專利名稱：：5HT_2C受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及起5HT^受體調(diào)節(jié)劑作用的化合物，包含所述化合物的組合物，以及使用所述化合物的方法。
背景技術(shù)：
：肥胖是威脅生命的病癥，在肥胖中，由并發(fā)癥例如n型糖尿病、高血壓、中風(fēng)、癌癥和膽嚢疾病所引起的發(fā)病和死亡危險增加了?，F(xiàn)在，肥胖是西方國家的嚴重健康問題，并且在某些第三世界國家也在不斷增加。肥胖人口的增多主要是由于越來越多的人偏好高脂肪食物，以及在大部分人的生活中活動減少一這可能是更重要的因素。最近io年，在美國肥胖的發(fā)生率已經(jīng)增加了30%，并且現(xiàn)在約有30%的美國人被視為肥胖。判斷一個人是否過重或肥胖一般是根據(jù)其體重指數(shù)(BMI)確定的，體重指數(shù)是通過將體重(kg)除以身高的平方(m"來計算的。因此，BMI的單位是kg/m2，并且能夠計算出在每十年生命中與最小死亡率有關(guān)的BMI范圍。過重定義為BMI是25-30kg/m2，肥胖定義為BMI大于30kg/m2(見下表)。根據(jù)體重指數(shù)(BMI)來將體重分級<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>30.0-34.9肥胖(I級)35.0-39.9肥胖(II級)>40極度肥胖(III級)隨著BMI的增加，由各種原因引起的死亡危險也會增加，這種死亡危險增加獨立于其它危險因素。伴隨肥胖的最常見疾病是心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖加重糖尿病的發(fā)展)、膽嚢疾病(特別是癌癥)和生殖疾病。研究顯示，僅適度的體重下降就可以相當于發(fā)展成冠心病的危險顯著減小。然而，在BMI定義方面仍有一些問題，因為它沒有考慮到體重的肌肉部分與脂肪(脂肪組織)的比例。為了對此作出解釋，肥胖還可以根據(jù)身體脂肪含量來定義在男性當中，大于25%;在女性當中，大于30%。肥胖也會顯著增加發(fā)展成心血管疾病的危險性。冠狀血管供血不足、動脈粥樣硬化疾病和心功能不全是最容易發(fā)生的由肥胖引起的心血管并發(fā)癥。據(jù)估計，如果全部人口都具有理想體重，則冠狀血管供血不足的危險將降低25%，心功能不全和腦血管事故的危險性將降低35%。在過重30%的50歲以下個體中，冠心病的發(fā)生率是加倍。糖尿病患者的壽命減少30%。在"歲以后，糖尿病患者發(fā)生心臟病的概率是非糖尿病個體的約3倍，發(fā)生中風(fēng)的概率是非糖尿病個體的最高達5倍。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了NIDDM與冠心病的危險因素之間的關(guān)系，以及基于肥胖預(yù)防來預(yù)防這些病癥的綜合方法(Perry，I丄，等人，BMJ310，560-564(1995))。糖尿病還與腎臟疾病、眼晴疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。腎臟疾病也稱為腎病，發(fā)生腎病時，腎臟的"過濾器機制"受損，蛋白以過量漏入尿液中:，并且最終腎臟衰竭。糖尿病也是在眼睛后面的視網(wǎng)膜發(fā)生損害的主要原因，并且增加白內(nèi)障和青光眼的危險性。最后，糖尿病與神經(jīng)損害，尤其是腿和足中的神經(jīng)損害有關(guān)，這樣的神經(jīng)損害妨礙感覺疼痛的能力，并導(dǎo)致嚴重感染。綜合在一起，糖尿病并發(fā)癥成為導(dǎo)致死亡的原因之一。一線治療是給患者提供飲食與生活方式建議，例如降低其飲食中的脂肪含量，增加其身體活動。然而，許多患者發(fā)現(xiàn)這難以進行，并且需要從藥物治療中獲得另外的幫助以維持這些努力的結(jié)果。大部分市售產(chǎn)品由于缺乏效力或不可接受的副作用而無法成功地治療肥胖。迄今為止最成功的藥物是間接起作用的5-羥色胺(5-HT)激動劑d-芬氟拉明(Redux)，但是報道的在最高達三分之一的患者中的心瓣膜缺點導(dǎo)致其在1998年被FDA宣布停藥。此外，最近有兩種藥物在美國和歐洲上市Orlistat(Xenical)，這是通過抑制胰脂肪酶來阻止脂肪吸收的一種藥物，和西布茶明(Reductil)，這是一種5-HT/去曱腎上腺素重攝取抑制劑。然而，與這兩種藥物有關(guān)的副作用可限制其長期應(yīng)用。據(jù)報道，Xenicar治療在某些患者中引起胃腸道不適，而西布茶明在某些患者中帶來血壓升高。血清素(5-HT)神經(jīng)傳遞在健康和精神障礙個體的很多生理過程中起重要作用。5-HT在某些時候與進食行為的調(diào)控有關(guān)。5-HT似乎通過引起滿足或飽感而起作用，于是提早停止進食，且攝取較少熱量。已有人表明，5-HT對5HLe受體的刺激作用在進食控制以及d-芬氟拉明的抗肥胖作用中起重要作用。在5-HT^受體以高密度在腦中(尤其是在邊緣結(jié)構(gòu)、錐體外路徑、丘腦和下丘腦，即PVN和DMH,主要在脈絡(luò)叢中)表達，并且以低密度在周圍組織中報道或不存在于周圍組織中時，選擇性5-HT^受體激動劑可以是更有效和更安全的抗肥胖劑。而且，5-HT2ek剔除的小鼠發(fā)生了過重，并伴有認知損害和易于發(fā)生癲癇。據(jù)信5HLc可在強迫癥、某些形式的抑郁癥和癲癇中起作用。因此，激動劑可具有抗恐慌性質(zhì)，以及可用于治療性功能障礙的性質(zhì)。總而言之，5HT2e受體是得到確認并且被良好接受的用于治療肥胖和精神疾病的受體靶目標，并且可以看出需要能安全地減少食物攝取和降低體重的選擇性5HT^激動劑。本發(fā)明涉及這些以及其它重要目的。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R,是H或Cw烷基；Rz是CH烷基、-CH2-0-Cw烷基、-C(=0)-0-C,-s烷基、-C—O—NH-d—8烷基或CH20H;R2a是H或CH3;或者112與R2a—起形成-CH2-CH2-;l和l分別獨立地為H、卣素、全卣代烷基(優(yōu)選CF3)、CN、0R5、SR5、NHR5、N(R5)2、芳基或雜芳基，其中所述芳基可任選被最高達2個選自Ch烷基、卣素和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基可任選被最高達2個選自卣素和C,—8烷基的取代基取代；或者113和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；每個Rs獨立地為CH烷基、C,-s烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或全面代烷基；且R6是H或8烷基；條件是(A)如果R2是曱基，并且R2和R3都是H，則l不是噻唑、取代的噻唑或謹:哇書f生物；(B)如果l不是H,則R3和R4都不能是H;(C)如果R,和R2是曱基，并且R4是H,則R3不能是NHRs或N(R5)2;(D)如果R,和R2是曱基，并且R,是H，則R3不能是咪唑、取代的咪唑或。米峻矛;f生物；和(E)如果R3是0H,且I^是曱基，則R2不能是環(huán)戊基、-CH2-環(huán)己基、環(huán)丙基曱基或環(huán)己基。在本發(fā)明化合物和方法的某些實施方案中，當R,、R2a、R3和R6是H,并且R2是曱基時，R4不能是氯原子。在本發(fā)明化合物和方法的其它實施方案中，當R"R2a、R3和R6是H,并且R2是曱基時，l可以是氯原子。在式(I)化合物的某些實施方案中，如果R,是0R"則R2不能是烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R,是H。在式(I)化合物的某些實施方案中，R,是CH烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R,是曱基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R,是正丙基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R2是Cw烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R2是曱基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R2是乙基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R2是異丙基。在式(I)化合物的某些實施方案中，l與R2a—起形成-CH廣CH2-。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是卣素。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是氯。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是溴。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是碘。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是全卣代烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是CF"在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是具有最高達2個選自0、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)。在某些實施方案中，R3是衍生自p塞吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基的基團。在式(I)化合物的某些實施方案中，R4是全囟代烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R4是CF3。在式(I)化合物的某些實施方案中，R,是-0Rs。在某些實施方案中，Rs是曱基、乙基、正丙基、異丙基或烯丙基。在式(I)化合物的某些實施方案中，Rs是曱基或烯丙基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R4是具有最高達2個選自0、N和S的雜原子和最高達2個選自鹵素和C,-s烷基的取代基的5元雜芳基環(huán)。在某些實施方案中，l是衍生自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基的基團，所述基團可任選被選自鹵素或曱基的取代基單取代或二取代。在式(I)化合物的某些實施方案中，R4是苯基，所述苯基可任選被最高達2個選自Ch坑基、卣素和烷氧基的取代基取代。在式(I)化合物的某些實施方案中，l與R4—起形成-0-C弘C(CH3)-。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是鹵素，且114是-0R5，其中Rs是C,-s烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是氯，且R4是-0Rs，其中Rs是Ch坑基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是溴，且R4是-0Rs，其中Rs是CH烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，l是碘，且R4是-0Rs，其中Rs是CH烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是卣素，且R4是曱氧基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是卣素，且1是烯丙氧基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是H,且114是具有最高達2個選自0、N和S的雜原子和最高達2個選自卣素和Cw烷基的取代基的5元雜芳基環(huán)，或者114是苯基，所述苯基可任選被最高達2個選自CH烷基、卣素和烷氧基的取代基取代。在式(I)化合物的某些實施方案中，l是H,且1是二取代的吡唑或單卣素取代的苯基。在式(I)化合物的某些這樣的實施方案中，吡唑的取代基是渙和曱基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0R5。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0Rs,其中R5是C卜8烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0R，其中Rs是芳基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0Rs，其中Rs是雜芳基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0Rs，其中R5是芳基烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0Rs，其中Rs是芳基曱基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0Rs，其中Rs是雜芳基烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0R"其中R5是雜芳基曱基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0Rs，其中Rs是全卣代烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是0Rs,其中Rs是烯丙基。在式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的某些實施方案中R2是曱基、乙基、異丙基或CHzOH;或者112與Rh—起形成-CH2-CH2-;l是H、卣素，或具有最高達2個選自0、N和S的雜原子和最高達2個選自卣素和Cw烷基的取代基的5元雜芳基環(huán)；R4是H、烷氧基，具有最高達2個選自0、N和S的雜原子和最高達2個選自卣素和Cw烷基的取代基的5元雜芳基環(huán)，或苯基，所述苯基可任選被最高達2個選自C,-s烷基、卣素和烷氧基的取代基取代；或者R3與R4—起形成-O-CH=C(CH3)-;且R6是H或曱基。在式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的某些實施方案中R2是曱基、乙基、異丙基或CH20H;或者112與R2a—起形成-CH廣CH廣；R3是氯、溴或碘；R^是烷氧基；且R6是H或曱基。在式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的某些實施方案中R!是H;R2是曱基；R3是H、氯、溴或噻吩；R4是烷氧基、吡唑-3-基或苯基，其中所述吡唑可任選具有最高達2個選自囟素和CH烷基的取代基，并且所述苯基可任選具有一個卣素取代基；且在式(I)化合物的某些實施方案中，所述化合物選自8-溴-7-羥基-1-曱基-2,3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；7-蹄丙氧基-8-溴-l-曱基-2，3，4，5-27四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-芐氧基-8-溴-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；8-溴-7-乙氧基-1-曱基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;8-溴-7-異丙氧基-1-曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；N-丙基-8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;7-羥基-8-碘-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-烯丙氧基-8-碘-l-曱基-2，3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩；3，5-二曱基-6，7，8，9-四氫-5H-l-氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并茚；7-烯丙氧基-8-氯-1-曱基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；7-曱氧基-1-曱基-8-(2-噻吩基)-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-氰基-7-甲氧基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩;8-溴-1-環(huán)丙基-7-曱氧基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-溴-l-羥基甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜蕈；8-溴-1-異丙基-7-曱氧基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;8_溴_7-羥基-1-異丙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-烯丙氧基-8_溴-1-異丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;8-溴-7-曱氧基-1，4-二曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;7-烯丙氧基-8-溴-l，4-二曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;7-(4-溴-2-曱基-2H-吡唑-3-基)-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7-(3-氯苯基)-l-曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；7-(2-氯苯基)-1-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-氯-1-羥基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-溴-l-甲基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-氟-l-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-氟-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7，8-二氯-l-曱基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；N-曱基-8-氯-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；l-甲基-7-三氟甲氧基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-碘-l-甲基-7-三氟曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；N-丙基-8_碘-7-曱氧基-l-曱基-2，3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；1-乙基-8-碘-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜簞；7-(3-曱氧基苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；7-(2,6-二氟苯基)-1-曱基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-(2-氟苯基)-8-氯-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;7-(2-三氟曱基苯基)-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；7-(4-三氟曱基苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆;8-(2-氯苯基)-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；和8-溴-l-曱氧基曱基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。在式(I)化合物的某些實施方案中，所述化合物選自8-溴-7-曱氧基-1-甲基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-氯-7-曱氧基-l-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-碘-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；N-甲基-8-溴-7-甲氧基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;8-溴-1-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;8-氯-1-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-碘-1-乙基-7-曱氧基-2,3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7-曱氧基-1-曱基-8-三氟曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；和7-曱氧基-1-曱基-8-五氟乙基-2,3，4,5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。在式(I)化合物的某些實施方案中，所述化合物選自8-氯-l-甲基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-溴-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-碘-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-三氟曱基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-三氟曱基-1-乙基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；8-氯-l-乙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;8-溴-l-乙基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；8-碘-1-乙基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；7，8-二氯-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7，8-二氯-1-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；8_氯-7-氟-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；和8-氯-7-氟-l-乙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明還提供了組合物，其中包含一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種可藥用載體。本發(fā)明還提供了調(diào)節(jié)5HT^受體的方法，包括將所述受體與藥物有效量的本發(fā)明化合物或組合物接觸。所述化合物優(yōu)選為所述受體的激動劑。本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療以下病癥的方法中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；心血管病癥；胃腸病癥；尿崩癥和睡眠呼吸暫停，包括給需要這種預(yù)防或治療的患者施用有效劑量的本發(fā)明化合物。在某些實施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的其它病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的精神障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。在某些實施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。在某些實施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是由創(chuàng)傷、卒中、神經(jīng)變性疾病或中毒性或感染性CNS疾病，包括腦炎和腦膜炎引起的。在某些實施方案中，心血管病癥包括血栓形成。在其它實施方案中，胃腸病癥是胃腸能動性功能不良。本發(fā)明還提供了降低哺乳動物食物攝取的方法，包括給所述哺乳動物施用藥物有效量的本發(fā)明化合物或組合物。本發(fā)明還提供了在哺乳動物中引起飽感的方法，包括給所述哺乳動物施用藥物有效量的本發(fā)明化合物或組合物。本發(fā)明還提供了控制哺乳動物體重增加的方法，包括給所述哺乳動物施用藥物有效量的本發(fā)明化合物或組合物。本發(fā)明還提供了治療肥胖的方法，包括給需要這種治療的患者施用藥物有效量的本發(fā)明化合物或組合物。在某些實施方案中，一些上述本發(fā)明方法還包括鑒定個體的步驟，所述個體需要降低食物攝取、控制體重增加或治療肥胖，其中所述鑒定步驟是在給該個體施用所述藥物有效量的本發(fā)明化合物或組合物之前進行的?；衔?。本發(fā)明的一個方面涉及用于在預(yù)防或治療以下病癥的方法中使用的式(I)化合物中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；心血管病癥；胃腸病癥；尿崩癥和睡眠呼吸暫停。在某些實施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的其它病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。在某些實施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。本發(fā)明的一個方面涉及用于制備用以預(yù)防或治療以下病癥的藥物的式(I)化合物中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；心血管病癥；胃腸病癥；尿崩癥和睡眠呼吸暫停。在某些實施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的其它病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。在某些實施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于減輕本文中提及的任何疾病、病癥或障礙的癥狀的方法。申請人保留從任何本發(fā)明實施方案排除任何一種或多種化合物的權(quán)力。申請人還保留從任何本發(fā)明實施方案排除任何病癥的權(quán)力。附圖簡述附圖1A-1G圖示說明了7種不同的本發(fā)明化合物對禁食大鼠攝取食物的影響。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及5HL受體激動化合物，通過將5盯2￡受體與一種或多種本發(fā)明化合物接觸來調(diào)節(jié)5HT^受體的方法。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物來降低食物攝取、控制體重增加或治療肥胖的方法。術(shù)語"拮抗劑"是指這樣的物質(zhì)，它們能在與激動劑(例如內(nèi)源性配體)相同的位置上竟爭性地結(jié)合受體，但是不激活由活性形式受體引發(fā)的細胞內(nèi)反應(yīng)，并且可由此抑制激動劑或部分激動劑的細胞內(nèi)反應(yīng)。