專利名稱：一種分離制備包結(jié)拆分后主客體中(s)-奧美拉唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性藥物的分離純化工藝，特別地，涉及一種連續(xù)逆流萃取分離包
結(jié)拆分后主客體中(s)-奧美拉唑的方法。
背景技術(shù)：
奧美拉唑(omeprazole),即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺
?；鵠-lH-苯并咪唑，英文化學(xué)名為5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3，5-dimethyl-2-
Pyridinyl )methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazole，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
OCH3
H3CAa H錢丄 ，CH3
N一 H
奧美拉唑是由瑞典Astra公司于1988年上市的一種新型質(zhì)子泵抑制劑(Propton pump inhibitors, PPIs)類抗?jié)兯?，它選擇性抑制胃壁細(xì)胞的H+、 &+-八??？酶，從而抑 制胃酸的分泌，用于治療十二指腸潰瘍、消化性胃潰瘍和反食性胃炎等疾病，對(duì)卓-艾 氏綜合癥也很有效，且不良反應(yīng)少，已知其藥理作用只存在于(S)-對(duì)映體中，(S)-奧美拉 唑和(R)-奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
OCH3
(S)-(+Omeprazote (1X+Om鄰razok 該公司對(duì)其進(jìn)行了手性拆分后得到的新產(chǎn)品，申請(qǐng)了(s)-對(duì)映體埃索美拉唑
(esomeprazole)的專利，并于2000年和2001年分別在歐洲和美國(guó)獲得批準(zhǔn)上市，商品名 為Nexium。奧美拉唑于1998 2000年連續(xù)3年排在全球暢銷藥物之首，2002年奧美拉 唑的銷售額雖然降至46.23億美元，較2001年減少17%，但仍排在全球最暢銷的十大藥物的第3位。
(S)-奧美拉唑與奧美拉唑消旋體比較，口服后生物利用度更高，半衰期更長(zhǎng)，能更 有效地降低酸性，顯著提高糜爛性食管炎的治愈率，更迅速有效地緩解燒心等癥狀。奧 美拉唑的作用機(jī)理相當(dāng)特殊，在酸性環(huán)境(PH=1，胃酸)，其半衰期僅有2分鐘左右， 而在血漿中的半衰期是1小時(shí) 2小時(shí)，當(dāng)其在pH〉7的環(huán)境下，半衰期高達(dá)20小時(shí)。 由于奧美拉唑是一種弱堿性化合物，其在酸性條件下對(duì)熱和化學(xué)的不穩(wěn)定性，市面上銷 售的很多藥物都是以腸溶的形式上市。而在這眾多的上市品種中，大多是以包含等量的 (S)-對(duì)映體和(R)-對(duì)映體的外消旋體形式銷售，鑒于(S)-奧美拉唑的優(yōu)越性，加上美國(guó) FDA在1992年發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，研究與開(kāi)發(fā)只含(S)-奧美拉唑的單一對(duì)映體 手性藥物，已經(jīng)成為當(dāng)今各大制藥公司與研究機(jī)構(gòu)的努力方向。
外消旋體奧美拉唑的合成方法已經(jīng)十分成熟，并且己經(jīng)投入了大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，但 是大規(guī)模制備光學(xué)純奧美拉唑?qū)τ丑w還是十分困難?，F(xiàn)有技術(shù)中，奧美拉唑單一對(duì)映體 的制備方法主要有以下幾種
一是采用生物化學(xué)的方法，利用酶的專一性來(lái)制備光學(xué)純奧美拉唑。如專利WO 9617076和WO 9617077分別公開(kāi)了利用微生物選擇性氧化前手性硫醚和選擇性還原消 旋砜類化合物的方法制備奧美拉唑單一對(duì)映體，但是微生物穩(wěn)定性差，產(chǎn)物提純困難， 后續(xù)處理繁瑣，產(chǎn)率較低。
二是采用不對(duì)稱氧化的方法，使用催化劑或者手性配體來(lái)制備奧美拉唑單一對(duì)映 體。如DE 4035455 (WO 92/08716)首次公開(kāi)了一種將[(吡啶基-甲基)亞磺?；鵠-lH-苯 并咪唑分離成單一對(duì)映體的方法，該方法采用化學(xué)方法在分子中引入一手性基團(tuán)，將消 旋體奧美拉唑經(jīng)立體選擇性氮代衍生化，使外消旋體產(chǎn)生立體差異，再通過(guò)其它分離純 化方法將引入的手性基團(tuán)解離，水解后得到單一對(duì)映體的亞砜類手性質(zhì)子泵抑制劑； WO 96/02535公開(kāi)了一種改進(jìn)的Sharpless不對(duì)稱氧化法，e.e.值可達(dá)到87%，但收率只 有40%，但這種不對(duì)稱氧化法操作復(fù)雜、成本較高、產(chǎn)品的收率和e.e值都較低，難以 實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；WO 9702261將從不對(duì)稱氧化法得到的具有一定e.e值的粗品在乙腈、 仲丁醇、丙酮、乙酸乙醋、甲苯中重結(jié)晶時(shí)，消旋體會(huì)優(yōu)先析出，利用這一特點(diǎn)，可將 低e.e值的粗品在上述溶劑中重結(jié)晶，使e.e.值提高到95%以上，但實(shí)踐中該方法的總 收率普遍只有30%左右。
