專利名稱：一種光學(xué)純的(r)-4-三鹵甲基-2-雜環(huán)丁酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體來說是涉及一種光學(xué)純的(i ) -4-三鹵 甲基-2-雜環(huán)丁酮的制備方法。
背景技術(shù)：
-4-三鹵基-2-氧雜環(huán)丁酮是一種非常重要的手性藥物或天然產(chǎn)物的 手性合成砌塊。例如，(A) -4-三鹵甲基-2-氧雜環(huán)丁酮是合成L-肉堿 (L-Carnitine，維生素Bt)、-蘋果酸((i ) -Malic Acid)和，氨基-卩-羥 基氨基酸((i ) -GABOB)的重要手性合成砌塊。
4-多卣甲基-2-氧雜環(huán)丁酮的合成最早由Borrmann禾卩Wegler (C/zem. ^r，1966，^U245)報(bào)道，將多鹵乙醛和乙酰氯在三乙胺的作用下，乙醚為溶 齊lj，于0。C的條件下發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)制得外消旋體。(/ )-4-三氯甲基-2-氧雜環(huán)丁酮也是由他們最早合成并報(bào)道(Ozem. &r,1967JW,1575)，將三氯 乙醛和乙酰氯在(S) -N,N-二甲基-l-苯基乙基胺的作用下，乙醚為溶劑，于 (TC的條件下反應(yīng)制得。
Wynberg等分別于( / C/ze肌&c， 1982,川《166)和世界專利 WO8401577報(bào)道，乙烯酮與三氯乙醛在金雞納類生物堿等的催化下，于-50 。C下生成(7 ) -4-三氯甲基-2-氧雜環(huán)丁酮。但反應(yīng)過程中所用的奎尼丁存在 著不易于回收，見光易分解的問題，而且反應(yīng)對溫度的要求嚴(yán)苛，導(dǎo)致成本 偏高。
Son g等分另'J于(7^ra/7e<ira".. j^mmef^,1994,5,1215 ) ( 7^ra/7ecfraw.v^_y-mm"0;,1995, 6,1063)報(bào)道了以聚(金雞納堿-丙烯腈)、聚(金雞納堿-丙烯 酸酯)及聚(丙烯酰-奎尼丁)為手性催化劑，以乙烯酮和三氯乙醛作為底物， 于-30。C的條件下反應(yīng)制備(i ) -4-三氯甲基-2-氧雜環(huán)丁酮。但存在著聚合手
性催化劑制備繁復(fù)的問題。
瑞士專利CH680588報(bào)道了以O(shè)-酰基取代的奎尼丁為手性催化劑，以乙
4酰氯和三氯乙醛作為底物，以二甲基異丙基胺為有機(jī)堿，于-irc的條件下制
備(iO -4-三氯甲基-2-氧雜環(huán)丁酮，但存在產(chǎn)物的光學(xué)純度不高的問題。
本發(fā)明目的是提供一種反應(yīng)條件溫和、高收率和高立體選擇性的制備光
學(xué)純的(i ) -4-三鹵甲基-2-氧雜環(huán)丁酮的方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了如下式所示的(iO -4-多鹵甲基-2-氧雜 環(huán)丁酮的制備方法，
式中X" X2、 X3為相同的鹵素或H，氫原子是部分取代X" X2或X3。 本制備方法所制得的(i ) -4-多鹵甲基-2-氧雜環(huán)丁酮，其取代基Xp X2、 X3 可以是同為一種鹵素，也可以是其中一取代基為H原子，其它兩取代基為相 同的鹵素。
該制備方法為
(1) 對映選擇性關(guān)環(huán)反應(yīng) 多卣乙醛在催化劑金雞納類生物堿和有機(jī)堿的作用下與乙酰鹵在有機(jī)溶
劑中進(jìn)行對映選擇性關(guān)環(huán)反應(yīng)，各組分的摩爾比為多鹵乙醛乙酰鹵有 機(jī)堿金雞納類生物堿=i : i~io : 1 30 : o.oi i，反應(yīng)溫度為-50~50°c，
反應(yīng)時(shí)間為0.5 20小時(shí)；
(2) 減壓回收溶劑
過濾步驟(1)中反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HC1水溶液洗漆，用無水硫酸 鈉干燥有機(jī)層，過濾，濾液減壓回收溶劑，制得(W) -4-多鹵甲基-2-氧雜環(huán) 丁酮；
(3) 回收催化劑
將步驟(2)洗滌后的洗滌液用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9，析出白色固體， 過濾，干燥，得金雞納類生物堿；

發(fā)明內(nèi)容
5其中:
步驟(1)中所述金雞納類生物堿為O-取代奎尼丁或O-取代辛可寧，結(jié) 構(gòu)式為
式中R4為C2烷基或烯基，R2為C廣CV烷基、C廣C6烯基、C廣Q炔基、 C廣Q環(huán)烷基、硅烷基、芳基或取代的芳基，R3為H或OR4， R4為C廣CV烷
基、C3 C6環(huán)垸基、C2 C6烯基、C廣C6?；?、芐基、取代苯基、苯甲酰基或
肉桂基；
步驟(1)中所述有機(jī)堿為三取代的胺類化合物，結(jié)構(gòu)式為
式中R5、 Rfi、 R7為相同或不同的C廣C6烷基、C廣C6烯基、C廣Q炔基、 C3 Q環(huán)烷基、硅烷基或芳基。
在本發(fā)明中，步驟(1)中所述多鹵乙醛為三氟乙醛、三氯乙醛、三溴乙
醛、二氟乙醛、二氯乙醛或二溴乙醛，上述多鹵乙醛來源廣泛、廉價(jià)易得；
所述有機(jī)溶劑為醚類、芳香烴、鹵代烴或脂肪烴中的一種或多種任意的混合 溶劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明步驟(1)中多鹵乙醛優(yōu)選三氯乙醛、二氯乙醛； 優(yōu)選地，本發(fā)明步驟(1)中乙酰鹵優(yōu)選乙酰氯或乙酰溴； 優(yōu)選地，本發(fā)明步驟(1)中所述有機(jī)堿為三乙胺；
優(yōu)選地，本發(fā)明中所述醚類有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚，所述芳香烴類有 機(jī)溶劑為甲苯。
優(yōu)選地，本發(fā)明步驟(i)中各組分的摩爾比為多鹵乙醛乙酰鹵有 機(jī)堿:金雞納類生物堿=i : i 5: i io : o.oi~o.5;
優(yōu)選地，本發(fā)明步驟(1)中反應(yīng)溫度為-25 25。C; 優(yōu)選地，本發(fā)明步驟(1)中反應(yīng)時(shí)間為1~10小時(shí)。 本發(fā)明所提供的一種光學(xué)純的(iO -4-三鹵甲基-2-雜環(huán)丁酮的制備方法，與現(xiàn)有的制備方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)反應(yīng)條件溫和、操作方便、原料價(jià) 廉易得，其中作為手性催化劑的(9-取代奎尼丁和0-取代辛可寧，合成方便、 原料來源廣泛、易于回收，本發(fā)明中所使用的有機(jī)溶劑環(huán)境友好，且來源廣 泛、價(jià)格低廉。本制備方法所得產(chǎn)物具有高收率和高立體選擇性，并且催化 劑可定量回收套用，成本低，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例更進(jìn)一步地描述本發(fā)明，但不限于此。 實(shí)施例1
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CHK:H2， R2=-CH3， R3=-OCH3) (86.5mg， 0.256mmol)、 甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25"滴加三乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。 反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HC1水溶液洗滌，分出保留洗漆液， 每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用無水硫酸鈉干 燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X產(chǎn)C1， L71g， 90%)， mp51.5 52.8。C， e.e=98%。