在沒有激動劑或部分激動劑存在下，拮抗劑不減小基線細胞內(nèi)反應(yīng)。本文所用術(shù)語"激動劑"是指這樣的物質(zhì)，在與受體結(jié)合時它們激活細胞內(nèi)反應(yīng)，或增強GTP與膜的結(jié)合。在本發(fā)明上下文中，包含本發(fā)明5HLe受體激動劑的藥物組合物可用于調(diào)節(jié)5HL。受體活性、降低食物攝取、引起飽感(即滿足感)、控制體重增加、治療肥胖、降低體重和/或影響代謝以使接收者降低體重和/或保持體重。這樣的藥物組合物可用于其中體重增加是疾病和/或病癥的致病因素的病癥和/或疾病例如肥胖。本文所用術(shù)語"接觸，，是指在體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中讓所提及的部分在一起。因此，將5HT^受體與本發(fā)明化合物"接觸"包括給具有5HTk受體的動物施用本發(fā)明化合物，以及例如將本發(fā)明化合物引入到含有包含5HLc受體的細胞或更純化的制備物的樣本內(nèi)。31本發(fā)明化合物包括如下所示的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或其中R,是H或Ch坑基；R2是C—8烷基、-CH2-0-CH烷基、-C(=0)-0-C-s烷基、-C卜0)-麗-C,—8烷基或CH20H;La是H;或者l與R^—起形成-CH2-CH2_;l和R,分別獨立地為H、卣素、全閨代烷基(優(yōu)選CF3)、CN、0R5、SR5、NHR5、N(R5)2、芳基或雜芳基，其中所述芳基可任選被最高達2個選自Ch烷基、囟素和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基可任選被最高達2個選自卣素和CH烷基的取代基取代；或者l和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；每個Rs獨立地為C,-s烷基、C,-s烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或全由代烷基；且l是H或Cw烷基；條件是(A)如果112是曱基，并且R2和R3都是H，則l不是噻唑、取代的噻唑或p塞峻書t生物；(B)如果R6不是H,則R3和R,都不能是H;(C)如果R和R2是曱基，并且R4是H,則R3不能是NHRs或N(R5)2;(D)如果R,和R2是曱基，并且R4是H，則R3不能是咪唑、取代的咪唑或咪唑衍生物；和(E)如果R3是0H,且R是曱基，則R2不能是環(huán)戊基、-CH廣環(huán)己基、環(huán)丙基曱基或環(huán)己基；或在上面的(A)、(B)、(C)、(D)條件下，并且如果R4是0Rs,則R2不能水合物:是烷基。32在本發(fā)明化合物和方法的某些實施方案中，當I^、R2a、R3和R6是H,并且R2是曱基時，R4不能是氯原子。在本發(fā)明化合物和方法的其它實施方案中，當R!、R2a、R3和R6是H,并且R2是曱基時，R4可以是氯原子。在某些實施方案中，如果R4是0Rs，則R2不能是環(huán)戊基、-CH廣環(huán)己基、3，3-二曱基-2-烯丙基、3,3-二曱基-2-曱基烯丙基、2-曱基烯丙基、2-丁烯基、環(huán)丙基曱基、環(huán)己基或烯丙基。應(yīng)當理解，式(I)化合物可具有一個或多個手性中心，并且可以作為對映體或非對映體存在。應(yīng)當理解，本發(fā)明包括所有這樣的對映體、非對映體及其混合物，包括外消旋體。除非另有說明或顯示，式(I)和下文中的結(jié)構(gòu)式代表所有單獨的異構(gòu)體及其混合物。本文所用術(shù)語"烷基，，是指烴基，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烴，包括例如但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基曱基、正戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊基曱基、正己基、環(huán)己基等。在本說明書中，應(yīng)當理解，術(shù)語烷基既包括非環(huán)狀烴基，也包括環(huán)狀烴基。在本發(fā)明化合物的某些實施方案中，烷基是非環(huán)狀的。在另一些實施方案中，烷基是環(huán)狀的，在另外一些實施方案中，烷基既是環(huán)狀的也是非環(huán)狀的。當沒有指明任何優(yōu)選時，術(shù)語"烷基"是指環(huán)狀和非環(huán)狀烷基。本文所用術(shù)語"烯基，，是指含有至少一個雙鍵的烴基化合物，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀烴，包括例如但不限于烯丙基、2-曱基-烯丙基、4-丁-3-烯基、4-己-5-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、環(huán)己-2-烯基等。本文所用術(shù)語"卣素"具有第七周期元素的標準含義，包括F、Cl、Br和I。術(shù)語"烷氧基"是指式-O-烷基，包括-0-烯丙基所示的取代基。當與取代基例如烷基結(jié)合使用時，術(shù)語"低級"是指6個碳或更少。術(shù)語"芳基烷基，，或"芳烷基，，是指攜帶芳基取代基的烷基，例如千基。術(shù)語"烷基芳基"或"烷芳基"是指攜帶烷基取代基的芳基，例如4-曱基苯基。本文所用術(shù)語"芳基"是指單環(huán)和多環(huán)芳基。雖然芳基可包含少至3個碳原子，但是優(yōu)選的芳基具有6-約14個碳原子，更優(yōu)選6-約10個碳原子。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基和芘基。術(shù)語"雜芳基"是指含有至少一個，優(yōu)選l-4個環(huán)"雜"(即非碳，例如0、N或S)原子的芳基。"雜芳基"的實例是衍生自具有1-4個氮、硫和/或氧原子的5和6元芳環(huán)化合物的基團，所述芳環(huán)化合物是例如吡咯、p比峻、口米峻、三峻、四峻、p比-定、嘧口定、p夫喃、p比喃、p塞p分、苯并口米口坐、p奎啉、異喹啉、0惡唑、p塞峻和p塞二唑。本文所用術(shù)語雜芳基烷基是指攜帶雜芳基取代基的烷基，例如具有結(jié)構(gòu)-CH2-吡咯-2-基的基團。術(shù)語"取代的噻唑"是指衍生自攜帶至少一個取代基的噻唑的基團。術(shù)語"p塞唑衍生物"是指稠合環(huán)系，其中一個稠合環(huán)是噻唑。術(shù)語"取代的咪唑"是指衍生自攜帶至少一個取代基的咪唑的基團。術(shù)語"咪唑衍生物"是指稠合環(huán)系，其中一個稠合環(huán)是咪唑。在本發(fā)明的一些實施方案中，R^是0R5。在一些這樣的實施方案中，R2不能是環(huán)戊基、-CH2-環(huán)己基、3，3-二曱基-2-烯丙基、3，3-二曱基-2-曱基烯丙基、2-曱基烯丙基、2-丁烯基、環(huán)丙基曱基、環(huán)己基或烯丙基。在另一些這樣的實施方案中，R2不能是烷基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R3是卣素，且R4是-0R"在式(I)化合物的某些實施方案中，Rs是烯丙基、2-曱基-烯丙基、4-丁-3-烯基、4-己-5-烯基、3-曱基-丁-2-烯基或環(huán)己-2-烯基。在式(I)化合物的某些實施方案中，R5是曱基、乙基、正丙基、異丙基或烯丙基。在式(I)化合物的某些實施方案中，Rs是曱基或烯丙基。本發(fā)明化合物的一些取代基可任選被取代，即它們可任選攜帶另外的取代基。某些優(yōu)選的取代基包括囟素、低級烷基(包括但不限于曱基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基和曱基環(huán)丙基)、烷氧基、一卣代烷氧基、二鹵代烷氧基或三鹵代烷氧基(例如-O-CX3，其中X是鹵素)、-(CH2)yNH2、_(CH2)yNHBoc、-N(R4a)(R4b)、苯基、曱氧基苯基和萘基。在本說明書中的不同地方，本發(fā)明化合物的取代基是成組或以一定范圍公開的。需明確指出的是，本發(fā)明包括這樣的組和范圍中的成員的每一個單獨亞組合。，例如，術(shù)語"CH烷基"具體來說意欲單獨地公開曱基、乙基、:烷基、"烷基、Cs烷基、CJ克基、C7烷基和Cs烷基。在優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物選自8-溴-7-羥基-1-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；7-烯丙氧基-8-溴-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；7-芐氧基-8-溴-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-溴-7-乙氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;8-溴-7-異丙氧基-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;N-丙基-8-溴-7-曱氧基-l-曱基-2，3,4,5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩；7-羥基-8-碘-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7-烯丙氧基-8-碘-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；3,5-二曱基-6，7，8，9-四氫-5H-l-氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并茚；7-烯丙氧基-8-氯-l-曱基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7-曱氧基-1-曱基-8-(2-p塞吩基)-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;8-氰基-7-甲氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;8_溴-1-環(huán)丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;8-溴-1-羥基曱基-7-曱氧基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-溴-1-異丙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-溴-7-羥基-1-異丙基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；7-烯丙氧基-8-溴-l-異丙基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-溴-7_曱氧基-1，4-二甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;7-烯丙氧基-8-溴-l，4-二曱基-2，3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩；7-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；7-(4-溴-2-曱基-2H-吡唑-3-基)-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7-(3-氯苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-氯-l-羥基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;8-溴-1-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；8-氟-1-曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；7_氟-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;7,8-二氯-1-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；N-曱基-8-氯-1-曱基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；1-曱基-7-三氟甲氧基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-碘-l-甲基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；N-丙基-8-碘-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；1-乙基-8-碘-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7-(3-甲氧基苯基)-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7-(2，6-二氟苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;7-(2-氟苯基)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氬-1H-3-苯并氮雜萆;7-(2-三氟曱基苯基)-l-曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;7-(3-三氟曱基苯基)-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；7-(4-三氟曱基苯基)-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;8-(2-氯苯基)-1-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；和8-溴-l-曱氧基曱基-7-曱氧基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩;或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。在優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物選自N-曱基-8-溴-7-曱氧基-l-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；N-曱基-8-氯-7-曱氧基-l-甲基-2，3,4，5-四氬-1H-3-苯并氮雜罩-2，3，4,5-四氬-1H-3-苯并氮雜罩-2，3，4,5-四氬-1H-3-苯并氮雜罩-2,3,4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩N-曱基-8-碘-7-曱氧基-1-甲基N-曱基-8-溴-7-曱氧基-l-曱基N-曱基-8-溴-1-乙基-7-甲氧基N-曱基-8-氯-1-乙基-7-曱氧基N-曱基-8-碘-1-乙基-7-曱氧基-2，3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；N-曱基-7-曱氧基-l-曱基-8_三氟曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；和N-曱基-7-曱氧基-1-曱基-8-五氟乙基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。在優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物選自N-曱基-8-氯-l-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;N-曱基-8-溴-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；N-曱基-8-碘-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；N-曱基-8-三氟甲基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；N-曱基-8-三氟曱基-l-乙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；N-曱基-8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;N-曱基-8-溴-1-乙基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；N-曱基-8-碘-l-乙基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜鳶;N-曱基-7，8-二氯-l-甲基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;N-曱基-7，8-二氯-l-乙基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；N-曱基-8-氯-7-氟-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;和N-曱基-8-氯-7-氟-l-乙基-2，3,4，5-四氬-1H-3-苯并氮雜罩；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。在優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物選自8-溴-7_曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；8-氯-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；8-碘-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆；N-曱基-8-溴-7-曱氧基-l-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-溴-1-乙基-7-曱氧基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜鳶；8-氯-1-乙基-7-曱氧基-2，3，4,5-四氬-lH-3-苯并氮雜革；8-碘-1-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7-曱氧基-1-曱基-8-三氟曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；和7-曱氧基-l-曱基-8-五氟乙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。在優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物選自8-氯-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-溴-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8-碘-l-36甲基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆;8-三氟曱基-l-曱基-2,3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；8-三氟曱基-1-乙基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜革;8-氯-l-乙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-溴-1-乙基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；8-碘-l-乙基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩;7，8-二氯-l-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩；7，8-二氯-l-乙基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；8-氯-7-氟-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆;和8-氯-7-氟-1-乙基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，這樣化合物可以以不同的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明化合物可呈例如外消旋體或旋光體形式。旋光體可通過拆分外消旋體或通過不對稱合成來獲得。在某些實施方案中，式(I)化合物是R對映體。在某些實施方案中，式(I)化合物是S對映體。在某些實施方案中，式(I)化合物是不同的對映體混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療的式(I)化合物。式(I)化合物可用于預(yù)防或治療與5-HT^受體功能有關(guān)的病癥。式(I)化合物可用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的其它病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，例如由創(chuàng)傷、卒中、神經(jīng)變性疾病或中毒性或感染性CNS疾病例如腦炎和腦膜炎引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；心血管病癥例如血栓形成；胃腸病癥例如胃腸能動性功能不良；尿崩癥；和睡眠呼吸暫停。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防本文所述病癥的藥物中的應(yīng)用。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療肥胖的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物可任選作為可藥用鹽存在，包括用可藥用無毒酸，包括無機酸和有機酸制成的可藥用酸加成鹽。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、曱酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氬溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、草酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、乙二酸、對曱苯石黃酸等，侈'H口在JournalofPharmaceuticalScience,66，2(1977)中歹'J出的可藥用鹽，該文獻引入本文以供參考。酸加成鹽可作為化合物合成的直接產(chǎn)物獲得?；蛘?，可將游離堿形式的化合物溶解在含有適當酸的溶劑中，通過將溶劑蒸發(fā)來分離出鹽，或者將鹽與溶劑分離開。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，本發(fā)明化合物可以與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。本發(fā)明組合物可以在單位劑型中方便地給藥，并且可通過藥物領(lǐng)域眾所周^口的4壬^可方'法，例^口在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.，Easton，PA，1980)中描述的方法來制得。本發(fā)明化合物可作為單獨的活性劑在藥物中使用，或者可以與能促進本發(fā)明化合物療效的其它活性組分聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物或其溶劑化物或生理官能衍生物可用作藥物組合物中的活性組分，具體來說用作5HT^受體激動劑。術(shù)語"活性組分"是在"藥物組合物，，上下文中定義的，并且是指提供主要藥物益處的藥物組合物的組分，與其相對的是通常被認為不提供任何藥物益處的"非活性組分"。術(shù)語"藥物組合物"是指包含至少一種活性組分與至少一種不是活性組分的組分(例如但不限于填充劑、染料或起緩釋機理的物質(zhì))的組合物，由此組合物可在哺乳動物(例如但不限于人)中用于獲得特定的有效結(jié)果。本文提供的數(shù)據(jù)支持以下結(jié)論本申請公開的5HL受體激動劑可用于在哺乳動物，包括但不限于人中治療或預(yù)防臨床肥胖或過重病癥。本發(fā)明化合物可通過口服、舌下、胃腸外、直腸、局部給藥途徑來施用，或通過經(jīng)皮貼劑給藥。經(jīng)皮貼劑通過以有效方式釋放供吸收的藥物而以控制速度遞送藥物，同時藥物發(fā)生最小程度的降解。經(jīng)皮貼劑一般包含可滲透的襯背層、單種壓敏粘合劑和具有釋放襯墊的可除去的保護層。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解和懂得適于根據(jù)技術(shù)人員的需要來生產(chǎn)所需有效經(jīng)皮貼劑的技術(shù)。除了中性形式的本發(fā)明化合物以外，通過適當?shù)丶由喜桓淖兓衔锏氖荏w特異性的可離子化的取代基，也可以形成化合物的生理可接受鹽，并用作治療劑。為了實現(xiàn)所需的生理作用，將需要不同量的本發(fā)明化合物。該量將取決于多種因素，例如特定化合物、其目的應(yīng)用、給藥方式以及所治療個體的病癥，所有這些給藥劑量參數(shù)都在醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)?？深A(yù)計，劑量一般為0.001-200mg/kg哺乳動物體重。單位劑量可含有1-20038mg本發(fā)明化合物，并且可每天給藥一次或多次，即分一份或多份給藥。藥物組合物，包括但不限于包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其可接受的鹽或溶劑化物(例如可藥用鹽或溶劑化物)作為活性組分以及至少一種載體或賦形劑(例如藥物載體或賦形劑)的藥物組合物可用于治療作為5HLc受體激動劑的適應(yīng)癥的臨床病癥。可將至少一種本發(fā)明化合物與固體或液體形式的載體在單位劑量制劑中合并。藥物載體必須與組合物中的其它組分相容，并且必須被個體接收者耐受。如果需要的話，并且如果這樣的組分與組合物中的其它組分相容的話，可向藥物組合物中摻入其它生理活性組分。制劑可通過任意合適的方法制得，一般是將活性化合物與液體或細碎的固體載體或與液體和固體載體以所需比例均勻混和，然后如果需要的話，將所得混合物形成所需形狀。常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填充劑、可接受的潤濕劑、制片潤滑劑和崩解劑可用于口服片劑和膠嚢劑?？诜后w制劑可以以溶液、乳劑、水或油懸浮液和添加劑的形式給藥?；蛘?，口服制劑可呈干粉的形式，這樣的干粉在使用前用水或另一合適的液體載體重新配制?？上蛞后w制劑中加入另外的添加劑例如懸浮劑或乳化劑、非水載體(包括食用油)、防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。胃腸外給藥劑型可這樣制得將本發(fā)明化合物溶解在合適的液體載體中，將該溶液無菌過濾，然后填充在合適的瓶或安瓿中并密封。這些僅是本領(lǐng)域眾所周知的制備劑型的多種適當方法的幾個實例。應(yīng)當注意，當在藥物組合物中使用5HTK受體激動劑作為活性組分時，這些激動劑不僅用于人，而且還可以用于其它非人哺乳動物。實際上，最近在動物衛(wèi)生保健領(lǐng)域中的進展要求應(yīng)當考慮使用5HT2e受體激動劑來治療家畜(例如貓和狗)肥胖，以及在沒有明顯疾病或病癥的其它家畜(例如肉食動物如牛、雞、魚等)中使用5HT^受體激動劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解這樣的化合物在這些情況中的用途。