三是利用色譜法來(lái)拆分奧美拉唑。通過(guò)高效液相色譜法拆分外消旋體奧美拉唑，以 得到(S)-奧美拉唑(Marlel等，Journal Chromatography, 1988, 456: 323 326.)，為大多數(shù)科研工作者所采用，但僅局限于小量制備；CN 100348595采用模擬移動(dòng)床拆分奧美拉唑， 裝置是由八根5 cmx10 cm多糖類纖維素三苯基氨基甲酸酯(TPCC)涂敷型手性固定相色 譜柱串聯(lián)而成，以乙醇/正己烷為流動(dòng)相，拆分了手性藥物奧美拉唑，不同保留值的(S)-奧美拉唑和(R)-奧美拉唑被固定相和流動(dòng)相分別帶向進(jìn)樣口兩邊，從而得到分離，e.e. 值達(dá)96%以上，回收率大于95%，年產(chǎn)量82.5 kg，但是這種技術(shù)有著投資高的缺點(diǎn)，如 何獲得高效、低價(jià)的手性固定相是其能夠廣泛使用的關(guān)鍵。
四是通過(guò)包結(jié)或者包合的方法形成主客體包結(jié)或者包合物，然后再通過(guò)各種途徑使 主客體分開(kāi)。包結(jié)拆分是由日本化學(xué)家Toda教授發(fā)明的，其原理是利用非共價(jià)鍵體系， 如氫鍵和分子間的次級(jí)作用，使外消旋體的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體與手性拆分劑發(fā)生包結(jié)，形 成穩(wěn)定的超分子配合物，再通過(guò)結(jié)晶方法將兩個(gè)對(duì)映體分開(kāi)。由于主體(Host)和客體 (Guest)分子不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，只存在分子間作用力，所以很容易通過(guò)柱層析、溶劑交換 和逐級(jí)蒸餾等與客體分離，然后再循環(huán)利用。因此，包結(jié)拆分具有操作簡(jiǎn)單、成本低廉、 易于規(guī)模生產(chǎn)，具有很高的工業(yè)價(jià)值。WO04/002982公開(kāi)了奧美拉唑鈉鹽在D-酒石酸 二乙酯、鈦絡(luò)和物、L-扁桃酸和堿的存在下，得到了 L-扁桃酸-(S)-奧美拉唑鈦絡(luò)和物， 再經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的堿溶液處理就可以得到光學(xué)純奧美拉唑的單一對(duì)映體；EP1401442 (WO02/098423)公開(kāi)了利用fi-環(huán)糊精包合(S)-奧美拉唑的方法；
CN1223262公開(kāi)了用光學(xué)純聯(lián)二萘酚類化合物和酒石酸衍生物等手性化合物作為 包結(jié)主體，選擇性地與某種構(gòu)型的奧美拉唑形成包結(jié)絡(luò)合物，并以結(jié)晶形式出現(xiàn)，而另 一種對(duì)映體則留在溶劑中，然后用柱層析的方法將包結(jié)主體和奧美拉唑分離，可制得兩 種對(duì)映體，其中具有藥效作用的(S)-奧美拉哇總收率可達(dá)88。/。， e.e.值為100%。該方法 的過(guò)程原理如附圖l所示。該方法主要缺點(diǎn)是下游分離過(guò)程中，包結(jié)主客體分離成本較 高，不適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化。
轉(zhuǎn)盤(pán)塔RDC (rotary disc contactors)是一種常用的微分接觸式逆流萃取設(shè)備，是由 RemanG.H.于1951年開(kāi)發(fā)的，因其具有處理能力大、分離效率較高、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單及操作 性能穩(wěn)定易于放大以及適合處理含固量較高的懸浮物系而不易堵塞等突出優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng) 用于石油化工、濕法冶金、制藥、食品等各個(gè)領(lǐng)域。中國(guó)專利CN2316310公開(kāi)了一種 超臨界二氧化碳萃取維生素E的逆流萃取塔，它是由A塔頂部、B塔身和C塔底部所 組成，所述A塔頂部有產(chǎn)品出口，原料入口，產(chǎn)品回流口和分配器，而塔身分為上、下 兩節(jié)，設(shè)有夾套、熱水出入口，塔體、法蘭、微孔板、微孔板夾和三角填料，在塔底部 設(shè)有C02入口，分配器和殘液出口，由于是連續(xù)逆流操作，改變了現(xiàn)有技術(shù)的空塔間歇順流操作，故萃取效率、產(chǎn)品純度都大大提高，可將天然維生素E的純度提高到90n/o以