催化劑的回收將分出的鹽酸水溶液層用20%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9， 將析出的白色固體過濾，干燥即可定量回收催化劑。
實(shí)施例2
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CH-CH2， R2=-C2H5， R3=-OCH3) (90.1mg， 0.256mmol)、 甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。 反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HC1水溶液洗漆，分出保留洗滌液， 每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用無水硫酸鈉干 燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-Cl， X2=-C1， X3=-C1， 1.70g， 90%)， mp51.3 52.6。C， e.e=98%。
催化劑的回收方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R尸-CHK:H2， R2=-CH2CH2CH3 ， R3=-OCH3) (93.7mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4TV的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.72g， 91%)， mp51.7 52.5。C， e.e=99%。
催化劑的回收方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CH=CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmd)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.78g， 94%)， mp51.5 52.9。C， e.e=99%。
催化劑的回收方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例5
將三氯乙醛(1,47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R尸-CHK:H2， R尸-CH2C三CH， R3=-OCH3) (92.6mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層
8用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1，
X2=-C1， X3=-C1， 1.72g， 91%)， mp51.1 51.9。C， e.e=98%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例6
將三氯乙醛(1,47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CH^CH2， R2=-CH2Ph， R3=-OCH3) (106mg， 0.256mmol)、 甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。 反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HCl水溶液洗滌，分出保留洗滌液， 每次洗漆使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用無水硫酸鈉干 燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-Cl， X2=-C1， X3=-C1， 1.73g， 92%)， mp51.7 52.5。C， e.e=98%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例7
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(111=-01=(:&，112=-81(013)3，尺3=-00€3)(10111^，0.25611111101)、 甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。 反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HCl水溶液洗滌，分出保留洗滌液， 每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用無水硫酸鈉干 燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X產(chǎn)-Cl， X3=-C1， 1.74g， 92%), mp51.0~52.rC， e.e=980/0。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例8
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R尸-CH二CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-10。C滴加三乙胺(2.02 g, 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用47V的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.75g， 93%)， mp51.5 52.9。C， e.e=98%。 催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例9
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯Cl.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R!;Cf^CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于O"滴加三乙 胺(2.02 g， 0.02 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù) 反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4iV的HC1水溶液洗滌，分出 保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用 無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-Cl， X2=-C1， X3=-C1， l,70g，卯％)， mp51.5 52.9。C， e.e=96%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例10