本發(fā)明化合物易于通過多種合成操作來制得，所有這些合成操作都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。下面在反應(yīng)方案I中給出一種代表性的一般合成反應(yīng)方案I一般反應(yīng)方案R，豕0烷基，芳基，ClR^O烷基，芳基，CIR2=H,Br,CI,IR2=H,Br,Cl，I本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，多種本發(fā)明化合物可依據(jù)反應(yīng)方案I制得。例如，通過用具有任意多種取代基R!和R2的適當取代的2-苯基乙基氨基化合物A開始，可制得相應(yīng)的7-和/或8-取代的l-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(化合物H)。N-烷基化可例如這樣進行依據(jù)下文中的合成實施例9和10的一般操作，用過量多聚曱醛(對于曱基化)或更高級醛處理，然后用NaBH《N還原。此外，通過用具有任意多種取代基R,和R2的適當取代的l-烷基-2-苯基乙基氨基化合物A處理，可制得相應(yīng)的7-和/或8-取代的2，5-二烷基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革化合物。在多種本發(fā)明化合物的合成中，在合成期間可能需要保護基來保護各種官能團。GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ded，JohnWiley&Sons,NewYork,1991中z^開了適于多種合成轉(zhuǎn)化的代表性保護基，該文獻的公開內(nèi)容全文引入本文以供參考。應(yīng)當認識到，本發(fā)明方法的步驟無需進行任何特定次數(shù)或以任何特定順序進行。通過檢查下列實施例，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點和新特征對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見，這些實施例是舉例說明，而不是限制性的。實施例合成實施例實施例1:(R,S)8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩N-三氟乙?；?3-曱氧基苯乙胺將3-曱氧基苯乙胺(IO.0g，64.Qmmol)在二氯曱烷(150mL)中的溶液冷卻至(TC，用吡啶(6.5mL，83.5mmol)處理，然后滴加三氟乙酸酐(17，;9g，83.5隱o1)，將所得混合物攪拌3小時，期間溫?zé)嶂?0。C。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(500mL)稀釋，依次用10%鹽酸(100mL)、水(IOOmL)、鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了15.8g黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDC13)d7.26(dd,J=8,8Hz,1H),6.81(d，J=8Hz,1H),6.77(d，J=8Hz，1H)，6.72(s'1H),6.30(bs,1H)，3.80(s,3H),3.62(dd,J=7，7Hz，2H),2.86(dd，J=7,7Hz,2H).CH12F3N02+H的MS計算值248,實測值248。N-三氟乙?；?2-碘-5-甲氧基苯乙胺將N-三氟乙酰基-3-曱氧基苯乙胺(15.8g，64咖ol)在曱醇(325mL)中的溶液冷卻至-78。C,用CaC03(14.7g，145mmol)處理，然后用IC1(29g，181mmol)在曱醇(40mL)中的溶液處理。讓該反應(yīng)溫?zé)嶂?0。C,攪拌過夜，然后過濾，濃縮，溶解在EtOAc(200mL)中，用5%亞碌^酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌2次，用鹽水(IOOmL)洗滌1次，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了23.8g白色固體粉末。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.68(d，J=9Hz,1H)，6.76(s，1H)，6.57(d,J=9Hz,1H),6.42(bs,1H),3.77(s,3H)，3.61(dd，J=7,7Hz,2H),2.99(dd，J=7，7Hz，2H).CnHF3IN02+H的MS計算值374，實測值374。N-烯丙基，N-三氟乙?；?2-碘-5-曱氧基苯乙胺將N-三氟乙酰基-2-碘-5-曱氧基苯乙胺(23.8g，63.8mmol)在甲苯(425mL)中的溶液依次用K2C03(12.4g，89.8mmol)、KOH(11.6g，207mmol)、n-Bu4NBr(2.2g，6.9mmol)和烯丙基溴(10.7g，89.8mmol)處理。將該混合物在8(TC攪拌3.5小時，冷卻至2(TC,用10%鹽酸酸化，分離，用乙醚(500mL)萃取水相。將合并的有機相用鹽水(200mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了20.5g棕色油狀物。1HNMR(400MHz，CDC13)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物d7.67(m,1H),6.80(m，1H),6.57(m,1H)，5.9-5.6(bm,1H)，5.27(m,2H)，4.11(d，J=6Hz,0.5H),3.85(d,J=6Hz,0.5H),3.77(m,3H),3.55(m,2H)，3.00(m，2H).C14H15F3IN02+H的MS計算值414，實測值414。N-三氟乙?；?7-曱氧基-l-亞曱基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-烯丙基，N-三氟乙?；?2-碘-5-曱氧基苯乙胺(20.5g,50mmol)在二曱基曱酰胺(250mL)中的溶液用KOAc(14.6g,149mmol)、n-Bu4NBr(16.0g，50mmol)、PPh3(1.3g,5.0mmol)、Pd(OAc)2(0.56g，2.5謹l)處理，在90。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物冷卻至20°C,過濾，用水(500mL)稀釋，用乙醚(3x500mL)萃取。將合并的有機相用水(IOOmL)、鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了6.6g黃色油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.26(d，J=8Hz，1H),6.77(d，J=8Hz,1H)，6.66(s，1H),5.34-5.19(m，2H),4.40(m,2H)'3.83(m,2H),3.80(s,3H)，3.00(m,2:H)C14H14F3N02+H的MS計算值:285，實測值285。N-三氟乙酰基-7-曱氧基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?7-曱氧基-l-亞曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(6.6g，23.2mmol)在乙醇(100mL)中的溶液用l。％Pd/C(0.75g，2.3mmol)處理，在氫氣氛下攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物經(jīng)由硅藻土和二氧化硅墊過濾，除去溶劑，獲得了6.27g白色固體。1HNMR(400MHz,CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.10<m,1H),6.74(m,1H),6.68(m,1H),4.1-3.8(bm，2H)'3.8(s,3H)，3.5(m，1.5H),3.4(m,0.5H)，3.2-2.9(bm,4H),1.32(m,3H).C,4H16F3N02+H的MS計算值:288，實測值288。N-三氟乙酰基-8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜簞將N-三氟乙酰基-7-曱氧基-1-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(l.25g,4.35mmol)在乙腈(40mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(O,852g，4.79mmol)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和亞^J臾氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(lOOmL)洗滌，用^2304干燥并濃縮。通過急驟色譜法(15。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了1.55g澄清的油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.34(s,IH),6.65(m,IH>,3.87(s,3H)，3.81(m，1H),3.55(m,1.3H),3.37(m,0.7H),3.2-2.9(bm,4H),1.30(m，3H),C14H15BrF3N02+H的MS計算值366，實測值366。8-溴-7-曱氧基-l-甲基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(O.95g,2.59mmol)在曱醇(20mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(25mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(100mU稀釋，用EtOAc(100mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮，獲得了0.687g澄清的油狀物。1H畫R(400MHz,CDC13)d7.92(s，1H)，6.34(s，1H),3.87(s，3H),3.1-2.9(m,6H)，2.75(m，1H),2.60(bs,1H)，1.31(d,J=7Hz，3H)C,2H16BrNO+H的MS計算值270，實測值270。實施例2:(R，S)8-氯-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?8-氯-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙酰基-7-甲氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(O.900g，2.67mmol)在乙腈(30mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(O.357g，2.67mmol)處理，在70。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(100mL)稀釋，用EtOAc(lOOmL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(100mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(20y。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.399g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CDCb，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物(d7.17(s,1H),6.68(m，1H),3.88(s，3H)，3.78(m，1H)，3.6-3.3(m,2H),3.2-2.9(m，4H)，1.34(m，3H)C14H15C1F3N02+H的MS計算值:322，實測值322。8-氯-7-甲氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-7-曱氧基-1-曱基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.399g，1.24隱ol)在曱醇(20mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(20mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(100mL)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(IOOmL)洗滌，用酞2304干燥，并濃縮，獲得了0.306g黃色固體。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.05(s，1H),6.59(s，1H)，3.80(s，3H)，3,0-2.8(m，6H)，2.62(m,1H)，2.16(bs,1H),1.24(d，J=7Hz,3H)C12H16C1N0+H的MS計算值226，實測值226。實施例3:(R，S)8-碘-7-曱氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩N-三氟乙?；?8-碘-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜將N-三氟乙?；?7-曱氧基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(l,50g，5.22mmol)在曱醇(70mL)中的溶液用CaC03(1.06g，10.44mmol)處理，然后用IC1(1.70g,10.44mmol)在曱醇(10mL)中的溶液處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物過濾，濃縮，溶解在EtOAc(200mL)中，用5%亞硫酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌2次，用鹽水(IOOmL)洗滌l次，用Na2S0,干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15yoEtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了1.54g白色固體。7.55(m,1H),6.57(m，1H),3.86(s，3H)，3.80(m,1H),3.60-3.30(m，2H)，3.20-2.80(m，4H)，1.30(m,3H)CMH15F3IN02+H的MS計算值:414,實測值414。8-碘-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4，5四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-捵-7-甲氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(O.600g，1.45mmol)在曱醇(20mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(20mL)處理，在50。C攪拌3小時。將該產(chǎn)物混合物用水(100mL)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(IOOmL)洗滌，用化2304干燥，并濃縮，獲得了0.425g黃色固體。1H麗R(400MHz，CDC13)d7.52(s,1H)，6.57(s，1H)，3.86(s,3H),3.12-3,06(m,4H),2.95(m，2H),2.75(m,1H)，2.43(bs，1H)，1.33(d，J=8Hz，3H)C,2H16INO+H的MS計算值:318,實測值318。實施例4:(R,S)8-溴-7-羥基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩N-三氟乙?；?8-溴-7-羥基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆向N-三氟乙?；?8-溴-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(1.50g，4.10mmol)在二氯曱烷(80mL)內(nèi)的溶液中滴加BBr3(9.4mL1.OM在CH2Ch中的溶液，9.4mmo1)，將該混合物攪拌過夜，期間溫?zé)嶂?0。C。通過滴加水來^5皮壞過量BBr3,將該混合物用乙醚(200mL)稀釋，用Na2C03(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用化2304干燥，并濃縮。通過急驟色^"法(15。/oEtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了1.25g白色固體泡沫狀物。1HNMR(400MHz,CDC13,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d1HNMR(400MHz,CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.25(s，1H)，6.79(m，1H),3.79(m，1H)，3.7-3.3(m，2H),3.2-2.8(m,4H),1.32(m，3H).8-溴-7-羥基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙酰基-8-溴-7-羥基-1-曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.655g，1.89mmol)在曱醇(20mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(20mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(100mL)稀釋，用EtOAc(100raL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S0,干燥，并濃縮，獲得了0.460g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d7.11(s,1H),6.65(s,1H),2.90(m,1H),2.73(m,5H)，2.55(m,1H),1.19(d,J=7Hz,3H)CuH14BrNO+H的MS計算值256，實測值256。實施例5:(R，S)7-烯丙氧基-8-溴-1-曱基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-溴_1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜鳶將N-三氟乙?；?8-溴-7-羥基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(O.150g，0.426mmol)在二氯曱烷(5mL)中的溶液用烯丙基溴(0.155g，1.28mmol)和DBU(0.195g，1.28mmol)處理，然后在2(TC攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用5%鹽酸(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用Na2S(^干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15y。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.149g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.34(s，1H),6.65(m，1H)，6.04(m,1H):,5.47(d,J=17Hz，1H),5.30(d，J=9Hz，1H),4.59(s,2H),3.80(m,1H),3.6.3.3(m，3H),3.2-2.8(m，4H)，1.31(m,3H)C16H17BrF3N02+H的MS計算值392，實測值392。7-烯丙氧基-8-溴-1_曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-溴-1-曱基-2,3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜革(l.18g，3.00mmol)在曱醇(35mL)中的溶液用15%Na0H水溶液(35mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(200mL)稀釋，用EtOAc(200mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了0.880g澄清油狀物。lH顧R(400MHz，CDC13)d7.29(s,1H)，6.63(s,1H),6.04(m,1H)，5.47(d,J=17Hz,1H)，5.29(d,J=l1Hz,1H)，4.58(s,2H),3.01(m,3H),2.89(m,3H),2.75(m，1H),1.31(d，J=7Hz,3H)C14H,8BrNO+H的MS計算值296,實測值296。實施例6:(R，S)7-千氧基-8-溴-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?7-千氧基_8-溴-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-笨并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-溴-7-羥基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(O.075g,0.213mmol)在二氯曱烷(5mL)中的溶液用千基溴(0.072g，0.64mmol)、DBU(0.100g,0.64mmol)處理，在20。C攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用5%鹽酸(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.081g澄清油狀物。C2。H19BrF3N02+H的MS計算值:442，實測值442。7-芐氧基-8-溴-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-7-千氧基-8-溴-1-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(0.81g，1.83mmol)在曱醇(2。mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(20mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(200mL)稀釋，用EtOAc(200mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了0.412g澄清油狀物。lH畫R(400MHz，CDC13)d7.38(d，J=8Hz，2H)，7.30(dd，J=7,8Hz，2H),7.23(m，2H)，6.61(s，1H),5.03(s，2H)，2.94(m,3H),2.81(m，3H),2.62(m,1H),2.30(bs，1H),1.24(d，J=7Hz，3H)C18H2。BrNO+H的MS計算值346，實測值346。實施例7:(R,S)8-溴-7-乙氧基-1-甲基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?8-溴-7-乙氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-溴-7-羥基-l-曱基-2，3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜革(O.015g，0.043mmol)在二氯曱烷(lmL)中的溶液用乙基碘(0.016g，0.102mmol)、DBU(0.016g,0.102mmol)處理，在20。C攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用5%鹽酸(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，用Na2S0^干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.010g澄清油狀物。8-溴-7-乙氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙酰基-8-溴-7-乙氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(0.010g，0.026mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(1mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(3mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次。將合并的有機相用鹽水(3mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了0.007g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.29(s，1H)，6.63(s，1H),4.07(q，J=6Hz，2H),3.03(m'3H),2.91(m，3H),2.73(m,1H),2.26(bs,1H),1.46(t,J=6Hz,3H),1.32(d，J=7Hz,3H)C15H17BrF3N02+H的MS計算值380，實測值380。實施例8:(R,S)8-溴-7-異丙氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩A.N-三氟乙酰基-8-溴-7-異丙氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-溴-7-羥基-l-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜革(O.035g，0.099mmol)在二氯曱烷(lmL)中的溶液用異丙基溴(0.037g，0.297mmol)、DBU(0.048g，0.205mmol)處理，在20。C攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用5%鹽酸(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.014g澄清油狀物。C16H19BrF3N02+H的MS計算值394，實測值394。8-溴-7-異丙氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-8-溴-7-異丙氧基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(0.014g，0.035mmol)在曱醇(lmL)中的溶液用15。/。NaOH水溶液(1mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(3mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(3mL)洗滌，用Na2S0,干燥，并濃縮，獲得了0.008g澄清油狀物。1HNMR(400MHz，CDCb)d7.24(s,1H),6.64(s,1H)，4.48(m，1H),2.98(m,3H)，2.87(m，3H),1.36(m，6H)，1.30(d,J=7Hz,3H),C14H2。BrNO+H的MS計算值298，實測值298。實施例9:(R，S)N-曱基-8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2,3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(6mg，022mmol)在曱醇(lmL)中的溶液用過量多聚曱酪、1.0MHC1在乙醚中的溶液(0.004mL，0.004mmol)、NaBH3CN(1.0mg，0.013ramol)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用5。