上；中國(guó)專利CN101318984公開(kāi)了一種連續(xù)逆流萃取純化甘草酸生物轉(zhuǎn)化溶液中甘草 次苷的方法，其特征在于萃取劑從轉(zhuǎn)盤(pán)塔中下部加入，pH為3.0 6.0的甘草酸生物轉(zhuǎn) 化液從轉(zhuǎn)盤(pán)塔中上部加入，在30 6(TC下進(jìn)行連續(xù)逆流液液萃取，靜置萃取相分層，分 離回收萃取劑循環(huán)使用，得到甘草次苷干燥產(chǎn)品。分離后的產(chǎn)品甘草次苷純度達(dá)93.8% 以上，收率達(dá)92.5%以上；中國(guó)專利CN1807424公開(kāi)了連續(xù)逆流液液萃取分離二硫辛酸 與乙醇及堿水溶液的方法，它主要提出了以芳香烴為萃取劑，對(duì)二硫辛酸、乙醇及堿水 溶液進(jìn)行萃取塔逆流萃取，分離后，萃取相經(jīng)精餾處理，塔底二硫辛酸純度達(dá)到93.1%， 收率達(dá)到97.2n/。以上；而法國(guó)科萊恩(法國(guó))股份公司在中國(guó)申請(qǐng)的公開(kāi)號(hào)為CN1795157 的專利中采用逆流液-液萃取，從一種含有乙二醛的二縮醛和乙二醛的一縮醛的粗制混 合物中分離所述乙二醛的二縮醛的方法。
采用包結(jié)拆分法拆分奧美拉唑后，包結(jié)主客體拆分劑和奧美拉唑的分離與提純是能 否實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的關(guān)鍵步驟。由于聯(lián)萘酚類化合物與奧美拉唑均只溶于有機(jī)溶劑中，所以 選擇合適的絡(luò)合萃取劑對(duì)其進(jìn)行液液萃取是分離工藝的第一步。絡(luò)合萃取劑對(duì)拆分劑和 奧美拉唑的萃取效果決定了該操作過(guò)程在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上的可行性，高性能的絡(luò)合萃取 劑可以減少萃取循環(huán)操作次數(shù)并節(jié)約成本。同時(shí)必須綜合考慮萃取效果、成本、流動(dòng)性 能、兩相分層時(shí)間、分離后萃取劑是否易于回收等因素。目前未見(jiàn)依托于轉(zhuǎn)盤(pán)塔連續(xù)逆 流萃取快速分離拆分劑和奧美拉唑的工藝的現(xiàn)有技術(shù)。因此，開(kāi)發(fā)有效的依托于轉(zhuǎn)盤(pán)塔 連續(xù)逆流萃取快速分離拆分劑和奧美拉唑的分離工藝，不僅有利于產(chǎn)品純度提高，而且 使(S)-奧美拉唑的連續(xù)化工業(yè)生產(chǎn)成為可能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)CN1223262中的主客體拆分劑和奧美拉唑分離工藝，其采用 的柱層析法的分離成本較高，不適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化的不足，提供一種從主客體中快速分 離純化作為包結(jié)客體的(S)-奧美拉唑和作為包結(jié)主體的拆分劑的方法，以便適應(yīng)大規(guī)模 工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，完成上述發(fā)明任務(wù)的技術(shù)方案是
一種分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特征在于
A、主客體的預(yù)處理
將含有(S)-奧美拉唑的主客體溶解于水相或有機(jī)相中；
7B、 連續(xù)逆流萃取
將水相作為重相從轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部加入，將有機(jī)相作為輕相從轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部加入，輕重兩 相在轉(zhuǎn)盤(pán)塔內(nèi)塔板的轉(zhuǎn)動(dòng)下充分混合，重相不斷沉降并在轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部的靜置段積累，沖 滿靜置段后從轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部的出料口流到塔外的儲(chǔ)液罐再?gòu)霓D(zhuǎn)盤(pán)塔上部進(jìn)料；輕相不斷上 升并在轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部的靜置段積累，沖滿靜置段后從轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部的出料口流到塔外的儲(chǔ)液 罐再?gòu)霓D(zhuǎn)盤(pán)塔下部進(jìn)料，以達(dá)到一個(gè)連續(xù)化逆流萃取的效果；