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑B (R尸-CHK:H2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲 基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于25。C滴加三乙胺(2.02 g， 0.02 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反 應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HC1水溶液洗滌，分出保留洗滌液，每 次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。 過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-Cl， X2=-C1， X3=-C1， 1.70g， 90%)， mp51.5 52.9。C， e.e=90%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例11將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯Cl.96g， 0.025mol)、催化劑金 雞納類生物堿(Ri=-CH=CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.53 g， 0.025 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢， 繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用47V的HC1水溶液洗滌， 分出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī) 層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1 ， X2=-Cl， X3=-C1, L73g， 92%)， mp51.5 52,9。C， e.e=99%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例12
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(2.36g， O.(Bmol)、催化劑金
雞納類生物堿(r「-chk:h2， r2=-ch2ch=ch2， r3=-och3) (93.2mg，
0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(3.03 g， 0.03 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4iV的HCl水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.70g， 90%), mp51.55 2.9。C， e.e=99%。 催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例13
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯G.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CHK:H2， R2=-CH2CH=CH2 ， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一千燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4W的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.73g， 92%), mp51.5 52.9。C， e.e=99%。催化劑的回收同實(shí)施例1。 實(shí)施例14
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(L58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(Rf-CH=CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25'C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4TV的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.71g， 90%)， mp51.5 52.9。C， e,e=99%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例15
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯(L58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CH二CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (182mg， 0.5mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三乙 胺(2.02 g， 0.02 mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù) 反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用47V的HC1水溶液洗滌，分出 保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用 無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.78g， 94%)， mp51.5 52.9。C， e.e=99%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例16
將三氯乙醛(1.47 g， 0.01 mol)、乙酰氯G.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CH二CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3)(364mg， lmmol)、 甲基叔丁基醚GOmL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。 反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HC1水溶液洗滌，分出保留洗滌液，
12每次洗滌使用47V的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層用無水硫酸鈉干 燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到白色結(jié)晶性粉末(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， X3=-C1， 1.78g， 94%)， mp 51.5~52.9。C， e.e=99%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例17
將三溴乙醛(2.81 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CHK:H2， R2=-CH2CH=CH2 ， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用47V的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到無色油狀物(X產(chǎn)-Br， X2=-Br， X3=-Br， 3.03g， 94%)， bpl02。C (1.5mmHg)， e.e=99%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例18
