病治療藥物，所說的一 種心腦血管疾病治療藥物具有至少不少于一種的權(quán)利要求(1)所述的化合物作為有效成 分?；衔?-(3，4，5_三甲氧基肉桂?；?-4_烷基酰胺被哌嗪取代的化合物及藥理 學(xué)容許的馬來酸鹽和鹽酸鹽的制造方法。更為具體地，本發(fā)明化合物如下面的通式所示
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(3)
式中R是與前述相同的，1_(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4_烷基酰胺被哌嗪取代 及藥學(xué)上可接受的鹽等。本發(fā)明的式(2)化合物中NH-R表示胺基如環(huán)丙胺、環(huán)戊胺、苯乙胺、哌啶、雙環(huán)丙 基甲胺。制備過程中氯乙酰氯的用量和NH-R的當(dāng)量比不少于1當(dāng)量以上，最好是1. 01 1.3當(dāng)量在無水溶媒中反應(yīng)，使用的有機(jī)溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸
乙酯等。本發(fā)明的式(3)化合物的制備中，哌嗪的用量和式(2)化合物的當(dāng)量比不少于1 當(dāng)量以上，哌嗪比式(2)化合物，最好為2-3個(gè)當(dāng)量。使用的有機(jī)溶媒如水、乙醇、乙醚、甲 苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。室溫至回流反應(yīng)，最好回流。本發(fā)明前面所示的一般式(1)所表示的藥學(xué)上可接受的鹽如硝酸、硫酸、溴化 氫、碘化氫、磷酸等形成的鹽或者馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸酒、石酸等有機(jī)酸形成的鹽。 最好是馬來酸鹽和富馬酸鹽。本發(fā)明是前述新化合物一般式(1)所示1-(3，4，5_三甲氧基肉桂?；?-4_烷基 酰胺哌嗪取代的衍生物及制備方法。本發(fā)明的式(1)化合物的制備，相對(duì)式(3)化合物1-烷酰胺哌嗪物與3，4，5_三 甲氧基肉桂酸鹵代物的反應(yīng)其鹵代物的用量不少于1當(dāng)量以上，最好是1. 01 1. 3當(dāng)量在 無水溶媒中反應(yīng)。本發(fā)明使用的有機(jī)溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本發(fā) 明所使用的脫酸劑如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、等。反應(yīng)溫度為室溫至回流，最好是室溫。本反應(yīng)所用原料的式(2)化合物1-烷酰胺哌嗪物還有其他新化合物，其制備方法 如參考例 J. Heterocyclic. Chem, 31, 297 (1994)。The Journal oforganin chemistry. 16, 1283(1951)也記載的與3-氯丙酰胺反應(yīng)制備。本發(fā)明中間體新化合物式(3)的制備方法可參考US. 4，278，796。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明式(1)化合物是對(duì)腦、末梢、冠狀血管的優(yōu)秀擴(kuò)張劑，本發(fā)明在醫(yī)學(xué)上增強(qiáng) 藥效及減少副作用方面非常有效。式(1)化合物具有令人驚奇的心腦血管疾病治療作用，為鈣離子通道阻滯劑，通 過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血 管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。式(1)化合物能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加。式(1)化合物還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力， 降低血液的粘性，改善微循環(huán)。本發(fā)明式(1)化合物具有強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用和抗凝血的藥效。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不 用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照廠商所建議的條件。實(shí)施例1 :2_氯-N-環(huán)丙基乙酰胺將環(huán)丙胺15克、甲苯60毫升混合，攪拌下將氯乙酰氯18克與甲苯120毫升混合 液滴入環(huán)丙胺溶液中，滴加完畢，室溫反應(yīng)一小時(shí)，濾出固體，濾液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶， 得到無色結(jié)晶12. 74克。熔點(diǎn)82-84°C。實(shí)施例2 環(huán)丙胺乙?；?哌嗪哌嗪13. 1克、蒸餾水70毫升、濃鹽酸25毫升混合后，攪拌10分鐘，之后加入16. 2 克2-氯-N-環(huán)丙基乙酰胺，60°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢用5% NaOH中和PH9，用氯仿提取， 干燥，蒸除溶媒得到無色結(jié)晶。石油醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶12克。熔點(diǎn)80-82°C。氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代氯仿環(huán)丙基δ 0. 446 0. 486ppm, m, 2H(J = 7. 2HZ) δ 0. 733 0. 781ppm, m,2H(J = 7. 2HZ) δ 2. 668 2. 713ppm, m, IH (J = 7. 2HZ)哌嗪基δ 2. 420 2. 443ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 845 2. 869ppm, t,4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 085ppm, s, IH乙酰 CH2 δ 2. 914ppm, s, 2H酰胺氫δ 7. IlOppm, s，1Η。實(shí)施例3 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(環(huán)丙胺乙?；?哌嗪由實(shí)施例2得到的產(chǎn)物5. 5克及三乙胺3. 0克和二氯甲烷60毫升組成的溶液加到 3，4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由3，4，5-三甲氧基肉桂酸5. 36克和二氯亞砜25. 6克制 備)和二氯甲烷10毫升之中，室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢加入水，水層加入碳酸鈉和氯仿 提取，提取液干燥，蒸除溶媒得到無色固體。乙醇_乙酸乙酯重結(jié)晶得到無色結(jié)晶6. 2克。熔點(diǎn)194-196"C。氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇環(huán)丙基δ 0. 514 0. 554ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 0. 717 0. 765ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 2. 651 2. 707ppm, m, IH (J = 7. 2HZ)哌嗪基 δ 2. 535ppm, s,4H δ 3. 684ppm, s,2H δ 3. 829ppm, s, 2H乙酰 CH2 δ 3. 025ppm, s, 2H4-甲氧基 δ 3. 777ppm, s, 3H3，5-二甲氧基3 3.867口口111，8，6!1
苯環(huán)氫δ 6. 935ppm, s, 2H反式雙鍵δ 7. 053 7. 091ppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 470 7. 508ppm, d, IH (J =15. 2HZ)。實(shí)施例4 : ι-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?-4-(環(huán)丙胺乙酰基)哌嗪馬來酸鹽1-(3，4，5_三甲氧基肉桂?；?-4_(環(huán)丙胺乙?；?哌嗪2. 3克溶于11毫升無水 乙醇中，馬來酸ι. O克溶于4毫升無水乙醇中，將1- (3,4, 5-三甲氧基肉桂酰基)-4-(環(huán)丙 胺乙?；?哌嗪溶液加到馬來酸溶液中，室溫靜置，析出結(jié)晶，過濾得到無色結(jié)晶3.0克。熔點(diǎn)86-89°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇環(huán)丙基δ 0. 514 0. 554ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 0. 732 0. 780ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 2. 701 2. 737ppm, m, IH (J = 7. 2HZ)[ δ 1. 150 1. 185ppm 禾口 δ 3. 570 3. 623ppm 為乙醇溶劑峰]哌嗪基 δ 3. 085ppm, s，4H δ 3. 908 3. 960ppm, m, 4H乙酰 CH2 δ 3. 584ppm, s，2H4-甲氧基 δ 3. 782ppm, s, 3H3，5-二甲氧基3 3.869口口111，8，6!1苯環(huán)氫δ 6. 951ppm，s，2H反式雙鍵δ 7. 062 7. IOlppm, d, IH(J = 15. 2HZ) δ 7. 519 7. 557ppm, d, IH(J =15. 2HZ)馬來酸δ 6. 263ppm，s，2H。實(shí)施例5 2-氯-N-環(huán)戊基乙酰胺將環(huán)戊胺17克、甲苯60毫升混合，攪拌下將氯乙酰氯18克與甲苯120毫升參考 實(shí)施例1得到無色結(jié)晶12. 74克。熔點(diǎn)80-820C 0實(shí)施例6 :1_(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪哌嗪13. 1克、蒸餾水85毫升、濃鹽酸32毫升，16. 4克2-氯_N_環(huán)戊基乙酰胺，參 考實(shí)施例2，無色結(jié)晶16. 2克。熔點(diǎn)64-66 °C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代氯仿環(huán)戊基δ 1. 320 1. 401ppm，m，2H δ 1· 548 1. 692ppm，m，4H δ 1· 91701 1. 978卯m，m, 2H δ 4. 149 4· 236卯m，m, IH (J = 6. 8HZ)哌嗪基δ 2. 442 2. 466ppm, s，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 864 2. 