C、 (S)-奧美拉唑的收集
反應(yīng)結(jié)束后收集轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段的輕相，得到溶解于有機(jī)相中的主體拆分劑；收 集轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部靜置段的重相，得到溶解于水相中的客體(S)-奧美拉唑。
本發(fā)明所述的主體包括現(xiàn)有技術(shù)中包結(jié)拆分奧美拉唑所使用的任意拆分劑，主要包 括CN 1223262中所述的拆分劑，具體包括聯(lián)二萘酚、聯(lián)萘酚磷酸酯、2,2'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)萘、聯(lián)萘酚二乙酸酯、聯(lián)萘酚二對(duì)甲苯磺酸酯、聯(lián)萘酚二乙酸酯、聯(lián)萘酚二(三氟甲 磺酸酯)、聯(lián)二菲酚或其衍生物；
本發(fā)明所述的步驟A中主客體的濃度分別為0.2 2.0 g/L;
本發(fā)明所述的步驟B中所述的水相包括水-甲醇、水-乙醇或水-乙腈兩元絡(luò)合劑；
其中，所述的水相兩元絡(luò)合劑的體積比例范圍為2:1 2:10;
本發(fā)明所述的步驟B中所述的有機(jī)相包括正庚烷、石油醚、正己垸、異丙醚、正丁 醇、異辛醇、正己醇、或異戊醇；
本發(fā)明所述的步驟B中的萃取溫度為25 60'C;
本發(fā)明所述的步驟B中有機(jī)相和水相加入轉(zhuǎn)盤(pán)塔的流量比為有機(jī)相:水相-0.5 2.0; 本發(fā)明所述的步驟B轉(zhuǎn)盤(pán)塔的轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速為50 500 rpm;
本發(fā)明所述的步驟C中的溶解于水相中的客體(S)-奧美拉唑還經(jīng)過(guò)濃縮、結(jié)晶和干 燥，得到光學(xué)純度較高的(S)-奧美拉唑純品；
本發(fā)明所述的步驟C中的輕相還通過(guò)減壓蒸餾、蒸餾或精餾，回收有機(jī)溶劑，并得 到固體形式的主體拆分劑。
本發(fā)明的有益效果在于
(1) 采用連續(xù)逆流萃取方法與專利CN1223262所采用的硅膠柱層析法相比，該 萃取工藝簡(jiǎn)單、快速有效，且經(jīng)過(guò)一步蒸餾處理后，作為萃取劑的有機(jī)相與作為主體的 拆分劑都能循環(huán)使用，節(jié)約了操作成本，經(jīng)濟(jì)可行，易于工業(yè)放大和連續(xù)化操作；
(2) 采用兩元絡(luò)合劑作為水相。如果單獨(dú)以水作為水相，主客體不能達(dá)到萃取效
8果，如果單獨(dú)以醇類作為水相，則與有機(jī)相完全或部分互溶，添加了一定比例甲醇、乙 醇或乙腈組成兩元絡(luò)合萃取劑后，分層較為明顯，同時(shí)調(diào)節(jié)了萃取劑的粘度和密度，使 分配系數(shù)大大提高，萃取效果大為改觀，也降低了兩元混合萃取劑的成本；
(3) 轉(zhuǎn)盤(pán)塔實(shí)質(zhì)上是一個(gè)萃取-反萃取系統(tǒng)，使用轉(zhuǎn)盤(pán)塔，在提高萃取劑的利用率 的同時(shí)也提升了萃取效果；
(4) 采用了控制萃取溫度的方法本發(fā)明采用在轉(zhuǎn)盤(pán)塔夾套內(nèi)通入恒溫循環(huán)水以 保持萃取體系溫度的恒定，使得有機(jī)相與水相界面張力增大，兩相達(dá)到分離。而且?jiàn)W美 拉唑與拆分劑的萃取過(guò)程屬于吸熱過(guò)程，因此提高萃取體系的溫度不僅有利于萃取操作 的進(jìn)行，還能破壞萃取過(guò)程中的乳化現(xiàn)象。萃取溫度在25 60'C時(shí)，萃取過(guò)程能達(dá)到較 好的效果。而且，在萃取塔內(nèi)當(dāng)有機(jī)相萃取劑和兩元絡(luò)合劑逆向接觸時(shí)，通過(guò)機(jī)械攪拌 及轉(zhuǎn)盤(pán)上的均勻開(kāi)孔，不僅使水相和有機(jī)相充分接觸進(jìn)行傳質(zhì)，而且有利于破乳，實(shí)現(xiàn) 兩相分層。
(5) 通過(guò)本發(fā)明的技術(shù)方案，實(shí)現(xiàn)了奧美拉唑包結(jié)拆分后客體(S)-奧美拉唑和主體 拆分劑快速有效的分離，分離后的光學(xué)純(3)-奧美拉唑純度達(dá)98.2%以上，收率達(dá)91.3%以上。


圖1奧美拉唑包結(jié)拆分過(guò)程原理圖 圖2轉(zhuǎn)盤(pán)塔結(jié)構(gòu)示意圖