/。NaOH水溶液(5mL)稀釋，用CH2C12(每次5mL)萃取3次，將合并的有機相用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10%MeOH在CH2Ch中的混合物，硅膠)純化，獲得了5mg澄清油狀物。1H畫R(400MHz，CDC13)d7.31(s,1H)，6.66(s，1H)，3.87(s,3H),3.26(bm,2H),3.01(bs,1H),2.85(m，2H),2.45(s,3H)，2.45.2.25(m,2H),1.36(d,J=7Hz,3H)CH18BrN0+H的MS計算值:284，實測值284。實施例10:(R,S)N-丙基-8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將8-溴-7-曱氧基-l-曱基-l，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜罩(6mg，.022mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用丙醛(5.0mg，0.067mmol)、1.0MHC1在乙醚中的溶液(0.004mL，0.004mmol)、NaBH3CN(1.0mg，0.013mmol)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用5%NaOH水溶液(5mL)稀釋，用CH2C12(每次5mL)萃取3次，將合并的有機相用化2504干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10。/。MeOH在CH2Cl2中的混合物，硅膠)純化，獲得了4mg澄清油狀物。3.84(s，3H),3.25(m，2H)，3.11(m，2H),2.97(m,1H),2.78(bm,2H),2.63(bm，2H)，1.67(m，2H),1.38(d,J=7Hz，3H),0.96(t,J=7Hz，3H).C15H22BrN0+H的MS計算值312,實測值312。實施例11:(R，S)7-羥基-8-碘-l-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3苯并氮雜萆N-三氟乙?；?7-羥基-8-碘-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙酰基-8-碘-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(80mg，0.19mmol)在二氯曱烷(3mL)中的溶液用BBr3(0.40mL1.0M在CH2Ch中的溶液，0.40mmol)處理，在20。C攪拌過夜。用水破壞過量BBr3,將該產(chǎn)物混合物用乙醚(20mL)稀釋，用Na2C03(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了74mg白色固體。1H畫R(400MHz,CD3OD)d7.33(s，1H)，6.87(s，1H)，CH13F3IN02+H的MS計算值400，實測值400。7-羥基-8-橫-1-曱基-2，3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?7-羥基-8-碘-l-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(25mg，0.063mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用15。/。Na0H水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mU洗滌，用NazSO,干燥，并濃縮，獲得了13mg白色固體。lH畫R(400MHz,CD3OD)d7.46(s,1H)，6.64(s,1H)，3.16(m,3H)，2.94(m,3H),2.81(m,1H)，1.35(d，J=7Hz,3H).CH14IN0+H的MS計算值:304,實測值304。實施例12:(R，S)7-烯丙氧基-8-碘-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-碘-l-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-7-羥基-8-碘-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(30mg，0.075mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用烯丙基溴(18mg，0.15mmol)、DBU(23mg，0.15mmol)處理，在20。C攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用5%鹽酸(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15y。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了23mg澄清油狀物。C,6H17F3IN02+H的MS計算值440,實測值440。7-烯丙氧基-8-碘-1-甲基-2,3，4,5-四氫-1H-3-笨并氮雜罩將N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-碘-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(23mg,0.058mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2SO^干燥，并濃縮，獲得了18mg白色固體。d晶JN0+H的MS計算值344,實測值344實施例13:(R，S)3，5-二曱基-6，7，8，9-四氫-5H-l-氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并茚N-三氟乙酰基-3,5-二曱基-6，7，8，9-四氫-5H-1-氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并茚將N-三氟乙?；?7-烯丙氧基_8-碘-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(158mg，0.360mmol)在二甲基曱酰胺(4mL)中的溶液用K0Ac(106mg1.08mmol)、n-Bu4NBr(116mg，0.360mmol)、PPh3(13mg，0.036mmol)、Pd(0Ac)2(4mg，0.018mmol)處理，在IO(TC攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物過濾，加入水(IOmL)，然后用EtOAc(10mL)萃取2次。將合并的有機相用鹽水(lQmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(5%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了15mg澄清油狀物。C16H16F3N02+H的MS計算值:312，實測值312。3，5-二甲基-6，7，8，9-四氫-5H-1-氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并茚將N-三氟乙?；?3，5-二曱基-6，7，8，9-四氫-5H-l-氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并茚(15mg，0.048mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15。/。NaOH水溶液(2mL)處理，在2(TC攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了10mg白色固體。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.25(s,lH),7.12(s,1H)，7.09(s,1H),3.12(m,1H)，2.97(m，4H),2.85(m，1H),2.64(bm，1H)，2.15(s,3H),1.34(d,J=8Hz，3H)C14H17NO+H的MS計算值216，實測值216。實施例14:(R，S)7-烯丙氧基-8-氯-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?8-氯-7-羥基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(48mg,0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用BBr3(0.30mL1.0M在CH2Cl2中的溶液，0.30mmol)處理，在20。C攪拌過夜。用水石皮壞過量BBr3,將該產(chǎn)物混合物用乙醚(20mL)稀釋，用Na2C03(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色語法(15。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了24mg白色固體。C13H13C1F3N02+H的MS計算值308，實測值308。N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-氯-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-7-羥基-l-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(24mg，0.078mmol)在二氯曱烷(2mL)中的溶液用烯丙基溴(18mg，0.15■ol)、DBU(23mg，0.15mmol)處理，在20。C攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用5%鹽酸(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了23mg白色固體。C16H17C1F3N02+H的MS計算值348，實測值348。7-烯丙氧基-8-氯-1-曱基_2，3，4,5-四氫-1H-h苯并氮雜鳶將N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-氯-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(23mg，0.066mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了19mg白色固體。1H畫R(400MHz'CD3OD)d7.12(s，1H)，6.81(s，1H)，6.03(m，1H),5.43(d,J=17Hz，1H)，5.24(d,J=10Hz,1H)，4.57(d,J=5Hz,2H),3.1-2.9(m，5H),2.81(m,1H),2.63(m,1H),1.30(d,J=7Hz,3H).實施例15:(R，S)7-曱氧基-1-曱基-8-(2-噻吩基)-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>N-三氟乙?；?7-曱氧基-l-曱基-8-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟曱基乙?；?8-溴-7-甲氧基-l-曱基-l，2,4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜簞(51mg，0.14mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的溶液用噻吩-2-硼酸(36mg,0.28mmol)、K2C03(58mg，0.42mmo1)、水(0.1mL)、Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)處理，在IO(TC攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc稀釋，過濾，吸附在硅膠上，并通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了28mg黃色固體。C,8H18F3N02S+H的MS計算值:370，實測值370。7-曱氧基-1-曱基-8-(2-噻吩基)-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙酰基-7-曱氧基-l-曱基-8-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(28mg，0.076mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15%Na0H水溶液(2mL)處理，在5(TC攪拌0.5小時。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用Et0Ac(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了18mg黃色油狀物。1H麗R(400MHz，CDC13)d7.45(d，J=4Hz,1H),7.39(s,1H)，7.27(d,J=6Hz,1H)，7.07(dd,J=4，6Hz,1H)，6.71(s,1H)，3.90(s，3H)，3.1-2.9(m，6H)，2.80(m，1H)，2.22(bs，1H)，1.38(d，J=7Hz,3H).C16H19N0S+H的MS計算值274，實測值274。實施例16:(R,S)8-氰基-7-曱氧基-l-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆N-三氟乙酰基-8-氰基-7-曱氧基-1-曱基-2,3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-8-溴-7-曱氧基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(18mg，0.05mmol)在二曱基曱酰胺(lmL)中的溶液用CuCN(20mg，0.24mmol)處理，將該混合物在20(TC微波加熱0.5小時。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(35y。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了10mg澄清油狀物。dsH,5F3N2()2+H的MS計算值313，實測值313。8-氰基-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜蕈將N-三氟乙?；?8-氰基-7-曱氧基-l-甲基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(10mg，0.032mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(2mL)處理，在5(TC攪拌1小時。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用化2304干燥，并濃縮，獲得了6.0mg白色固體。1HNMR(400MHz,CD3OD)d7.33(s,1H),6.93(s,1H),3.91(s，3H)，3.18-2.97(m'5H),2.80(m，1H)，2.60(m,1H)，1.33(d,J=8Hz,3H).C13H16N20+H的MS計算值:217，實測值217。實施例17:(R，S)8-溴-1-環(huán)丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩N-三氟乙酰基-l-環(huán)丙基-7-曱氧基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩在(TC，將二乙基鋅(lmL，1M，在己烷中)在二氯曱烷(lmL)中的溶液用三氟乙酸在二氯曱烷(O.5mL)中的溶液處理，將該混合物攪拌15分鐘。然后加入在二氯曱烷(0.5mL)中的二碘曱烷(O.280g，1.0mmol)，攪拌15分鐘。加入在二氯甲烷(lmL)中的N-三氟乙?；?7-曱氧基-1-亞曱基-2，3，4,5-四氬-1H-3-苯并氮雜罩(O.075g，0.26mmol)，將該混合物在0。C攪拌30分鐘，然后在20。C攪拌2小時。用飽和NH4C1水溶液(5mL)處理該產(chǎn)物混合物，用CH2C12(20mL)萃取2次，用飽和NaHC03水溶液(10mL)洗滌，用H20(10mL)洗滌，并濃縮。通過急驟色:^普法(7%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.050g白色固體。C15H,6F3N02+H的MS計算值300,實測值300。N-三氟乙酰基-8-渙-l-環(huán)丙基-7-甲氧基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?l-環(huán)丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.025g，0.08mmol)在乙腈(lmL)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(O.032g,0.18mraol)處理，在5(TC攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物濃縮，然后通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.014g白色固體。C5H15BrF3N02+H的MS計算值:378，實測值378。8-溴-1-環(huán)丙基-7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-溴-1-環(huán)丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆(0.014g，0.037mmol)在曱醇(lmL)中的溶液用15。/。NaOH水溶液(1mL)處理，在50。C攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用鹽水(10mL)稀釋，用EtOAc(10mL)萃取2次，用MgS04干燥，并濃縮，獲得了0.008g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CD3OD)d7.26(s，1H)，6.78(s，1H)，3.83(s,3H)，3.02(m,2H)，2.92(m，2H)，2.67(s,2H),0.91(m,2H)，0.85(m,2H).CH6BrNO+H的MS計算值282,實測值282。實施例18:(R，S)8-溴-l-羥基曱基-7-曱氧基-2，3,4，5-四氫-lH3-苯并氮雜萆<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>N-三氟乙?；?1-羥基曱基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?7-曱氧基-l-亞曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.100g,0.35mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液用BH廣THF絡(luò)合物(0.36mL,1M在THF中的溶液)處理，在20。C攪拌30分鐘。依次加入水(0.5mL)、飽和NaHC03水溶液(0.5mL)和30%H2O2(0,2mL)，將該反應(yīng)在2(TC攪拌30分鐘。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用鹽水(IOmL)洗滌，并濃縮。通過急驟色譜法(33。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.035g澄清油狀物。C4H16F3N03+H的MS計算值304，實測值304。N-三氟乙?；?8-溴-1-輕基曱基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟曱基乙酰基-1-羥基曱基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(0.035g，0.12mmol)在乙腈(lmL)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(0.025g,0.14mmol)處理，在20。C攪拌30分鐘。將該產(chǎn)物混合物濃縮，然后通過急驟色譜法(33。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.019g澄清油狀物。C14H,5BrF3N03+H的MS計算值:382，實測值382。8-溴-1-羥基曱基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-笨并氮雜鳶將N-三氟乙?；?8-溴-1-羥基曱基-7-甲氧基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(O.009g，0.024mmol)在曱醇(lmL)中的溶液用15。/。Na0H水溶液(1mL)處理，在50。C攪拌1小時。將該產(chǎn)物混合物用鹽水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，用MgS04干燥，并濃縮，獲得了0.006g澄清油狀物。1H畫R(400MHz,CD3OD)d7.28(s,1H)，6.79(s，1H),3.84(m，2H)，3.0-2.8(m，7H).C12H16BrN02+H的MS計算值:286，實測值286。實施例19:(R，S)8-溴-l-乙基-7-曱氧基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩N-巴豆基，N-三氟乙?；?2-碘-5-甲氧基苯乙胺將N-三氟乙?；?2-石典-5-曱氧基苯乙胺(6.68g,17.9mmol)在曱苯(100mL)中的溶液用K2C03(3.22g，23.3mmol)、KOH(3.01g，53.7mmol)、n-Bu4NBr(0.580g,1.80mmol)和巴豆基溴(3，15g，23.3mmol)處理。將該混合物在75。C攪拌16小時，冷卻至20。C,用Et20(500mL)稀釋，用10%鹽酸(500mL)洗滌并濃縮。通過急驟色譜法(10。/oEtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了5.22g澄清油狀物。C15H17F3IN02+H的MS計算值428，實測值428。N-三氟乙?；?1-亞乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-巴豆基，N-三氟乙?；?2-碘-5-曱氧基苯乙胺(5.20g，12.2mmol)在二曱基曱酰胺(80mL)中的溶液用KOAc(3.59g，36.6mmol)、n-Bu4NBr(3.93g，12.2mmol)、PPh3(0.320g,1.22mmol)、Pd(OAc)2(0.137g，0.61mmol)處理，并在90。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物冷卻至20°C，用水(2G0mL)稀釋，用乙醚(500mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(200mL)洗滌2次，并濃縮。通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了2.29g澄清油狀物，由烯異構(gòu)體組成。C,5H6F3N02+H的MS計算值300,實測^直300。N-三氟乙?；?1-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?l-亞乙基-7-曱氧基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(2.29g，7.65mmol)在曱醇(100mL)中的溶液用10%Pd/C(4.0g，0.7757mmol)處理，在氬氣氛下攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物經(jīng)由硅藻土和二氧化硅墊過濾，除去溶劑，獲得了2.14g澄清油狀物。C15H18F3N02+H的MS計算值302，實測值302。N-三氟乙?；?8-溴-l-乙基-7-曱氧基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜將N-三氟乙?；?l-乙基-7-曱氧基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革(O.710g，2.36mmol)在乙腈(20mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(O.504g，2.83mmol)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(5QmL)和鹽水(50mL)洗滌，用％2304干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.561g澄清油狀物。C15H,7BrF3N02+H的MS計算值:380，實測值380。8-溴-l-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-8-溴-1-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.561g，1.48mmol)在曱醇(30mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(30mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用鹽水(100mL)稀釋，用EtOAc(200mL)萃取2次，用MgS04干燥，并濃縮，獲得了0.412g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CD3OD)d7.24(s,1H)，6.76(s，1H),3,83(s，3H)，3.02(m,3H)，2.91(s，1H),2.85-2.76(m,3H)，2.63(m,1H),1.78(m,1H)，1.72(m，1H)，0.94(dd，J=8，8Hz,3H)C13H,8BrNO+H的MS計算值284,實測值284。實施例20:(R，S)8-氯-1_乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜簟N-三氟乙?；?8-氯-1-乙基-7-曱氧基-2,3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?l-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.600g，1,99mmol)在乙腈(20mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(O.057g0.32mmol)處理，在6(TC攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟58色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.421g澄清油狀物。C15H17C1F3N02+H的MS計算值:336，實測值336。8-氯-1-乙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-氯-1-乙基-7-曱氧基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(O.421g，1.25mmol)在曱醇(30mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(30mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用鹽水(100mL)稀釋，用EtOAc(200mL)萃取2次，用MgS04干燥，并濃縮，獲得了0.241g澄清油狀物。