889ppm, s，4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 184ppm, s, IH乙酰 CH2 δ 2. 936ppm, s，2H酰胺氫δ 7. 024ppm，s，IH0實(shí)施例7 :l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪實(shí)施例6得到的產(chǎn)物7. 7克，三乙胺4. O克，3，4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由 3，4，5-三甲氧基肉桂酸7. 36克和二氯亞砜15. 6克制備)參考實(shí)施例3得到無色固體。乙醇_乙酸乙酯重結(jié)晶得到無色結(jié)晶4. 28克。熔點(diǎn)164-166°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代氯仿環(huán)戊基δ 1. 347 1. 394ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 565 1. 684ppm, m，4H(J = 6. 8HZ) δ 1. 917 1. 998ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 4. 178 4. 231ppm, m, IH (J = 6. 8HZ)哌嗪基δ 2. 551ppm，s，4H δ 3. 695ppm, s,4H乙酰 CH2 δ 3. 008ppm, s，2Η4-甲氧基 δ 3· 833ppm，s，3H3，5-二甲氧基3 3.852口口111，8，6!1苯環(huán)氫 δ 6. 695ppm, s，2H反式雙鍵δ 6. 673 6. 711ppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 531 7. 570ppm, d, IH (J =15. 2HZ)酰胺氫δ 6. 925卯m，s 寬峰，IH0實(shí)施例8 :l-(3，4，5-三甲氧某肉梓酰某)-4_(環(huán)戊胺Λ酰某)哌卩泰馬來酸鹽1-(3，4，5_三甲氧基肉桂?；?-4_(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪3. 0克馬來酸1. 0克參 考實(shí)施例4得到無色結(jié)晶2. 82克。熔點(diǎn)96-99°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇環(huán)戊基δ 1. 437 1. 518ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 583 1. 641ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 645 1. 745ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 904 1. 984ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 4. 124 4. 191ppm, m, IH (J = 6. 8HZ)哌嗪基δ 3. 164ppm, s，4H δ 4. 970ppm, s 寬峰，4H乙酰 CH2 δ 3. 667ppm, s，2Η4-甲氧基 δ 3· 781ppm，s，3H3，5-二甲氧基3 3.867 111，8，611苯環(huán)氫 δ 6. 949ppm, s, 2H反式雙鍵δ 7. 063 7. IOlppm, d, IH(J = 15. 2HZ) δ 7. 521 7. 559ppm, d, IH(J =15. 2HZ)馬來酸δ 6. 258ppm，s，2H。實(shí)施例9 :2-氯-N-苯乙基乙酰胺將苯乙胺9. 7克、氯乙酰氯13克，參考實(shí)施例1得到無色結(jié)晶4. 18克。熔點(diǎn) 67-68 "C。實(shí)施例10 (苯乙胺乙酰基)哌嗪哌嗪6. 2克、蒸餾水40毫升、濃鹽酸12. 9毫升混合后，7. 9克2_氯_N_苯乙基乙 酰胺，參考實(shí)施例2，得到無色結(jié)晶9. 3克。熔點(diǎn)68-69 °C氫譜檢測(cè)結(jié)果
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溶劑氘代氯仿哌嗪δ 2. 328 2. 351ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2· 713 2. 737ppm, t，4H(J = 4. 8HZ)δ 2. 002ppm, s, IHPh-CH2 δ 2· 800 2. 834ppm, t，2Η (J = 6· 8ΗΖ)