其中，l-恒溫循環(huán)水；2-轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部加料口； 3-轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部加料口； 4-轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部 靜置段出料口； 5-轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部靜置段出料口； 6-電動(dòng)機(jī)；7-轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段；8-轉(zhuǎn)軸； 9-轉(zhuǎn)盤(pán)塔恒溫夾套；10-轉(zhuǎn)盤(pán)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所涉及的(S)-奧美拉唑的定性定量檢測(cè)方法
LC-20AD型高效液相色譜儀；SPD-M20A型紫外可見(jiàn)光檢測(cè)器(日本島津公司)； SIL-20A自動(dòng)進(jìn)樣器；CTO-20A柱溫箱；LC Solution色譜工作站；
固定相ChiralpakAD-H (250 mm x4. 6 mm， 5 jxm， LTD，日本)； 流動(dòng)相正己垸:異丙醇:二乙胺(75:25:0.05， v/v/v); 進(jìn)樣量20pL;檢測(cè)波長(zhǎng)302 nm。
實(shí)施例l
本發(fā)明所述的連續(xù)逆流萃取分離包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，參照附
圖3:將恒溫循環(huán)水1泵入轉(zhuǎn)盤(pán)塔恒溫夾套9內(nèi)保持恒溫；主客體溶于水相或有機(jī)相中； 水相由轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部加料口 2以一定流量泵入轉(zhuǎn)盤(pán)塔，同時(shí)將一定流量有機(jī)相由轉(zhuǎn)盤(pán)塔下
部加料口3泵入塔體，同時(shí)由電動(dòng)機(jī)6以一定轉(zhuǎn)速帶動(dòng)轉(zhuǎn)軸8及轉(zhuǎn)盤(pán)10旋轉(zhuǎn)，促使兩 相液體充分接觸混合，達(dá)到一個(gè)連續(xù)化逆流萃取的效果；萃取過(guò)程中，主體拆分劑進(jìn)入 有機(jī)相中，并向上聚集，在轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段7分層；(S)-奧美拉唑則進(jìn)入水相，在轉(zhuǎn) 盤(pán)塔下部聚集，于轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段出料口5靜置并出料收集；轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段出料 口 4收集含有主體的有機(jī)相溶液，減壓蒸餾或精餾后得到有機(jī)相溶劑和主體拆分劑固體， 兩者均循環(huán)利用；而轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段出料口 5收集的溶解于水相中的客體(S)-奧美拉 唑，還經(jīng)過(guò)濃縮、結(jié)晶和干燥，得到光學(xué)純度較高的(S)-奧美拉唑純品。
本實(shí)施例的操作參數(shù)為主客體為CN1223262的實(shí)施例十六所得的包結(jié)絡(luò)合物固體， 將包結(jié)絡(luò)合物固體溶解于水相中配制成一定濃度的溶液，HPLC測(cè)定包結(jié)主體(S)-聯(lián)二 萘酚的濃度為0.53 g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的濃度為0.42 g/L;本實(shí)施例所用有機(jī)相 為正己垸，水相為兩元絡(luò)合劑水-甲醇，其體積比為2:1，控制水相流量為5L/h，有機(jī)相 與水相的流量比為l.O，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速200 rpm，萃取溫度45。C。萃取結(jié)束后，轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部 收集的有機(jī)相減壓蒸餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二萘酚，轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部收集的水相濃縮、 結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為92.1%,收率為86.5%。
實(shí)施例2