將三氟乙醛(0.98 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R產(chǎn)-CH二CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4iV的HCl水溶液洗滌，分 出保留洗漆液，每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到無色油狀物(X^-F， X2=-F， X3=-F， 1.37g， 94%)， bp68 °C (12mmHg)， e.e=99%。
催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例19
將二氯乙醛(1.12 g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金 雞納類生物堿(R=-CH=CH2， R2=-CH2CH=CH2， R3=-OCH3) (93.2mg，
130.256mmd)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用47V的HC1水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HC1水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到無色油狀物(X產(chǎn)-C1， X2=-C1， g， X3=-H， l,40g， 91%)， bp羅。C (lmmHg)， e.e=80%。 催化劑的回收同實(shí)施例1。
實(shí)施例20
將二溴乙醛(2.02g， 0.01 mol)、乙酰氯(1.58g， 0.02mol)、催化劑金雞 納類生物堿(R尸-CH=CH2， R2=-CH2CH=CH2 ， R3=-OCH3 ) (93.2mg， 0.256mmol)、甲基叔丁基醚(30mL)置于一干燥反應(yīng)瓶中，于-25。C滴加三 乙胺(2.02 g， 0.02mol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液。1小時(shí)內(nèi)滴畢，繼 續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)液，有機(jī)層用4iV的HCl水溶液洗滌，分 出保留洗滌液，每次洗滌使用4N的HCl水溶液20ml，洗滌三次后，有機(jī)層 用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑得到無色油狀物(X產(chǎn)-Br， X2=-Br， X3=-H， 2,19g， 90%)， bp89。C (0.5mmHg)， e.e=80%。
權(quán)利要求
1、一種如下式所示的(R)-4-多鹵甲基-2-氧雜環(huán)丁酮的制備方法，式中X1、X2、X3為相同的鹵素或H，H原子是部分取代X1、X2或X3；其特征在于該制備方法為(1)對映選擇性關(guān)環(huán)反應(yīng)多鹵乙醛在催化劑金雞納類生物堿和有機(jī)堿的作用下與乙酰鹵在有機(jī)溶劑中進(jìn)行對映選擇性關(guān)環(huán)反應(yīng)，各組分的摩爾比為多鹵乙醛∶乙酰鹵∶有機(jī)堿∶金雞納類生物堿＝1∶1～10∶1～30∶0.01～1，反應(yīng)溫度為-50～50℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～20小時(shí)；(2)減壓回收溶劑過濾步驟(1)中反應(yīng)液，有機(jī)層用4N的HCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濾液減壓回收溶劑，制得(R)-4-多鹵甲基-2-氧雜環(huán)丁酮；(3)回收催化劑將步驟(2)洗滌后的洗滌液用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9，析出白色固體，過濾，干燥，得金雞納類生物堿；其中步驟(1)中所述金雞納類生物堿為O-取代奎尼丁或O-取代辛可寧，結(jié)構(gòu)式為式中R1為C2烷基或烯基，R2為C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6環(huán)烷基、硅烷基、芳基或取代的芳基，R3為H或OR4，R4為C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、芐基、取代苯基、苯甲?；蛉夤鸹?；步驟(1)中所述有機(jī)堿為三取代的胺類化合物，結(jié)構(gòu)式為式中R5、R6、R7為相同或不同的C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6環(huán)烷基、硅烷基或芳基。
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述多鹵乙醛為三氟乙醛、三氯乙醛、三溴乙醛、二氟乙醛、二氯乙醛或二溴乙醛。
3、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述多鹵乙醛為三氯乙醛或二氯乙醛。
4、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述乙酰鹵為乙酰氯或乙酰溴。
5、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于歩驟(1)中所述有機(jī) 溶劑為醚類、芳香烴、鹵代烴或脂肪烴中的一種或多種任意的混合溶劑。
6、 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述醚類有機(jī)溶劑為甲 基叔丁基醚，芳香烴類有機(jī)溶劑為甲苯。
7、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中各組分的摩爾比為多鹵乙醛乙酰鹵有機(jī)堿金雞納類生物堿=i : 1~5: i io :0.0卜0.5。
8、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中反應(yīng)溫度為隱25 25。C。
9、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中反應(yīng)時(shí)間 為1 10小時(shí)。
10、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述有機(jī) 堿為三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種光學(xué)純的(R)-4-三鹵甲基-2-雜環(huán)丁酮的制備方法，該方法為多鹵乙醛在催化劑金雞納類生物堿和有機(jī)堿的作用下與乙酰鹵在有機(jī)溶劑中進(jìn)行對映選擇性關(guān)環(huán)反應(yīng)，各組分的摩爾比為多鹵乙醛∶乙酰鹵∶有機(jī)堿∶金雞納類生物堿＝1∶1～10∶1～30∶0.01～1，反應(yīng)溫度為-50～50℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～20小時(shí)；過濾反應(yīng)液，有機(jī)層洗滌、干燥、過濾，濾液減壓回收溶劑，制得(R)-4-多鹵甲基-2-氧雜環(huán)丁酮；洗滌液用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至9，析出白色固體，過濾，干燥，得金雞納類生物堿。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和、操作方便、原料價(jià)廉易得，所得產(chǎn)物具有高收率和高立體選擇性，并且催化劑可定量回收套用，成本低，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D305/00GK101486692SQ200910046918
公開日2009年7月22日 申請日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者俞雄杰, 丹 李, 峰 李, 磊 趙, 陳芬兒 申請人:復(fù)旦大學(xué)