HN-CH2 δ 3. 526 3· 575ppm, q, 2H (J = 6. 8HZ)O = C-NH δ 7. 130ppm，s，IH 乙酰 CH22. 892，s，2H苯環(huán)氫δ 7. 1657. 299ppm, m, 5H。實(shí)施例11 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙?；?哌嗪實(shí)施例10產(chǎn)物6. 18克及三乙胺4. 0克和3，4，5_三甲氧基肉桂酸氯化物(由3， 4，5-三甲氧基肉桂酸6. 36克和二氯亞砜15. 6克制備)，參考實(shí)施例3得到無色結(jié)晶3. 28克。熔點(diǎn)152-153°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇哌嗪δ 2. 397 2. 464ppm，雙寬峰，4ΗPh-CH2 δ 2. 825 2. 861ppm, t，2H(J =HN-CH2 δ 3. 497 3. 532ppm, t，2H(J =乙酰 CH2 δ 2· 984，s，2H3，5-二甲氧基3 3.869口口111，8，6!1苯環(huán)氫δ 7. 181 7. 312ppm, m, 5H4-甲氧基 δ 3. 779ppm，s，3H三甲氧基苯環(huán)δ 6. 937ppm，s，2H反式雙鍵δ 7. 035 7. 073ppm, d, IH (J = 15. 6HZ) δ 7. 469 7. 508ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。實(shí)施例12 :l-(3,4,5-三甲氧基肉桂?；?-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪馬來酸鹽1- (3，4，5-三甲氧基肉桂?；?-4-(苯乙胺乙?；?哌嗪2. 75克馬來酸0. 7克參 考實(shí)施例4得到無色結(jié)晶3. 1克。熔點(diǎn)138-140°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇哌嗪δ 2. 943ppm,寬峰，4H δ 3. 870ppm,寬峰(與甲氧基峰重疊)，4HPh-CH2 δ 2. 818 2. 853ppm, t，2H(J = 7· 2ΗΖ)HN-CH2 δ 3. 505 3· 537ppm, t,2H(J = 7. 2ΗΖ)(與乙酰 CH2 峰重疊)乙酰 CH2 δ 3. 505，s，2H3，5-二甲氧基3 3.870口口111，8，6!1苯環(huán)氫δ 7. 179 7. 306ppm, m, 5H4-甲氧基 δ 3. 806ppm，s，3H三甲氧基苯環(huán)δ 6. 952ppm，s，2H馬來酸δ 6. 267ppm，s，2H
δ 3. 623 3. 734ppm，雙寬峰，4H 7. 2HZ) 7. 2HZ)
反式雙鍵δ 7. 053 7. 092ppm, d, IH (J = 15. 6HZ) δ 7. 515 7. 554ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。實(shí)施例13 2~氯-N-哌啶基乙酰胺將哌啶17. 4克、甲苯40毫升混合，攪拌下將氯乙酰氯18克與甲苯60毫升混合液 滴入哌啶溶液中，參考實(shí)施例1得到淺棕色油狀物25. 14克。沸點(diǎn)128-131°C /6mmHg實(shí)施例14 :1-(哌啶乙?；?哌嗪哌嗪15. 1克、蒸餾水150毫升、濃鹽酸42毫升混合后，攪拌10分鐘，之后加入 25. 14克2-氯-N-哌啶基乙酰胺，參考實(shí)施例2得到無色結(jié)晶12克。熔點(diǎn)64-66°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代氯仿哌啶基δ1. 475 1. 532ppm, m, 4H δ 1. 566 1. 610ppm, m, 2H
δ 3. 436 3. 492ppm, m, 4H哌嗪基δ2. 422 2. 433ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 840 2. 864ppm, t，4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 128ppm, s, IH(N-H)乙酰基 CH2 δ 3. 096ppm, s, 2H。實(shí)施例15 :l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(哌啶乙?；?哌嗪由實(shí)施例14產(chǎn)物8. 45克及三乙胺2. 0克和二氯甲烷29毫升組成的溶液加到3， 4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由3，4，5-三甲氧基肉桂酸9. 36克和二氯亞砜15. 6克制備) 和二氯甲烷10毫升之中，參考實(shí)施例3得到無色結(jié)晶14. 2克。熔點(diǎn)170_172°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇哌啶基δ1. 533 1. 543 ppm, m, 2H δ 1. 609 1. 618ppm, m, 2H δ 1. 647 1. 673ppm, m, 2H δ 512 551ppm, m, 4H哌嗪基δ2. 542ppm，寬峰，4H δ 3· 714 3. 734ppm，m，2H δ 3· 775ppm，(與 4-甲氧基峰重疊)，2Η4-甲氧基δ 3. 775ppm, s重疊(與哌嗪基峰)，3H，3，5 二甲氧基 δ 3. 865ppm，s，6H，乙?；?CH2 δ 3. 253ppm, s，2H，苯環(huán)氫δ 6. 936ppm, s, 2H反式雙鍵氫δ 7. 059 7. 090ppm, d, IH (J= 15. 6HZ) δ 7. 469 7. 508ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。實(shí)施例16 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?-4_(哌啶乙酰基)哌嗪馬來酸鹽1-(3，4，5_三甲氧基肉桂?；?-4_(哌啶乙?；?哌嗪2. 37克，馬來酸0. 7克參 考實(shí)施例4得到無色結(jié)晶.2. 7克。熔點(diǎn)156-157.5°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇
哌啶基δ1. 570 1. 598ppm，m，2H δ 1· 625 1. 634ppm，m，2H δ 1· 681 1. 692ppm，m，2H δ 3· 376 3. 403ppm，m，2H δ 3· 561 3. 588ppm，m，2H哌嗪基δ 3. 300ppm,寬峰，4H(與氘代甲醇溶劑峰重疊)δ 4. 021ppm, m，4H4-甲氧基 δ 3. 785ppm, s, 3H3，5 二甲氧基 δ 3. 873ppm，s，6H馬來酸δ 6. 249ppm, s, 2H乙?；?CH2 δ 4. 115ppm，S, 2Η苯環(huán)氫δ 6. 962ppm, s, 2H反式雙鍵氫δ 7. 079 7. 118ppm, d, IH (J= 15. 6HZ) δ 7. 544 7. 582ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。實(shí)施例17 2~氯-N-雙環(huán)丙基甲基乙酰胺將雙環(huán)丙基甲胺25克、氯乙酰氯22克，參考實(shí)施例1得到無色結(jié)晶33. 02克。熔 點(diǎn)119-121 °C哌嗪6. 88克、9. 4克2_氯_N_雙環(huán)丙基甲基乙酰胺，參考實(shí)施例2得到無色結(jié)晶 12克。熔點(diǎn)63-65°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代氯仿雙環(huán)丙基δ 0. 237 0. 397ppm, m, 4H (J = 7. 6HZ) δ 0. 346 0. 397ppm, m, 2H (J = 7. 6HZ) δ 0. 455 0. 506ppm, m, 2H(J = 7. 6HZ) δ 0. 849 0. 934ppm, m, 2H(J = 7. 6HZ)次甲基δ 3. 043 3· 104ppm, q, IH(J = 7. 6HZ)哌嗪基δ 2. 473 2. 496ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 984 2. 918ppm, t，4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 128ppm, s，IH (哌嗪氮上氫)乙酰 CH2 δ 2. 945ppm, s, 2Η酰胺氫δ 7. 082 7. 102ppm, d, IH (J = 8. OHZ)。實(shí)施例19 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?-4_(雙環(huán)丙基甲胺乙?；?哌嗪由實(shí)施例18產(chǎn)物5. 93克及三乙胺1.25克和3，4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由 3,4,5-三甲氧基肉桂酸5. 36克和二氯亞砜25. 6克制備)參考實(shí)施例3得到淺棕色油狀物 3.8 克·氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇雙環(huán)丙基δ 0. 241 0. 344ppm, m, 4H δ 0. 371 0. 433ppm, m, 2H δ 0. 509 0. 573ppm, m, 2H δ 0. 991 1. 065ppm, m, 2H次甲基δ 2. 877 2· 918ppm, t, IH(J = 8. OHZ)哌嗪基δ 2. 587ppm, s，4H δ 3. 780 3. 842ppm, d，4H(與甲氧基峰重疊)乙酰 CH2 δ 3. 070ppm, s, 2H4-甲氧基 δ 3. 780ppm, s, 3H3，5-二甲氧基3 3.873口口111，8，6!1
17
三甲氧基苯環(huán)氫δ 6. 947ppm，s，2H反式雙鍵δ 7. 073 7. lllppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 483 7. 522ppm, d, IH (J =15. 2HZ)。實(shí)施例20 (3,4, 5-三甲氧某肉桂酰基)-4-(雙環(huán)丙基甲胺乙?；?哌嗪馬來 酸鹽1-(3，4，5_三甲氧基肉桂?；?-4_(雙環(huán)丙基甲胺乙?；?哌嗪3. 8克馬來酸1.0 克參考實(shí)施例4得到無色結(jié)晶3. 7克。熔點(diǎn)162-164°C氫譜檢測(cè)結(jié)果溶劑氘代甲醇雙環(huán)丙基 δ 0. 275 0. 339ppm, m, 4H δ 0. 351 0. 434ppm, m, 2H δ 0. 522 0. 577ppm, m, 2H δ 0. 970 1· 031ppm, m, 2H次甲基δ 2. 917 2· 957ppm, t, IH(J = 8. OHZ)哌嗪基δ 3. 128ppm, s，4H δ 3. 961ppm, s，4H乙酰 CH2 δ 3. 660ppm, s, 2H4-甲氧基 δ 3. 782ppm, s, 3Η3，5-二甲氧基3 3.870口口111，8，6!1馬來酸 δ 6. 263ppm, s, 2H三甲氧基苯環(huán)氫δ 6. 953ppm, s，2H反式雙鍵δ 7. 070 7. 108ppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 524 7· 563ppm, d, IH (J =15. 2HZ)。實(shí)施例21 本發(fā)明化合物對(duì)家兔離體頸動(dòng)脈的舒張作用研究本實(shí)施例提供本發(fā)明典型化合物對(duì)家兔離體頸動(dòng)脈的舒張作用。其中，3#> 6#> 1#> 4#四種樣品的具體結(jié)構(gòu)如下1#結(jié)構(gòu)為下式結(jié)構(gòu)的馬來酸鹽 3#結(jié)構(gòu)為下式結(jié)構(gòu)的馬來酸鹽 4#結(jié)構(gòu)為下式結(jié)構(gòu)的馬來酸鹽 6#為對(duì)照藥馬來酸桂哌齊特。上述四種化合物對(duì)家兔離體頸動(dòng)脈的舒張作用的IC5。大小為3#>6#>1#> 4#， 這也是四種樣品舒張血管效果由弱到強(qiáng)的順序。其中3#效果相當(dāng)于對(duì)照藥品馬來酸桂哌 齊特(6#)的67%，1#、4#分別相當(dāng)于對(duì)照品的1. 2和1. 3倍。表馬來酸桂哌齊特及其同系物對(duì)家兔離體頸動(dòng)脈的舒張作用(〒士S,n = 5，單