本實(shí)施例所涉及的操作方法同實(shí)施例1所述，改變操作參數(shù)為主客體為CN1223262 的實(shí)施例十五所得的母液，將母液溶解于有機(jī)相中配制成一定濃度的溶液，HPLC測(cè)定 包結(jié)主體(S)-聯(lián)二萘酚的濃度為0.46 g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的濃度為0.51 g/L;本 實(shí)施例所用有機(jī)相為石油醚，水相為兩元絡(luò)合劑水-乙醇，其體積比為2:4，控制水相流 量為10L/h，有機(jī)相與水相的流量比為1.5，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速200rpm,萃取溫度45'C。萃取結(jié) 束后，轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部收集的有機(jī)相減壓蒸餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二萘酚，轉(zhuǎn)盤(pán)塔下 部收集的水相濃縮、結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為93.5%，收率為88.2%。
10本實(shí)施例所涉及的操作方法同實(shí)施例1所述，改變操作參數(shù)為主客體為CN1223262 的實(shí)施例十六所得的包結(jié)絡(luò)合物固體，將包結(jié)絡(luò)合物固體溶解于水相中配制成一定濃度 的溶液，HPLC測(cè)定包結(jié)主體(S)-聯(lián)二萘酚的濃度為0.56 g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的 濃度為0.52g/L;本實(shí)施例所用有機(jī)相為正庚垸，水相為兩元絡(luò)合劑水-乙腈，其體積比 為2:10，控制水相流量為15L/h，有機(jī)相與水相的流量比為0.5，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速400rpm，萃 取溫度25'C。萃取結(jié)束后，轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部收集的有機(jī)相精餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二 萘酚，轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部收集的水相濃縮、結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為86.9%,收 率為79.7%。
實(shí)施例4
本實(shí)施例所涉及的操作方法同實(shí)施例1所述，改變操作參數(shù)為主客體為CN1223262 的實(shí)施例十五所得的母液，將母液溶解于水相中配制成一定濃度的溶液，HPLC測(cè)定包 結(jié)主體(S)-聯(lián)二萘酚的濃度為0.20 g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的濃度為0.55 g/L;本實(shí) 施例所用有機(jī)相為正丁醇，水相為兩元絡(luò)合劑水-甲醇，其體積比為2:2，控制水相流量 為5L/h，有機(jī)相與水相的流量比為1.0，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速50rpm，萃取溫度55°C。萃取結(jié)束后， 轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部收集的有機(jī)相精餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二萘酚，轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部收集的水 相濃縮、結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為87.3%，收率為76.8%。
實(shí)施例5
本實(shí)施例所涉及的操作方法同實(shí)施例1所述，改變操作參數(shù)為主客體為CN1223262 的實(shí)施例十六所得的包結(jié)絡(luò)合物固體，將包結(jié)絡(luò)合物固體溶解于水相中配制成一定濃度 的溶液，HPLC測(cè)定包結(jié)主體(S)-聯(lián)二萘酚的濃度為1.58 g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的 濃度為2.0 g/L;本實(shí)施例所用有機(jī)相為異丙醚，水相為兩元絡(luò)合劑水-乙腈，其體積比 為2:6，控制水相流量為10 L/h,有機(jī)相與水相的流量比為1.5，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速500 rpm，萃 取溫度6(TC。萃取結(jié)束后，轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部收集的有機(jī)相精餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二 萘酚，轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部收集的水相濃縮、結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為93.9%，收 率為86.5%。實(shí)施例6