1HNMR(400MHz，CD3OD)d7.05(s,1H)，6.79(s,1H),3.84(s,3H),3.03(m,3H),2.91(s，1H),2.86-2.76(m,3H)，2.64(m，1H),1.81(m,1H)，1.72(m，1H)，0.93(dd，J=8,8Hz,3H).CH18C1N0+H的MS計算值:240,實測值240。實施例21:(R，S)8-溴-1-異丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩N-(3-曱基丁-2-烯基)，N-三氟乙?；?2-碘-5-曱氧基苯乙胺將N-三氟乙酰基-2-碘-5-甲氧基苯乙胺(O.700g，1.88mmol)在曱苯(25mL)中的溶液用K2C03(0.340g，2.4mmol)、KOH(0.210g,3.76隱ol)、n-Bu4NBr(0.060g，0.19mmol)和4-溴-2-曱基-2-丁烯(0.364g，2.44mmol)處理。將該混合物在8(TC攪拌3小時，冷卻至20。C,用乙醚(100mL)稀釋，用10%HC1(50mL)洗滌并濃縮。通過急驟色譜法(10%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.272g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.65(m，1H),6.75(m，1H)，6.54(m，1H)，5.20(m,.4H),5.0(m，.6H),4.10(m,1H),3.82(m,1H)，3.76(d,2H),3.50(m，2H),3.02(m,2H),1.75(m，3H),1.66(m，3H).N-三氟乙?；?l-亞異丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-(3-曱基丁-2-烯基)，N-三氟乙?；?2-碘-5-曱氧基苯乙胺(.0272g，0.62mmol)在二曱基曱酰胺(12mL)中的溶液用KOAc(0.183g，1,86mmol)、n-Bu4NBr(0.200g，0.62mmol)、PPh3(0.016g,0.062mmol)、Pd(0Ac)2(0.183g，1.86mmol)處理，并在90。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物冷卻至2(TC，用水(50mL)稀釋，用乙醚(50mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌，并濃縮。通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了Q.096g澄清油狀物。C'6H，8F3N02+H的MS計算值314，實測值314。N-三氟乙?；?l-異丙基-7-曱氧基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?l-亞異丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(0.096g,0.31mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用10%Pd/C(0.033g，0.31mmol)處理，在氫氣氛下攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物經(jīng)由硅藻土和二氧化硅墊過濾，除去溶劑，獲得了0.091g澄清油狀物。CI6H2。F3N02+H的MS計算值:316,實測值316。N-三氟乙?；?8-溴-1-異丙基-7-曱氧基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-l-異丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(O.091g，0.29mmol)在乙腈(3mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(O.057g，0.32mmol)處理，在2(TC攪拌過夜。除去溶劑后，通過急驟色譜法(10%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了G.056g澄清油狀物。C16H19BrF3N02+H的MS計算值394,實測值394。8-溴-l-異丙基-7-曱氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-8-溴-l-異丙基-7-曱氧基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.013g,0.03mmol)在曱醇(0.5mL)中的溶液用15。/。NaOH水溶液(0.5mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用鹽水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，用MgSO,干燥，并濃縮，獲得了0.10g澄清油狀物。1H薩R(400MHz,CD3OD)d7.08(s，1H),6.64(s,1H)，3.72(s，3H),3.2-3.10(m,3H),2.7-2.5(m，3H),2.3-2.1(m,2H)，0.96(d,3H),0,63(d,3H).C14H2。BrNO+H的MS計算值298，實測值298。實施例22:(R，S)8-溴-7-羥基-1-異丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩60N-三氟乙?；?8-溴-7-羥基-1-異丙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-溴-1-異丙基-7-曱氧基-2,3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(O.041g,0.10mmol)在二氯曱烷(lmL)中的溶液用BBr3(0.32ml，1.0M在CH2Ch中的溶液)處理，在20。C攪拌過夜。用水破壞過量BBr3,將所得混合物用乙醚(50mL)稀釋，用飽和Na2C03水溶液(20mL)洗滌2次，并濃縮。通過急驟色語法(20y。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.037g澄清油狀物。C15H17BrF3N02+H的MS計算值380，實測值380。8-溴-7-羥基-l-異丙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙酰基-8-溴-7-羥基-l-異丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(O.018g,0.047mmol)在曱醇(1mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(lmL)處理，在5(TC攪拌3小時。用10%鹽酸將該產(chǎn)物混合物調(diào)節(jié)至pH7-8，用EtOAc(50mL)萃取3次，用MgS04干燥，并濃縮，獲得了0.013g白色固體。1HNMR(400MHz,CD3OD)d7.10(s，1H),6.60(s，1H)，3.30(m，1H)，3.2-3.0(m,2H)，2.78(m,1H),2.7-2.5(m，2H),2.3-2.1(m，2H)，1.05(d,3H),0.73(d，3H)C13H18BrNO+H的MS計算值284,實測值284。實施例23:(R，S)7-烯丙氧基-8-溴-l-異丙基-2,3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-溴-l-異丙基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-溴-7-羥基-1-異丙基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(0.017g,0.045mmol)在二氯甲烷(lmL)中的溶液用N，，，-叔丁基-N，N，N，，N，，N，，，N，，-六曱基亞氨代磷酰三胺(0.016g，0.068mmol)、烯丙基溴(0.011g，0.09mmol)處理，在2(TC攪拌3小時。將該產(chǎn)物混合物用10%鹽酸稀釋，用二氯甲烷(20mL)萃取2次，并濃縮。通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.Ollg澄清油狀物。CI8H21BrF3N02+H的MS計算值:420，實測值420。7-烯丙氧基-8-溴-1-異丙基-2，3,4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙酰基-7-烯丙氧基-8-溴-1-異丙基-2，3，4，5-四氬-1H-3-苯并氮雜罩(0.011g,0.026mmol)在曱醇(O.5mL)中的溶液用15。/。Na0H水溶液(O.5mL)處理，在5(TC攪拌3小時。將該產(chǎn)物混合物用鹽水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，用MgSO,干燥，并濃縮，獲得了0.010g澄清油狀物。1H畫R(400MHz,CD3OD)d7.09(s，1H)，6.62(s，1H),5.94(m,1H),5.32(dd,1H)，5.12(dd，1H),4.46(d,2H),3.19(m，1H)，3.05(m，2H),2.66(m,1H),2.5(bm,2H)，2.3-2.1(m,2H),0.95(d，3H),0.63(d，3H)C16H22BrNO+H的MS計算值324，實測值324。實施例24:8-溴-7-曱氧基-l，4-二曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩N-三氟乙酰基-l-(3-曱氧基苯基)-2-丙基胺在(TC，將1-(3-曱氧基苯基)-2-丙基胺(3.59g，21.7mmol)在二氯曱烷(75mL)中的溶液用吡啶(2.1mL，28.2mmol)、三氟乙酸酐(5.9g，28.2mmol)處理，然后攪拌3小時，期間溫?zé)嶂?(TC。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(300mL)稀釋，依次用10%鹽酸(100mL)、水(IOOmL)、鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色語法(20。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了4.29g黃色固體。1H麗R(400MHz,CD3OD)d7.17(dd，J=8，8Hz，1H),6.76(m，3H),4.19(m,1H),3.77(s,3H),2.78(m,2H)，1.21(d,J=7Hz,2H).N-三氟乙?；?1-(2-碘-5-曱氧基苯基)-2-丙基胺將N-三氟乙酰基-l-(3-曱氧基苯基)-2-丙基胺(4.29g,15.7mmol)在曱醇(IOOmL)中的溶液冷卻至-78。C，用CaC03(3,17g,31.4mmol)處理，然后用IC1(6.37g，39.3mmol)在曱醇(50mL)中的溶液處理。讓該反應(yīng)溫?zé)嶂?Q。C,攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物過濾，濃縮，溶解在EtOAc(200mL)62中，用5。/。亞石克酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌2次，用鹽水(100mL)洗滌1次，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了6.72g白色固體粉末。C,2H13F3IN02+H的MS計算值388,實測值388。N-烯丙基，N-三氟乙酰基-1-(2-碟-5-甲氧基笨基)-2_丙基胺將N-三氟乙?；?l-(2-碘-5-曱氧基苯基)-2-丙基胺(6.09g，15.7mmol)在曱苯(450mL)中的溶液用K2C03(2.82g,20.4mmol)、KOH(2.45g，47.lmmol)、n-Bu廁r(0.506g，1.57mmol)和烯丙基溴(2.47g，20.4mmol)處理，在80。C攪拌過夜。用10%鹽酸將該產(chǎn)物混合物酸化，分離，用乙醚(500mL)萃取水相，將合并的有機相用鹽水(200mL)洗滌，用^2304干燥，并濃縮，獲得了4.45g椋色油狀物。N-三氟乙?；?7-曱氧基-4-曱基-1-亞曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-烯丙基，N-三氟乙?；?l-(2-碘-5-曱氧基苯基)-2-丙基胺(4.45g，10.8mmol)在二曱基曱酰胺(120mL)中的溶液用KOAc(3.17g，32.3mmol)、n-Bu4NBr(3.47g,10.8mmol)、PPh3(0.283g，1.08mmol)、Pd(OAc)2(0.242g，1.Q8mmol)處理，在8Q。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物冷卻至2Q。C,過濾，用水(200mL)稀釋，用乙醚(3x200mL)萃取，將合并的有機相用水(100mL)、鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了1.39g黃色油狀物。N-三氟乙?；?1，4-二甲基-7-曱氧基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?7-曱氧基-4-曱基-1-亞曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(l.39g，4.64mmol)在乙醇(40mL)中的溶液用10%Pd/C(0.49g，0.46mmol)處理，在氫氣氛下攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物經(jīng)由硅藻土和二氧化硅墊過濾，然后濃縮。通過急驟色譜法(20。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.77g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.06(m，1H)，6.71(m,1H),6.63(m,1H)，4.38(bm,1H),3.8(s，3H),3.6(m，1H),3.25(m，1H)，3.18(bm,2H)，2.72(m,1H),1.34(m,3H)1.22(m,3H).N-三氟乙酰基-8-溴-1，4-二曱基-7-甲氧基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?l，4-二甲基-7-曱氧基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.452g，1.50mmol)在乙腈(20mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亞胺(O.294g，1.65mmol)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用亞硫酸氫鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用^2304干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(20。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了澄清油狀物。1H顧R(400MHz,CDC13,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.32(s，1H),6.62(m,1H),4.37(m，1H)，3.87(s，3H),3.81(m,1H)，3.28-3.10(m,3H),2.73(m，1H)，1.31(m，3H)，1.25(m，3H).8-溴-l，4-二曱基-7-曱氧基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?8-溴-1，4-二甲基-7-曱氧基-2,3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(21mg，0.055mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15。/。NaOH水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(10mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(10mL)洗滌，用Na2S0,千燥，并濃縮，獲得了11mg澄清油狀物。1HNMR(400MHz，CDC13)d7.29(s，1H),6.64(s，1H),3.88(s,3H),3.02(m，2H),2.89(dd,J=9,14Hz，1H),2.80(m，1H)，2.67(d，J=14Hz,1H)，2.53(dd,J=10，13，1H)1.30(d，J=7Hz，3H),1.19(d,J=6Hz,3H)C13H18BrNO+H的MS計算值:284，實測值284。實施例25:7-烯丙氧基-8-溴-1，4-二曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆N-三氟乙酰基-8-溴-1,4-二曱基-7-羥基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-溴-1，4-二甲基-7-曱氧基-2，3,4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩(O.383g，1.01mmol)在二氯曱烷(30mL)中的溶液用BBr3(2.35mL1.0M在CH2Cl2中的溶液，2.35mmol)處理，溫?zé)嶂?0°C并攪拌過夜。用水破壞過量BBr"將所得混合物用乙醚(100mL)稀釋，用飽和Na2C03水溶液(50mL)和鹽水(5QmL)洗滌，用％2304干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.302g白色固體。1HNMR(400MHz,CDC13,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.22(m,1H)，6.77(m,1H),5.34(s,1H)，4.35(m，1H)，3.62(m,1H),3.24(m,1H)，3.13(m，2H)，2.69(m,1H),1.31(m，3H),1.22(m，3H).N-三氟乙?；?7-婦丙氧基+溴-1，4-二甲基-2,3，4,5-四氬-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-溴-l，4-二曱基-7-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(O.030g,0.082mmol)在二氯曱烷(2mL)中的溶液用烯丙基溴(O.030g,0.246mmol)、DBU(0.037g，0.246mmol)處理，在20。C攪拌2小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用5%鹽酸(2mL)、鹽水(5mL)洗滌，用Na2S(^干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15%Et0Ac在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.028g澄清油狀物。HNMR(400MHz,CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)d7.32(s，1H)，6.62(m，1H)，6.02(m,1H)，5.45(d，J=17Hz,1H),5.30(d，J=l1Hz,1H),4.58(s,2H),4.36(m,1H),3.62(m,1H),3.23(ni,1H),3.11(m,1H),2.81(d，J=10Hz，1H),2.70(m,1H)，1.34(m，3H),1.21(m，3H).7-烯丙氧基-8-溴-l，4-二甲基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?7-烯丙氧基-8-溴-1,4-二曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(O.028g，0.069mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15。/。Na0H水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌3小時。將該產(chǎn)物混合物用水(10mL)稀釋，用Et0Ac(10mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(10mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了0.020g澄清油狀物。1H麗R(400MHz,CDC13)d7.30(s,1H),6.64(s,1H),6.06(m，1H),5.47(d,J=l7Hz,1H),5.30(d，J=l1Hz，1H)，4.56(s，2H),3.03(m,2H),2"0(dd，J=9，14Hz,1H)，2.80(m,1H)，2.65(d，J=14Hz，1H)，2.55(dd，J=10，14Hz，1H)'1.77(bs,1H),1.30(d，J=7Hz,3H),1.20(d,J=6Hz,3H).實施例26:(R，S)8-氯-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩N-三氟乙?；?4-氯苯乙胺將4-氯苯乙胺(1.0g，6.4mmol)在二氯曱烷(20mL)中的溶液冷卻至0。C，用吡咬(1.0mL，12.8mmo1)、三氟乙酸酐(1.6g,7.7mmol)處理，然后攪拌1小時，期間溫?zé)嶂?0。C。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(lOOmL)稀釋，依次用10%鹽酸(50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用^2304干燥，并濃縮，獲得了1.6g白色固體。N-三氟乙?；?2-硤-4-氯笨乙胺將N-三氟乙?；?4-氯苯乙胺(l.6g,6.4mmol)在二氯曱烷(2QmL)中的溶液用二(吡啶)碘錫(I)四氟硼酸鹽(2.6g，7.0mmol)、CF3S03H(2.1g，14.1mmol)處理，在2Q。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，溶解在EtOAc(100mL)中，用5。/。亞硫酸氬鈉水溶液(5GmL)洗滌2次，用飽和NaHC03水溶液(50mL)洗滌2次，用鹽水(50mL)洗滌1次，用化2304干燥，并濃縮，獲得了0.94g澄清油狀物。C1QH8C1F3IN0+H的MS計算值378，實測值378。N-烯丙基，N-三氟乙?；?2-石典-4-氯苯乙胺將N-三氟乙?；?2-碘-4-氯苯乙胺(O.94g，2.4mmol)在甲苯(25mL)中的溶液依次用K2C03(0.43g,3.12mmol)、KOH(0.40g，7.2mmol)、n-Bu4NBr(0.077g，0.24mmol)和烯丙基溴(0.43g，3.6mmol)處理。將該混合物在8(TC攪拌3.5小時，冷卻至2(TC,用10%鹽酸酸化。分離各相，用乙醚(IOOmL)萃取水相，將合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了0.76g澄清油狀物。C13H12C1F3IN0+H的MS計算值:418，實測值418。N-三氟乙?；?8-氯-1-亞曱基-2,3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-烯丙基，N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺(0.76g，1.8mmol)在二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用KOAc(0.53g，5.4mmol)、n-Bu4NBr(0.58g,1.8mmol)、PPh3(0.047g，0.18mmol)、Pd(OAc)2(0.041g,0.18mmol)處理，在105。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物冷卻至20°C，過濾，用水(100mL)稀釋，用乙醚(3xlOOmL)萃取，將合并的有機相用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.228g澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.29(s,1H),7.18(m'1H),7.04(m，:lH),5.38(m,2H),5.40(d,J=16Hz,2H)，3.80(m,2H),3.00(m，2H).CuHuClF^O+H的MS計算值:290,實測值290。N-三氟乙酰基-8-氯-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-l-亞曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(O.16g，0.55mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用10%Pd/C(0.02g)處理，在氬氣氛下攪拌30分鐘。將該產(chǎn)物混合物過濾，濃縮，通過急驟色諳法(5%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.057g白色固體。C13H13C1F3N0+H的MS計算值:292，實測值292。8-氯-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(65mg0.22mtnol)在曱醇(2mL)中的溶液用15。/。Na0H水溶液(2mL)處理，在60°C攪拌3,5小時。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了35mg澄清油狀物。1H畫R(400MHz,CDC13)d7.11(s,1H),7.05(d，J=8Hz，1H),6.98(d，J=8Hz,1H)，3.1-2.9(m,6H),2.71(m,1H),2.68(bs，1H)，1.32(d，J=8Hz,3H),CUH"C1N+H的MS計算值196，實測值196。實施例27:(R，S)7-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-1-曱基-2,3，4，5-四氬-1H-3-苯并氮雜罩N-三氟乙?；?7-羥基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?7-甲氧基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(O,506g，1.76mmol)在二氯曱烷(20mL)中的溶液用BBr3(4.1mL1.0M在CH2Cl2中的溶液，4.1mmol)處理，溫?zé)嶂?0°C并攪拌過夜。用水破壞過量BBr3，將所得混合物用乙醚(200mL)稀釋，用Na2C03(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.460g白色固體泡沫狀物。C13H14F3N02+H的MS計算值274，實測值274。N-三氟乙?；?7-羥基-l-曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩，0-三氟曱磺酸酯將N-三氟乙?；?7-羥基-1-甲基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(460mg，1.76mmol)在二氯曱烷(15mL)中的溶液用吡。定(417mg，5.27mmol)、三氟甲磺酸酐(991mg，3.52mmol)處理，在2(TC攪拌1.5小時。將該產(chǎn)物混合物用二氯曱烷(100mL)稀釋，用水(50mL)、5%鹽酸(50mL)、飽和NaHC03水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(15%EtOAc在己烷中的混合物，硅月交)純化，獲得了658mg澄清油狀物。