位％ )
權(quán)利要求
一種如下式(1)所示的1 (3，4，5 三甲氧基肉桂?；? 4 烷基酰胺衍生化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式中Me為甲基，NH R選自F2009100691314C0000011.tif,F2009100691314C0000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為式(1)化合物的酸 加成鹽，優(yōu)選為硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸 鹽、草酸鹽或酒石酸鹽；最優(yōu)選為馬來酸鹽或富馬酸鹽。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述的化合物的方法，其中，所述方法包括由式(3)化合物 和3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，在脫酸劑的存在下反應(yīng)得到式(1)化合物，合成路線如下MeOMeO其中，Me表示甲基，式(1)、(3)中的取代基R選自⑶⑴反應(yīng)溫度為室溫至回流，優(yōu)選為室溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿、 丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、乙醇、乙酸乙酯及其混合物；優(yōu)選為無水溶 劑；最優(yōu)選為二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其中，兩種反應(yīng)物3，4，5_三甲氧基肉桂酸鹵代物 與式(3)化合物1-烷酰胺哌嗪物在所述反應(yīng)體系中的摩爾用量配比為1 1以上，優(yōu)選為 1. 01 1 1. 3 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所使用的脫酸劑選自三乙胺、卩比唳、 碳酸鈉和碳酸氫鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的式(3)化合物由以下式化合物(2)和哌嗪或哌嗪?jiǎn)嘻}在溶劑中反應(yīng)得至I 其中，取代基R選自所述的反應(yīng)溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、苯、乙 醚和乙酸乙酯，優(yōu)選為水。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的式⑵化合物由氯乙酰氯和NH2-R反應(yīng)制 備在溶劑中進(jìn)行得到 所述的反應(yīng)溶劑選自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、苯、乙 醚和乙酸乙酯，優(yōu)選為二氯甲烷。
9.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括1)權(quán)利 要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和2)要學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心腦血管疾 病和/或用于擴(kuò)張腦、末梢、冠狀血管和/或抗凝血和/或增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷作用的藥 物中的應(yīng)用。
11.一種如下式(3)所示的1-烷酰胺哌嗪中間體化合物 其中，Me表示甲基，R選自
全文摘要
本發(fā)明提供一種1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-烷基酰胺衍生化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明還提供一種制備所述的化合物的方法；本發(fā)明同時(shí)提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物；本發(fā)明還提供所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心腦血管疾病和/或用于擴(kuò)張腦、末梢、冠狀血管和/或抗凝血和/或增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D295/15GK101906085SQ20091006913
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月4日
發(fā)明者史可吟, 徐向偉, 李澤成, 王浩, 羅振福, 趙專友, 靳朝東 申請(qǐng)人:天津藥物研究院