本實(shí)施例所涉及的操作方法同實(shí)施例1所述，改變操作參數(shù)為主客體為CN1223262 的實(shí)施例十五所得的母液，將母液溶解于有機(jī)相中配制成一定濃度的溶液，HPLC測(cè)定 包結(jié)主體(S)-聯(lián)二萘酚的濃度為0.44 g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的濃度為0.20 g/L;本 實(shí)施例所用有機(jī)相為異戊醇，水相為兩元絡(luò)合劑水-甲醇，其體積比為2:1，控制水相流 量為5L/h，有機(jī)相與水相的流量比為1.5，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速400rpm，萃取溫度45匸。萃取結(jié) 束后，轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部收集的有機(jī)相精餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二萘酚，轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部收 集的水相濃縮、結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為88.6%，收率為79.3%。
實(shí)施例7
本實(shí)施例所涉及的操作方法同實(shí)施例1所述，改變操作參數(shù)為主客體為CN1223262 的實(shí)施例十六所得的包結(jié)絡(luò)合物固體，將包結(jié)絡(luò)合物固體溶解于水相中配制成一定濃度 的溶液，HPLC測(cè)定包結(jié)主體(S)-聯(lián)二萘酚的濃度為2.0g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的濃 度為1.53g/L;本實(shí)施例所用有機(jī)相為正己醇，水相為兩元絡(luò)合劑水-乙醇，其體積比為 2:8，控制水相流量為5L/h，有機(jī)相與水相的流量比為0.5，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速300rpm，萃取溫 度35'C。萃取結(jié)束后，轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部收集的有機(jī)相精餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二萘酚， 轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部收集的水相濃縮、結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為91.2%，收率為85.8%。
實(shí)施例8
本實(shí)施例所涉及的操作方法同實(shí)施例1所述，改變操作參數(shù)為主客體為CN1223262 的實(shí)施例十五所得的母液，將母液溶解于有機(jī)相中配制成一定濃度的溶液，HPLC測(cè)定 包結(jié)主體(S)-聯(lián)二萘酚的濃度為0.58 g/L，包結(jié)客體(S)-奧美拉唑的濃度為0.56 g/L;本 實(shí)施例所用有機(jī)相為異辛醇，水相為兩元絡(luò)合劑水-甲醇，其體積比為2:10，控制水相 流量為10L/h，有機(jī)相與水相的流量比為2.0，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速500rpm，萃取溫度25'C。萃取 結(jié)束后，轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部收集的有機(jī)相蒸餾回收溶劑并得到固體(S)-聯(lián)二萘酚，轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部 收集的水相濃縮、結(jié)晶、干燥，測(cè)得(S)-奧美拉唑純度為91.6M，收率為85.7%。
權(quán)利要求