C14HI3F6N04S+H的MS計算值406,實測值406。N-三氟乙?；?7-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩向N-三氟乙?；?7-羥基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩，O-三氟甲石黃酸酯(1QQmg,0.25mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)內(nèi)的溶液中加入(2-曱基-2H-吡哇-3-基)三正丁基錫(138mg，0.37mmol)、LiCl(21mg,0.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol),在100。C撹拌4小時。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(IOmL)洗滌2次，用鹽水(IOmL)洗滌l次，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(30。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了80mg澄清油狀物。C17H18F3N30+H的MS計算值338，實測值338。7-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-l-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?7-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(48mg,0.14mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(2mL)處理，將該溶液在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用^2304干燥，將溶劑蒸發(fā)。通過急驟色譜法(O-15。/。Me0H在CH2Ch中的混合物，硅膠)純化，獲得了30mg澄清油狀物。1H畫R(400MHz,CDC13)d7.48(s,1H)，7.21(m,2H),7.13(s，1H)，6.27(s,1H)，3.89(s,3H)，3.3-2.9(m，9H)，2.79(dd,J=7，14Hz,1H),1.40(d，J=8Hz，3H).C15H19N3+H的MS計算值242，實測值242。實施例28:(R，S)7-(4-溴-2-曱基-2H-吡唑-3-基)-1-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?7-(4-溴-2-曱基-2H-吡唑-3-基)-1-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩向N-三氟乙?；?7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-l-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(30mg，0.082mmol)在二氯曱烷(lmL)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(15.3mg，0.086mmol)，在2(TC攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物吸收在硅膠上，通過急驟色譜法(2-5%MeOH在CH2Ch中的混合物，珪股)純化，獲得了37mg白色固體結(jié)晶。C17H7BrF3N30+H的MS計算值:416，實測值416。7-(4-溴-2-曱基-2H-吡唑-3-基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?7-(4-溴-2-曱基-2H-吡唑-3-基)-1-曱基-2，3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆(37mg，0.089mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15%Na0H水溶液(2mL)處理，在2(TC攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用Na2S04干燥，將溶劑蒸發(fā)。通過急驟色譜法(0-15%MeOH在CH2C12中的混合物，硅膠)純化，獲得了28mg澄清油狀物。1H麗R(400MHz,CDC13)d7.50(s，1H)，7.25(d，J=8Hz,1H),7.17(d，J=8Hz，1H)，7.10(s,1H)，3.83(s,3H),3.17(m,1H)，3.1-2.9(m,8H)，2.80(dd,J=7，13Hz,1H)，2.48(bs，1H)，1.40(d，J=8Hz，3H)C15H18BrN3+H的MS計算值:320，實測值320。實施例29:(R，S)7-(3-氯苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將N-三氟乙酰基-7-羥基-l-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩，0-三氟曱磺酸酯(50mg，0.123mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(l.5mL)中的溶液用2-氯苯基硼酸(39mg，0.243mmo1)、CsF(56mg，0.37mmo1)、水(50mg，2.78,ol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)處理，在75。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10-20y。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了45mg澄清油狀物。C,9H17C1F3N0+H的MS計算值368,實測值368。將該產(chǎn)物(27mg，0.073mmol)溶解在曱醇(2mL)中，用15。/oNa0H水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用NazS04干燥，將溶劑蒸發(fā)，獲得了18mg澄清油狀物。1H畫R(400MHz,CDC13)d7,54(s;1HX7,42(d,J=6Hz,1H),7,35-7.21(m,5H),3.14(m，1H),3.1-2.9(m,8H),2.80(bm,2H)，1.38(d，J=8Hz，3H).C,7H18C1N3+H的MS計算值272，實測值272。實施例30:(R，S)7_(2-氯苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙?；?7-羥基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，0-三氟曱磺酸酯(50mg，0.123mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1.5mL)中的溶液用2-氯苯基硼酸(39mg，0.243mmo1)、CsF(56mg，0.37mmol)、水(50mg，2.78mmol)、Pd(PPH3)4(29mg，0.025mmol)處理，在75。C撹拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(IOmL)、鹽水(IOmL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10-20。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了36mg澄清油狀物。C19H7C1F3N0+H的MS計算值368,實測值368。將該產(chǎn)物(27mg，0.073mmol)溶解在曱醇(2mL)中，用15y。NaOH水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用Na2S04干燥，將溶劑蒸發(fā)，獲得了24mg澄清油狀物。(400MHz,CDC13)d7.44(d，J=8Hz，1H),7.35-7.22(m,5H)，7.15(s,1H),3.14(m,1H)，3.1-2.9(m，8H)，2.80(dd，J=13，Hz,1H)，2,51(bs，1H)，1.38(d,J=8Hz,3H).C17H,8C1N3+H的MS計算值:272，實測值272。實施例31:(R，S)8-氯-l-羥基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆1H醒R70N-三氟乙?；?8-氯-1-氧代-3,4，5-三氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-l-亞曱基-3，4，5-三氬-lH-3-苯并氮雜罩(0.23g，0.80mmol)在1:1甲醇/二氯曱烷(45mL)中的溶液冷卻至-78°C，用臭氧處理直至該溶液變藍(約20分鐘)，加入PPh3(0.21g，0.80mmol)，將所得溶液攪拌90分鐘，期間溫?zé)嶂?(TC。將該產(chǎn)物混合物濃縮，通過急驟色譜法(30。/iEtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.215g白色固體。C2H9C1F3N02+H的MS計算值:292，實測值292。8-氯-1-羥基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-l-氧代-3，4，5-三氫-1H-3-苯并氮雜萆(50mg,0.17mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用NaBH4處理，將所得混合物在20。C攪拌16小時。通過過濾收集白色固體產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，獲得了30mg白色固體。1HNMR(400MHz,CD3OD)d7.39(s，1H),7.12(d，J=8Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H)，4.74(d，J=8Hz，1H),3.1-2.7(m，6H).C10H12C1NO+H的MS計算值198，實測值198。實施例32:(R，S)8-溴-1-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜革通過與實施例26中所述相同的一般方法，由4-溴苯乙胺獲得了(R，S)8-溴-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。1H麗R(400MHz,CDCh)d7.27(s,1H)，7.22(d，J=8Hz，1H),6.94(d,J=8Hz，1H)，3.1-2.85(m，6H),2.72(m,1H),2.25(bs,1H),1.33(d，J=7Hz，3H).CuHnBrN+H的MS計算值240，實測值240。實施例33:(R，S)8-氟-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆通過與實施例26中所述相同的一般方法，由4-氟苯乙胺獲得了(R，S)8-氟-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩,為無色油狀物。711HNMR(400MHz,CDC13)d7.00(dd,J=8，10Hz，1H),6.86(d,J=10Hz，1H),6.76(d,J=8Hz，1H)，3.08-2.56(m，7H),1,85(bs，1H),1.31(d，J=7Hz，3H).CnH14FN+H的MS計算值:180,實測值180。實施例34:(R，S)7-氟-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆通過與實施例26中所述相同的一般方法，由3-氟苯乙胺獲得了(R，S)7-氟-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。1H麗R(400MHz,CDC13)d7.09(dd,J=6,8Hz,1H),6.85-6.78(m,2H)，3.10-2.89(m,6H)，2.71(dd,J=7，13Hz，1H)，1.91(bs，1H)，1.33(d,J=7Hz,3H).CH14FN+H的MS計算值:180，實測值180。實施例35:(R，S)7-氯-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜革通過與實施例26中所述相同的一般方法，由3-氯苯乙胺獲得了(R，S)7-氯-l-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。C,H14C1N+H的MS計算值196，實測值196。實施例36:(R，S)7,8-二氯-l-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜簞通過與實施例26中所述相同的一般方法，由3，4-二氯苯乙胺獲得了(R，S)7，8-二氯-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。1H畫R(400MHz,CDC13)d7.10(d,J=8Hz，1H)，7.06(m,2H),3.1-2.9(m,6H)，2.70(dd，J=13，7Hz,1H),1.89(bs，1H)，1.31(d，J=7Hz，3H).1HNMR(400MHz,CDC13)d7.20(s,1H)，7.16(s,1H),3.05-2.86(m,6H)，2.71(dd，J=7，13Hz,1H),1.83(bs,1H),1.33(d,J=7Hz,3H).CH13C12N+H的MS計算值:230，實測值230。實施例37:(R，S)N-曱基-8-氯-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜N一通過與實施例9中所述相同的一般方法，由(R，S)8-氯-1-曱基-2,3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆獲得了(R，S)N-曱基-8-氯-1-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩，為無色油狀物。C12H,6C1N+H的MS計算值:210，實測值210。實施例38:(R，S)1-曱基-7-三氟曱氧基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆F3CO'通過與實施例26中所述相同的一般方法，由3-三氟甲氧基苯乙胺獲得了(R，S)1-甲基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氫-lH-3-笨并氮雜萆，為無色油狀物。1HNMR(400MHz,CD3OD)7.39(d,J=8Hz，1H)，7.19(m,1H)，3.46(m,2H)，3.38(d，J=13Hz，1H),3.29(m，1H),3.16(m,2H)，3.05(dd,J=13，9Hz,1H)，1.50(d，J-8Hz,3H).C2H14F3NO+H的MS計算值246,實測值246。實施例39:(R，S)8-碘-1-曱基-7-三氟曱氧基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩F3CO'通過與實施例3中所述相同的一般方法，由N-三氟乙?；?l-曱基-7-氟曱氧基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆獲得了(R，S)8-碘-l-甲基-7-氟曱氧基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩，為無色油狀物。1H麗R(400MHz,CD3OD)d7.79(s,1H),7.25(s,1H)，3.46-3.40(m,3H)，3.28-3.12(m,3H),3.07(dd，J=13,9Hz，1H),1.47(d，J=7Hz,3H).C12H,4F3INO+H的MS計算值:372,實測值372。實施例40:(R，S)N-丙基-8-硤-7-甲氧基-l-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-#a名九f4、71炎、本早通過與實施例10中所述相同的一般方法，由(R，S)8-碘-7-曱氧基-1-甲基-1，2,4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜罩獲得了(R，S)N-丙基-8-碘-7-曱氧基-1-甲基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。C15H22INO+H的MS計算值360,實測值360。實施例41:(R，S)l-乙基-8-碘-7-曱氧基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆通過與實施例19中所述相同的一般方法，由N-三氟乙酰基-l-乙基-7_曱氧基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆獲得了(R，S)1-乙基-8-碘_7曱氧基-2,3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩，為無色油狀物。1H畫R(400MHz,CDC13)d7.47(s,1H)，6.54(s，1H)，3.86(s，3H)，3.20-2.97(m,4H),2.93-2.75(m,3H),2.64(m，1H),1.78(m，2H)，0.95(dd,J=8，8Hz，3H).C13H18INO+H的MS計算值:332，實測值332。實施例42:(R,S)7-(3-曱氧基苯基)-1-曱基-2,3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆通過與實施例29中所述相同的一般方法，由N-三氟乙?；?7-羥基-l-曱基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆，0-三氟曱磺酸酯獲得了(R，S)7-0-曱氧基苯基)-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩，為無色油狀物。1H畫R(400MHz,CDCb)d7.37(dd，J-7,7Hz，1H),7.30(m,2H),7.2(d，J=7Hz,1H)，7.14(d'J=7Hz,1H),7.09(s,1H),6.86(d,J=8Hz，1H),3.85(s,3H),3.2-2.9(m,6H),2.80(m,1H),2.64(bs,1H),1.38(d,J=7Hz，3H).C18H2,NO+H的MS計算值:268,實測值268。實施例43:(R，S)7-(2，6-二氟苯基)-1-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆通過與實施例29中所述相同的一般方法，由N-三氟乙酰基-7-羥基-1-曱基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，0-三氟曱磺酸酯獲得了(R,S)7-(2,6-二氟苯基)-1-曱基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。C17H17F2N+H的MS計算值274，實測值274。實施例44:(R，S)7-(2-氟苯基)-8-氯-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩通過與實施例29中所述相同的一般方法，由N-三氟乙?；?8-氯-7-羥基-l-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆獲得了(R，S)7-(2-氟苯基)-8-氯-1-甲基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩，為無色油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.35-7.23(m,3H)，7.19-7.09(m,2H)，7.03(s,1H),3.15-2.85(m,7H),2.76(dd,J=8,13Hz,1H),1.36(d,J=8Hz,3H).C17H17C1FN+H的MS計算值290，實測值290。實施例45:(R，S)7-(2_三氟曱基苯基)-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-1HNMR(400MHz,CDCl])d7.35-7.10(m,5H),6.95(dd,J=7,8Hz,1H),3.2-2.9(m,6H),2.79(dd,J=8,13Hz，1H),2.70(bs,1H)，1.38(d,J=8Hz,3H).苯并氮雜罩通過與實施例29中所述相同的一般方法，由N-三氟乙?；?7-羥基-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，0-三氟曱磺酸酯獲得了(R,S)7-(2-三氟曱基苯基)-l-甲基-2，3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鳶，為無色油狀物。1H觀R(400MHz,CDC13)d7.71(d，J=8Hz,1H),7.52(dd,J=7,8Hz'1H),7.42(dd,J=7,8Hz,IH),7.31(d，J=7Hz，1H)'7.17(d,J=8Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,1H)'3.15(m,IH)，3.1-2.9(m,5H)，2.76(dd'J=8，13Hz,1H),2.37(bs，1H),1.38(d，J=8Hz,3H).C18H18F3N+H的MS計算值306，實測值306。實施例46:(R,S)7-(3-三氟曱基苯基)-l-曱基-2，3，4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>通過與實施例29中所述相同的一般方法，由N-三氟乙?；?7-羥基-l-曱基-2，3，4，5-四氬-lH-3-苯并氮雜萆，0-三氟曱磺酸酯獲得了(R，S)7_(3-三氟曱基苯基)-1-曱基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。lHNMR(400MHz,CDC13)d7.80(s,1H),7.73(d，J=8Hz'1H),7.57-7.48(m,2H),7.38(d，J=8Hz,1H),7.30(s,1H),7.24(d,J=7Hz,1H),3.16(m,IH),3.卜2.9(m,6H),2.79(dd,J=8,13Hz，1H),1.38(d，J=8Hz,3H).C18H18F3N+H的MS計算值306，實測值306。實施例47:(R,S)7-(4-三氟曱基苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆通過與實施例29中所述相同的一般方法，由N-三氟乙?；?7-羥基-1-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆，0-三氟甲磺酸酯獲得了(R，S)7-(4-三氟甲基苯基)-l-甲基-2，3,4，5-四氫-111-3-苯并氮雜萆，為無色油狀物。1H畫R(400MHz,CDC13)d7.65(s'4H)'7.38(d'J=8Hz,1H),7.31(s,IH)，7.24(d，J=8Hz,1H),3.15(m,1H),3.1-2.9(m,5H),2.80(dd,J=8,13Hz,1H),2.48(bs,IH),1.38(d,J=8Hz,3H)C18H18F3N+H的MS計算值306，實測值306。實施例48:(R，S)8-(2-氯苯基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-8-溴-1-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩(84mg，0.229mmol)在二曱基曱酰胺(2.5mL)中的溶液用2-氯苯基硼酸(43mg，0.275mmol)、CsF(52mg,0.34mmol)、水(70mg,3.9mmol)、Pd(PPH3)4(27mg，0.023mmol)處理，在75。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(IOmL)、鹽水(IOmL)洗滌，用化2304干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(10-20。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了36mg澄清油狀物。CI9H17C1F3N0+H的MS計算值:368，實測值368。將該產(chǎn)物D9mg，0.106mmol)溶解在曱醇(2mL)中，用15%NaOH水溶液(2mL)處理，在20。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用Na2S04干燥，將溶劑蒸發(fā)，獲得了18mg澄清油狀物。1HNMR(400MHz,CDC13)d7.44(d，J=8Hz,1H),7.35-7.17(m，5H)，7.12(d，J=8Hz'1H),3.14(m,1H)'3.1-2.9(m,5H),2.79(dd，J=7,13Hz，1H)'2.36(bs,1H),1.36(d'J=7Hz,3H).C,7H8C1N3+H的MS計算值:272，實測值272。實施例49:(R，S)7-甲氧基-l-曱基-8-三氟甲基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆將N-三氟曱基乙?；?8-碘-7-曱氧基-1-曱基-1,2，4，5-四氫-3H-3-苯77并氮雜罩(135mg，0.327mmol)在二曱基甲酰胺(3mL)和曱苯(O.5mL)中的溶液用三氟乙酸鈉(133mg，0.981mmo1)、硤化亞銅(I)(124mg,0.654mmol)處理，將曱苯蒸餾以除去任何殘余水分。將該反應(yīng)混合物在155。C攪拌3.5小時，用EtOAc稀釋，過濾，吸收在硅膠上，通過急驟色譜法(10。/。EtOAc在己烷中的混合物，珪膠)純化，獲得了26mg無色油狀物。C15H5F6N02+H的MS計算值356，實測值356。將該中間體(26mg，0.073mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(2mL)處理，在5(TC攪拌0,5小時。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了14mg無色油狀物。H賜R(400MHz，CDCb)d7.32(s,1H),6.73(s,1H)，3.89(s，3H)'3.卜2.9(bm,6H)，2.75(bm,1H),2.23(bs,1H),.36(d'J=8Hz,3H).C3H6F3NO+H的MS計算值260，實測值260。實施例50:(R，S)7-曱氧基-l-曱基-8-五氟乙基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆M將N-三氟甲基乙酰基-8-碘-7-曱氧基-1-曱基-1,2，4，5-四氫-犯-3-苯并氮雜萆(IOOmg，0.242,ol)在二曱基曱酰胺(3mL)和曱苯(lmL)中的溶液用五氟丙酸鈉(64mg，0.344mmol)、碘化亞銅(I)(92mg，0.484mmol)處理，將甲苯蒸餾以除去任何殘余水分。將該反應(yīng)混合物在16(TC攪拌3.5小時，用EtOAc稀釋，過濾，吸收在硅膠上，通過急驟色語法(l(T/QEtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了22mg無色油狀物。C16H15F8N02+H的MS計算值406，實測值406。將該中間體(22mg，0.054mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15%Na0H水溶液(2mL)處理，在50。C攪拌0.5小時。將該產(chǎn)物混合物用水(5mL)稀釋，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了14mg無色油狀物。1H雨R(400MHz,CDC13)d7.25(s'1H)，6.74(s'1H),3.85(s,3H),3.1-2.9(bm,6H),2.76(bm,1H),2.37(bs,1H)，1.35(d,J=8Hz，3H).C14H,6F5N0+H的MS計算值:310，實測值310。實施例51:(R，S)8-三氟曱基-1-曱基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆通過與實施例26中所述相同的一般方法，由4-三氟甲基苯乙胺獲得了(R，S)8-三氟曱基-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩，為無色油狀物。C12H14F3N+H的MS計算值230.19，實測值230.4。實施例52:(R，S)8-溴-l-曱氧基曱基-7-甲氧基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將8-溴-1-羥基曱基-7-曱氧基-2，3,4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆(0.075g，0.26mmol)在二氯曱烷(2mL)中的溶液用B0C20(0.062g，0.29mmol)處理，在20。C攪拌過夜。將產(chǎn)物吸收在硅膠上，通過急驟色譜法(33y。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了G.034g澄清油狀物。C7H24BrN04+H的MS計算值386，實測值386。將BOC-保護的中間體溶解在二曱基曱酰胺(lmL)中，依次用過量NAH和碘曱烷處理，然后在20。C攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物用水(5mL)處理，用EtOAc(5mL)萃取2次，將合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了0.019g澄清油狀物。C18H26BrN04+H的MS計算值400，實測值400。將該N-BOC保護的曱基醚用4MHC1的二氧雜環(huán)己烷溶液(lmL)處理，在2(TC攪拌2小時。蒸發(fā)，獲得了0.009g所需產(chǎn)物，為澄清油狀物。1H醒R(400MHz,CD3OD)d7.30(s,IH),6.92(s，1H)'3.87(s，3H)，3.65(s,3H)3.5-3.1(m,9H).C13H18BrN02+H的MS計算值300,實測值300。實施例53:(R，S)8-氯-l-乙基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩1H畫R(400MHz，DMSO)d7.55(d,J=8Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),3.55-3.50(m,1H)3.43-3.23(m,7H),3.13(dd，J=16,7Hz'1H),3.0-2.91(m,2H),1.36(d,J=7Hz>3H).79N-巴豆基，N-三氟乙酰基-2-碘-4-氯苯乙胺將N-三氟乙?；?2-碘-4-氯苯乙胺(6.2g，15.8mmol)在二曱基曱酰胺(350mL)中的溶液依次用K2C02(15.8g,114mrnol)和巴豆基溴(6.0g，44mmol)處理，將該混合物在6(TC攪拌16小時，然后冷卻至20。C。將該混合物用EtOAc(350mL)稀釋，用水(3x300mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(5-15。/。EtOAc在己烷中的混合物)純化，獲得了2.5g澄清油狀物。CMH4C1F3IN0+H的MS計算值432，實測值432。N-三氟乙?；?8-氯-l-乙基-2，3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜革將N-巴豆基，N-三氟乙?；?2-硤-4-氯苯乙胺(2.5g，5.8mmol)在二曱基曱酰胺(250mL)中的溶液用KOAc(1.07g，10,9mmol)、n-Bn2Et2NBr(1.33g，5.84mmol)、Pd(OAc)2(0.063g，0.28mmol)處理,在77。C攪拌過夜。將該產(chǎn)物混合物冷卻至20°C，過濾，用水(100mL)稀釋，用EtOAc(3xlOOmL)萃取,將合并的有機相用水(IOOmL)、鹽水(100mL)洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(2-20。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.339g澄清油狀物。將估計是雙鍵異構(gòu)體混合物的該產(chǎn)物溶解在曱醇(50mL)中，用Et3N(0.2mL)、10%Pd/C(0.10g)處理,在100psi的氫氣下攪拌16小時。將該產(chǎn)物混合物過濾，濃縮，通過急驟色譜法(5%EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化，獲得了0.20g白色固體。C4H,sClF3NO+H的MS計算值306，實測值306。8-氯-l-乙基-2,3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆將N-三氟乙酰基-8-氯-l-乙基-2,3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(63mg,0.207mmol)在曱醇(2mL)中的溶液用15%NaOH水溶液(2mL)處理，在60。C攪拌3.5小時。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了35mg澄清油狀物。1H畫R(400MHz,DMSO-d6)d7.2(m,3H),3.3-3.0(m，7H)，1.9-1.6(m,2H),0.91(t'J=7Hz,3H).C12H16C1N+H的MS計算值210,實測值210。實施例54:(R,S)8-氯-7-氟-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜萆N-三氟乙?；?8-氯-7-氟-l-曱基-2,3，4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆80將N-三氟乙酰基-8-氯-1-甲基-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆(2.5g，8.5mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液用Selectfl匿(3.9g，11mmoi)、三氟曱磺酸(8mL，90ramol)處理，在75。C攪拌60小時。將該產(chǎn)物混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(200mL)萃取，將有機相用飽和NaHC03水溶液(2xl00mL)、鹽水(IOOmL)洗滌，用Na2S0^干燥，并濃縮。通過急驟色譜法(6。/。EtOAc在己烷中的混合物，硅膠)純化該粗產(chǎn)物，獲得了1.6g白色固體。C,3H12C1F4N0+H的MS計算值310，實測值310。8-氯-7-氟-l-曱基-2，3，4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩將N-三氟乙?；?8-氯-7-氟-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩(160mg，0.22mmol)在曱醇(3mL)中的溶液用15。/oNaOH水溶液(2mL)處理，在25。C攪拌3.5小時。將該產(chǎn)物混合物濃縮，用CH2C12(5mL)萃取3次，用Na2S04干燥，并濃縮，獲得了93mg澄清油狀物。1H畫R(柳MHz,CDCh)d7.11(m,1H)，6.85(m,1H),3.05-2.95(m'3H),2.95-2.80(m,3H)，2.68(m,1H),2.38(bm,1H),1.31(m,3H).CnHuClFN+H的MS計算值214，實測值214。實施例55:分離所選本發(fā)明化合物的對映體將下列化合物分離成其各自的對映體，其中使用具有20mmx250mmChiralcelOD手性柱的VarianProStarHPLC系統(tǒng)，用含有O.2%二乙胺的不同濃度的異丙醇(IPA)在己烷中的混合物進行洗脫，參見下表1。在某些情況下，分離是用中間體，即三氟乙酰胺保護的胺進行的。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>將分離的三氟乙酰胺對映體水解以生成化合物26的對映體1。將分離的三氟乙酰胺對映體水解以生成化合物26的對映體2。3將分離的三氟乙酰胺對映體水解，然后N-曱基化以生成化合物37的對映體1。4將分離的三氟乙酰胺對映體水解，然后N-曱基化以生成化合物37的對映體2。5將分離的三氟乙酰胺對映體水解以生成化合物51的對映體1。6將分離的三氟乙酰胺對映體水解以生成化合物51的對映體2。'將分離的三氟乙酰胺對映體水解以生成化合物53的對映體1。s將分離的三氟乙酰胺對映體水解以生成化合物53的對映體2。實施例56細胞內(nèi)IP3累積測定在15cm無菌平皿中，z使用25|ullipofectamine，用或不用(對照)人5-HLe受體DM將HEK293細胞轉(zhuǎn)染。然后將細胞在37°C/5%C02下培養(yǎng)3-4小時，之后除去轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基，用100,ulDMEM代替。將細胞鋪在100cm無菌平j(luò)ni上。第二天將細胞以55K/0.2ml的密度鋪在96孔PDL微量滴定板中。6小時后，使用在不含肌醇的DMEM中的PH]肌醇(0.25uCi/孔)來交換培養(yǎng)基，并將微量滴定板在37。C/5。/。C()2下培養(yǎng)過夜。在接下來的一天，抽吸各個孔，向合適的孔中加入200|Lil含有受試化合物、10(LiMpargyline和10mMLiCl的DMEM。然后將微量滴定板在37。C/5。/oC02下培養(yǎng)3小時，之后抽吸，向每個孔中加入新鮮的冰冷停止溶液(lMKOH，19mM硼酸鈉，3.8mMEDTA)。將微量滴定板在冰上保持5-10分鐘，通過加入200)Lil新鮮的水冷中和溶液(7.5。/。HC1)來中和培養(yǎng)孔。然后將平板冷凍直至需要進一步處理。將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到1.5mlEppendorf管中，加入1ml氯仿/曱醇(1:2)/管。將該溶液渦旋15秒，把上層相施加到BioradAGI-X8陰離子交換樹脂(100-200目)上。首先，用水以1:1.25W/V洗滌樹脂，把0.9ml上層相負載到柱上。然后用10ml5mM月幾醇和10ml5mM硼酸鈉/60mM曱酸鈉洗滌該柱。用2ml0.1M甲酸/1M曱酸銨將三磷酸肌醇洗脫到含有10ml閃爍混合物的閃爍瓶中。通過用10ml0.1M曱酸/3M曱酸銨洗滌來使該柱再生，用雙蒸餾水洗滌2次，在水中于4。C貯藏。幾種代表性化合物在IP累積測定中的生物活性如下表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>*報告的值是至少兩個試驗的平均值大部分其它實施例的化合物測試至少一次，并且它們在該IP累積測定中表現(xiàn)出的活性為約1.4nM-5nM。AA".'ra六J/在禁食大鼠中抑制食物攝取在測試前，給雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)剝奪食物過夜。在剝奪食物之前，稱重動物，根據(jù)體重分配到治療組中以平衡各組。在測試當天，在上午9點把動物放置在獨立的籠子(無褥草)中，讓它們能自由獲得水。在上午10點，給動物注射受試化合物(p.o.、i.p.或s.c.)，然后在給藥后60分鐘(p.o.)或30分鐘(i.p.和s.c.),給動物在盤子中提供預(yù)先稱重過的食物。通過在提供食物l、2、4和6小時后稱重食物的重量來確定在不同時間點的食物攝取量。這樣在p.o.試驗中，測定了注射后2、3、5和7小時的食物攝取量，在i.p.和s.c.試驗中，測定了注射后1.5、2.5、4.5和6.5小時的食物攝取量。附圖1A-G圖示說明了7種不同的本發(fā)明化合物對禁食大鼠攝取食物的影響。所有化合物都以依賴于劑量的方式抑制了食物攝取。該作用都是在提供食物1小時后最顯著。在提供食物6小時后，相對于用載體治療的對照組，某些化合物(附圖1A、1C和1E)保持對食物攝取的抑制作用。結(jié)果還顯示，對于包括p.o.在內(nèi)的所有給藥途徑，化合物都有效。在本說明書中提及或參閱的每一專利、專利申請、印刷出版物以及其它出版文件均全文引入本文以供參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，可對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案作許多改變和更改，并且這樣的改變和更改可在不背離本發(fā)明實質(zhì)的情況下作出。本申請的權(quán)利要求書包括所有這樣的在本發(fā)明實質(zhì)和范圍內(nèi)的等同變型。8權(quán)利要求1.一種式(I)化合物其中R1是H或C1-8烷基；R2是C1-8烷基、-CH2-O-C1-8烷基、-C(＝O)-O-C1-8烷基、-C(＝O)-NH-C1-8烷基、OH或CH2OH；R2a是H；或者R2與R2a一起形成-CH2-CH2-；R3是鹵素、全鹵代烷基、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C1-8烷基、鹵素、全鹵代烷基和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自鹵素和C1-8烷基的取代基取代；R4是H、鹵素、全鹵代烷基、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C1-8烷基、鹵素、全鹵代烷基和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自鹵素和C1-8烷基的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；每個R5獨立地為C1-8烷基、C1-8烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或全鹵代烷基，或烯丙基；且R6是H或C1-8烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物；條件是如果R6不是H，則R3和R4都不能是H；如果R1和R2是甲基，并且R4是H，則R3不能是NHR5或N(R5)2；和如果R1和R2是甲基，并且R4是H，則R3不能是咪唑、取代的咪唑或咪唑衍生物；并且其中C1-8烷基表示具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴；且進一步的條件是所述化合物不是8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜或(S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,是H。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,是曱基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是曱基、乙基、正丙基或異丙基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是曱基或乙基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2與R2a—起形成-CH2-CH2-。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氯。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是溴。9,根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是全卣代烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3是CF3。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中113選自由p塞吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基組成的群組。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為選自由噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基組成的群組的基團，所述基團任選被一個或兩個選自卣素或曱基的取代基取代。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選被高達2個選自d.8烷基、卣素、和烷氧基的取代基取代的苯基。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中113與R4—起形成-0-CHK:(CH3)-。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是曱基、乙基、異丙基、或CH2OH;或者R2與R2a—起形成-CH2-CH2-;R3是鹵素，或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子和高達2個選自面素和Cw烷基的取代基的5元雜芳基環(huán)；R4是H、具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子和高達2個選自鹵素和C^烷基的取代基的5元雜芳基環(huán)，或任選被高達2個選自d.8烷基,卣素、和烷氧基的取代基取代的苯基；或者R3與R4—起形成-OCENC(CH3)-;且R6是H或甲基；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R!是H;R2是曱基；R3是氯、溴、或噻吩；R4是吡唑-3-基或苯基，其中所述吡唑任選具有高達2個選自卣素和C^烷基的取代基，并且所述苯基任選具有一個卣素取代基；且R6是H;或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R！是H或Me;Rz是Me、Et或OH;R2a是H;R3是F、Cl、Br、I、CF3、或2-氯苯基；R4是H;且R6是H。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R!是H;R2是Ci_8坑基;R2a是H;R3是鹵素；R4是H;且R6是H。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-溴-1-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其是(11)-8-溴-1-甲基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物,其是(S)-8-溴-l-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-3畫苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-碘-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其是(11)-8-碘-1-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其是(8)-8-碘-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-三氟甲基-l-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其是(R)-8-三氟曱基-l-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其是(S)-8-三氟曱基-l-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-三氟曱基-l-乙基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其是(R)-8-三氟曱基-l-乙基-2,3,4,5-四氫-///-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其是(S)-8-三氟甲基-l-乙基-2，3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-氯-l-乙基-2，3,4,5-四氫-lH-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其是(11)-8-氯-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。33.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其是(S)-8-氯-l-乙基-2,3，4，5-四氫-l/7-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-溴-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其是(11)-8-溴-1-乙基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。36.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其是(S)-8-溴-l-乙基-2，3，4,5-四氫-l/7-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-碘-1-乙基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜簞或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其是(11)-8-碘-1-乙基-2，3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其是(8)-8-碘-1-乙基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是7,8-二氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其是(R)匿7,8匿二氯-l-曱基-2,3,4,5畫四氬-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其是(S)-7，8-二氯-l-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜簞或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是7,8-二氯-1-乙基-2,3,4,5-四氫-17/腳3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其是(R)-7，8-二氯-l-乙基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其是(S)-7，8-二氯-l-乙基-2，3，4,5-四氫-7//-3-苯并氮雜鳶或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-氯-7-氟-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1/7-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、其是(R)-8-氯-7-氟-l-曱基-2，3,4，5-四氫:容劑4b物或水合物。其是(S)-8-氯-7-氟-l-曱基-2,3,4,5-四氫溶劑化物或水合物。49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是8-氯-7-氟-1-乙基-2，3，4,5-四氫-1&3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其是(R)-8-氯-7-氟-l-乙基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其是(S)-8-氯-7-氟-l-乙基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于通過療法對人類或動物體治療的方法中。53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于預(yù)防或治療下列病癥的方法中中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用于制備在預(yù)防或治療下列病癥時使用的藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。59.—種選自下列化合物組成的群組的化合物8-溴-7-羥基-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7-烯丙氧基-8-溴-l-曱基-2,3,4，5-四氫-l/Z-3-苯并氮雜:f;7-芐氧基-8-溴-l-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-3-苯并氮雜S;8-溴-7-乙氧基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜簞；8-溴-7-異丙氧基-1-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；仆丙基-8-溴-7-甲氧基-1-曱基-2,3，4,5-四氫-7//-3-苯并氮雜萆；7-羥基-8-碘-1-曱基-2,3，4，5-四氫-///-3-苯并氮雜罩；7-烯丙氧基-8-碘-1-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；3，5-二曱基-6，7,8,9-四氫-5//-1-氧雜-7-氮雜-環(huán)庚三烯并茚；7-烯丙氧基-8-氯-1-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；7-曱氧基-l-曱基-8-(2-噻吩基)-2，3,4，5-四氫-lH-3-苯并氮雜罩；8_氰基_7_曱氧基_1_曱基_2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；8_溴_1-環(huán)丙基_7-曱氧基_2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；8-溴-l-羥基曱基-7-曱氧基-2,3,4,5-四氬-l/f-3-苯并氮雜罩；8-溴-l-異丙基-7-甲氧基-2，3，4,5-四氫-lW-3-苯并氮雜罩；8-溴-7-羥基-1-異丙基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7畫烯丙氧基-8-溴-1-異丙基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；8-溴-7-曱氧基-1,4-二甲基-2，3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7-烯丙氧基-8-溴-1,4-二曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7畫(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-l-曱基-2，3，4，5-四氫-l/f-3-苯并氮雜萆；7-(4-溴-2-甲基-2//-吡唑-3-基)-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆;7-(3-氯苯基)-1-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7-(2-氯苯基)-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；8-氯-1-羥基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；8國溴-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；8-氟-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7-氟-1-曱基-2，3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7，8-二氯-1-曱基-2,3,4,5-四氬-///-3-苯并氮雜罩；N-曱基-8-氯-l-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-3-苯并氮雜萆；1畫曱基畫7-三氟甲氧基-2,3，4，5國四氫畫l/7-3畫苯并氮雜萆；8_碘_1_曱基_7_三氟曱氧基_2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；N-丙基-8-碘-7-曱氧基-l-甲基-2,3，4，5-四氳-l/Z-3-苯并氮雜萆；1_乙基-8_碘_7-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；7-(3-曱氧基苯基)-1-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7-(2，6-二氟苯基)-1-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；7-(2-氟苯基)-8-氯-1-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；7-(2-三氟曱基苯基)-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；7-(3-三氟曱基苯基)-1-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；7-(4-三氟曱基苯基)-1-曱基-2，3,4,5-四氳-1//-3-苯并氮雜萆；8-(2-氯苯基)-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；和8-溴-1-甲氧基曱基-7-曱氧基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。