1、一種分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特征在于A、主客體的預(yù)處理將含有(S)-奧美拉唑的主客體溶解于水相或有機(jī)相中；B、連續(xù)逆流萃取將水相作為重相從轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部加入，將有機(jī)相作為輕相從轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部加入，輕重兩相在轉(zhuǎn)盤(pán)塔內(nèi)塔板的轉(zhuǎn)動(dòng)下充分混合，重相不斷沉降并在轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部的靜置段積累，沖滿靜置段后從轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部的出料口流到塔外的儲(chǔ)液罐再?gòu)霓D(zhuǎn)盤(pán)塔上部進(jìn)料；輕相不斷上升并在轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部的靜置段積累，沖滿靜置段后從轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部的出料口流到塔外的儲(chǔ)液罐再?gòu)霓D(zhuǎn)盤(pán)塔下部進(jìn)料，以達(dá)到一個(gè)連續(xù)化逆流萃取的效果；C、(S)-奧美拉唑的收集反應(yīng)結(jié)束后收集轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段的輕相，得到溶解于有機(jī)相中的主體拆分劑；收集轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部靜置段的重相，得到溶解于水相中的客體(S)-奧美拉唑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的步驟A中主客體的濃度分別為0.2 2.0 g/L。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的步驟B中所述的水相包括水-甲醇、水-乙醇或水-乙腈兩元絡(luò)合劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的水相兩元絡(luò)合劑的體積比例范圍為2:1 2:10。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的步驟B中所述的有機(jī)相包括正庚烷、石油醚、正己垸、異丙醚、正丁醇、 異辛醇、正己醇、或異戊醇。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的步驟B中的萃取溫度為25 6(TC。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的步驟B中有機(jī)相和水相加入轉(zhuǎn)盤(pán)塔的流量比為有機(jī)相:水相=0.5 2.0。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的步驟B中轉(zhuǎn)盤(pán)塔的轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速為50 500 rpm。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其特 征在于所述的步驟C中的溶解于水相中的客體(S)-奧美拉唑還經(jīng)過(guò)濃縮、結(jié)晶和干燥， 得到光學(xué)純度較高的(S)-奧美拉唑純品。
10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，其 特征在于所述的步驟C中的輕相還通過(guò)減壓蒸餾、蒸餾或精餾，回收有機(jī)溶劑，并得到 固體形式的主體拆分劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種分離制備包結(jié)拆分后主客體中(S)-奧美拉唑的方法，將含有(S)-奧美拉唑的主客體溶解于水相或有機(jī)相中進(jìn)行連續(xù)逆流萃取操作，反應(yīng)結(jié)束后收集轉(zhuǎn)盤(pán)塔上部靜置段的輕相，得到溶解于有機(jī)相中的主體拆分劑；收集轉(zhuǎn)盤(pán)塔下部靜置段的重相，得到溶解于水相中的客體(S)-奧美拉唑。本發(fā)明針對(duì)CN1223262中的主客體拆分劑和奧美拉唑分離工藝，其采用的柱層析法的分離成本較高，不適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化的不足，提供了一種從主客體中快速分離純化作為包結(jié)客體的(S)-奧美拉唑和作為包結(jié)主體的拆分劑的方法，以便適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
文檔編號(hào)C07D401/00GK101648943SQ20091003513
公開(kāi)日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2009年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月11日
發(fā)明者黨安旺, 凌岫泉, 盧定強(qiáng), 常亞軍, 李衍亮, 涂清波 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)