60.—種選自下列化合物組成的群組的化合物8-溴-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；8-氯-7-曱氧基-1-曱基-2，3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；8-碘-7-甲氧基-1-甲基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；^曱基-8-溴-7-曱氧基-1-甲基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩；8-溴-1-乙基-7-甲氧基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；8-氯-1-乙基-7-曱氧基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；8-碘-1-乙基-7-曱氧基-2,3，4,5-四氫-7//-3-苯并氮雜萆；7-曱氧基-1-曱基-8-三氟曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；和7-曱氧基-1-甲基-8-五氟乙基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物。61.—種制備組合物的方法，包括將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體合并。62.—種式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R,是H,或直鏈或支鏈的C,.8烷基；R2是曱基、乙基、-CHrO-d.s烷基、-C(-O)-O-Cm烷基、-C(K))-NH-Cu8烷基、或CH20H;R^是H;或者R2與R2a—起形成-CH2-CH2-;R3是鹵素、全鹵代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C"8烷基、囟素、全卣代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自卣素和C,-8烷基的取代基取代；R4是H、鹵素、全鹵代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C^烷基、囟素、全卣代烷基和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自卣素和C,-s烷基的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；'每個Rs獨立地為d.8烷基、d—8烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、或全面代烷基，或烯丙基；且R6是H或d.s烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物；其中:條件是:如果R6不是H,則R3和R4都不能是H;如果Rj和R2是甲基，并且R4是H，則R3不能是NHRs或N(R5)2;如果R,和R2是曱基，并且R4是H,則R3不能是咪唑、取代的咪唑或。米唑書f生物；和如果R3是OH，且R!是曱基，則R2不能是環(huán)戊基、-CH2-環(huán)己基，環(huán)丙基甲基或環(huán)己基；并且其中C^烷基表示具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴；且進一步的條件是所述化合物不是8-氯-1-曱基-2,3，4,5-四氬-1//-3-苯并氮雜簞、(尺)-8-氯-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜輋，或(S)-8-氯畫l-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-3-苯并氮雜罩，或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中R,是H;R2是曱基或乙基；Rh是H;R3是F、Cl、Br或I;R4是H、卣素、全卣代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C,.s烷基、卣素、全卣代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自囟素和C,-8烷基的取代基取代；每個R5獨立地為Cw烷基、C2-8烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、全卣代烷基、或烯丙基；且R6是H。64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中Ri是H;R2是曱基或乙基；R2a是H;R3是F、Cl、Br或I;R4是H、羥基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、烯丙氧基、芐氧基、氟、氯、三氟曱氧基、2-曱基-2//-吡唑-3-基、4-溴-2-曱基-2//-吡唑腸3國基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-曱氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟苯基、.2-三氟曱基苯基、3-三氟甲基苯基、或4-三氟甲基苯基；且R6是H。65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中Ri是H;R2是曱基或乙基；R2a是H;R3是OR"R4是H;且Re是H。66.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中R！是H;R2是曱基或乙基；R2a是H;R3是ORs;R4是H;R5是芳基烷基或雜芳基烷基；且R6是H。67.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中R4是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、或烯丙氧基。68.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中R3是鹵素，且R4是-OR5，其中R5是C,.8烷基。69.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中R3是氯或溴，且R4是曱氧基。70.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中R3是囟素，且R4是烯丙氧基。71.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物用于通過療法對人類或動物體治療的方法中。72.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物用于預(yù)防或治療下列病癥的方法中中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障-尋、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人才各障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。75.根據(jù)權(quán)利要求藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。78.—種式(I)化合物Ri是H,或者直鏈或支鏈的C,.s烷基；R2是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、-012-0-(:1-8烷基、-C^O)-0-C!-8烷基、-C^CO-NH-Cu烷基、或CH2OH;R2a是H;或者R2與R2a—起形成-CH2-CH2-;Rs是鹵素、全鹵代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自d.8烷基、卣素、全卣代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自卣素和C卜8烷基的取代基取代；R4是H、鹵素、全鹵代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自0、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C,.8烷基、卣素、全卣代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自卣素和d.8烷基的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；每個Rs獨立地為C,.8烷基、C,.s烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、R2"2a其中:雜芳基烷基或全卣代烷基，或烯丙基；且R6是H或d.s烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物；條件是如果R6不是H,則R3和R4都不能是H;如果R,和R2是曱基，并且R4是H，貝'JR3不能是NHRs或N(R5)2;和如果R,和R2是曱基，并且R4是H,則R3不能是咪唑、取代的咪唑、或。米p坐書于生物；并且其中C^烷基表示具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴；且進一步的條件是所述化合物不是8-氯-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆、(R)-8-氯-l-曱基-2,3，4，5-四氫-l/Z-3-苯并氮雜i,或(S)-8-氯-1-甲基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆，或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。中。79.80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的化合物用于預(yù)防或治療下列病癥的方法中中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。82.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。藥物中樞i經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損、害^'心血管病癥、'胃腸病癥、、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。83.<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。86.—種式(I)化合物R,是乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)戊基、正己基、或環(huán)己基；R2是d.8烷基、-CH2-0-C,.8烷基、-C(K))-0-d.8烷基、-C^CO-NH-C^烷基、OH、或CH2OH;R^是H;或者112與Rh—起形成-CH2-CH2-;R3和R4分別獨立地為H、鹵素、全鹵代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C,-8烷基、鹵素、全鹵代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自鹵素和d.s烷基的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；每個Rs獨立地為C,.s烷基、d-8烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或全卣代烷基，或烯丙基；且R6是H或d—8烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物；條件是如果R6不是H，則R3和R4都不能是H;并且其中CL8烷基表示具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴；且進一步的條件是所述化合物不是8-氯-1-曱基-2，3，4，5-四氫-17^-3-苯并氮雜萆、(尺)-8-氯-1-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜#，或(S)-8-氯一1一曱基_2，3，4,5-四氬-1//-3-苯并氮雜罩，或其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。其中:87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物用于通過療法對人類或動物體治療的方法88.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物用于預(yù)防或治療下列病癥的方法中中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。89.才艮據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。90..根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。91.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物用于制備在預(yù)防或治療下列病癥時使用的藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人4各障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。94.一種式(I)化合物R^是H或Cw烷基；R2是d.8烷基、-CHrO-CM烷基、-C(K))-0-Q.8烷基、-CtO)-NH-d.烷基、OH、或CH2OH;R^是H;R2,R2a其中:或者112與R2a—起形成-CH2-CH2-;R3是H、卣i:、全卣代烷基、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、芳基、或具有高達2個選自0、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C,.8烷基、囟素、全卣代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自卣素和d-8烷基的取代基取代；R4是鹵素、全鹵代烷基、CN、SR5、NHR5、N(R5)2、芳基、或具有高達2個選自0、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自d-s烷基、卣素、全卣代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自閨素和d.s烷基的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；每個Rs獨立地為C,.s烷基、C,.s烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或全卣代烷基，或烯丙基；且R6是H或C,.s烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物；條件是如果R2是曱基，并且R2和R3都是H，則R4不是噻唑、取代的噻唑或p塞峻4汙生物；和如果R6不是H，則R3和R4都不能是H;并且其中C,.8烷基表示具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。95.根據(jù)要求94的化合物，其中R3是H，并且R4是具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子和高達2個選自鹵素和C^烷基的取代基的5元雜芳基環(huán)，或者R4是任選被高達2個選自d.8烷基、卣素、和烷氧基的取代基取代的苯基。96.根據(jù)要求94的化合物，其中R3是H，并且R4是二取代的吡唑或單囟素取代的苯基。97.根據(jù)權(quán)利要求96的化合物，其中所述二取代的吡唑的取代基是溴和曱基。98.::居"財々々"4勿針^了''f錢別緣了々v神經(jīng)系統(tǒng)病i、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心、:管病癥、胃腸病癥、'、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。99.100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。101.根據(jù)權(quán)利要求99所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。102.的藥物中才神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損'害:'心血管病癥:、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。105.—種組合物，其包含8-溴-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。106.—種組合物，其包含8-碘-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。107.—種組合物，其包含8-三氟曱基-1-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。108.—種組合物，其包含8-三氟曱基-1-乙基-2,3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。109.—種組合物，其包含8-氯-1-乙基-2，3，4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。110.—種組合物，其包含8-溴-1-乙基-2,3，4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。111.一種組合物，其包含8-碘-1-乙基-2，3，4，5-四氬-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。112.—種組合物，其包含7，8-二氯-1-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。113.—種組合物，其包含7,8-二氯-1-乙基-2，3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。114.一種組合物，其包含8-氯-7-氟-1-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-3-苯并氮雜罩或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。115.—種組合物，其包含8-氯-7-氟-1-乙基-2，3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物的R和S對映體的混合物。116.—種式(I)化合物其中R,是H，或者直鏈或支鏈的Cl-8烷基；R2是曱基、乙基、-CHrO-Cw烷基、-C^O)-0-Cl8烷基、-CtO)-NH-C卜8烷基、或CH2OH;R^是H;或者R2與R2a—起形成-CH2-CHr;R3是H、卣i、全鹵代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C,-8烷基、卣素、全囟代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自卣素和d-8烷基的取代基取代；R4是鹵素、全鹵代烷基、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、芳基、或具有高達2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述芳基任選被高達2個選自C,.8烷基、卣素、全卣代烷基、和烷氧基的取代基取代，并且所述雜芳基任選被高達2個選自卣素和C,.8烷基的取代基取代；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成具有一個氧原子的5或6元雜環(huán)；'每個Rs獨立地為d.s烷基、C,.s烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或全卣代烷基，或烯丙基；且R6是H或d.8烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物；條件是如果R2是甲基，并且R2和R3都是H,則R4不是噻唑、取代的p塞唑或p塞p坐4汁生物；如果R6不是H，則R3和R4都不能是H;和如果R3是OH,且R,是曱基，則R2不能是環(huán)戊基、-CH2-環(huán)己基、環(huán)丙基曱基或環(huán)己基；'并且其中C，-s烷基表示具有1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。117.方法中。118.根據(jù)權(quán)利要求116中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管病癥、胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。120.根據(jù)權(quán)利要求118所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。121.用的藥物中才神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損'害5心血管病癥丫胃腸病癥、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。122.根據(jù)權(quán)利要求121所述的化合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的化合物，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是肥胖。124.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物和可藥用載體或賦形劑。125.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備調(diào)節(jié)5H丁2c受體藥物中的用途。126.根據(jù)權(quán)利要求125所述的用途，其中所述化合物是所述受體的激動劑。127.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備治療以下病癥的藥物中的用途中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；心血管病癥；胃腸病癥；尿崩癥和睡眠呼吸暫停。128.根據(jù)權(quán)利要求127所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的其它病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。129.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備降低哺乳動物食物攝取的藥物中的用途。130.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備在哺乳動物中引起飽感的藥物中的用途。131.—種根椐權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備控制哺乳動物體重增加的藥物中的用途。132.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備預(yù)防或治療肥胖的藥物中的用途。133.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備預(yù)防或治療抑郁癥和焦慮癥的藥物中的用途。134.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備預(yù)防或治療與5HT2C受體活性有關(guān)的病癥的藥物中的用途，其中所述病癥選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和心血管病癥0135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相型障礙、焦慮癥、強迫癥、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及與頭痛或其它疼痛有關(guān)的其它病癥、顱內(nèi)壓上升、癲癇、人格障礙、與年齡有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、孩童時期精神障礙、攻擊行為、與年齡有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前精神緊張。136.—種根據(jù)權(quán)利要求1、62、78、86、94和116中任一項權(quán)利要求所述的化合物在制備預(yù)防或治療尿崩癥、與肥胖有關(guān)的心血管疾病或睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及新化合物(式I)；所述化合物起5HT_2C受體調(diào)節(jié)劑的作用。這些化合物可用于藥物組合物，其應(yīng)用包括治療肥胖。文檔編號C07D223/00GK101486677SQ200910000190公開日2009年7月22日申請日期2003年4月11日優(yōu)先權(quán)日2002年4月12日發(fā)明者B·史密斯,J·史密斯申請人:阿倫納藥品公司