專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒抑制劑本公開總的來講涉及抗病毒化合物，更準(zhǔn)確地講涉及可以抑制由丙型肝炎病毒 (HCV)編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含這類化合物的組合物和用于抑制NS5A蛋白功能 的方法。HCV是主要的人類病原體，估計(jì)感染全球1. 7億人一大約為人免疫缺陷病毒1型 感染人數(shù)的5倍。這些HCV感染個(gè)體當(dāng)中的相當(dāng)一部分會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括 肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前，最有效的HCV療法采用α -干擾素和利巴韋林的組合，在40%患者中產(chǎn)生持 續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明，作為單一療法時(shí)聚乙二醇化α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干 擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案，相 當(dāng)一部分患者的病毒負(fù)荷未有持續(xù)降低。因此存在開發(fā)用于治療HCV感染的有效治療藥的 明顯和長(zhǎng)期的需求。HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)對(duì)推導(dǎo)出的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)廣泛相似性的比 較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨(dú)的一個(gè)屬內(nèi)。黃病毒科的所有成 員都是含有正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個(gè)不間斷可讀框的翻譯， 編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的異質(zhì)性。已 經(jīng)鑒定出至少6個(gè)主要的基因型，并且描述了 50個(gè)以上的亞型。HCV的主要基因型在全球 的分布不同，雖然進(jìn)行了基因型對(duì)發(fā)病機(jī)制和療法的可能作用的大量研究，但仍不清楚HCV 遺傳異質(zhì)性的臨床意義。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度約為9500個(gè)核苷酸并具有一個(gè)編碼約3000個(gè)氨基酸 的單一大的多聚蛋白的單一可讀框(ORF)。在感染細(xì)胞中，該多聚蛋白在多個(gè)位點(diǎn)上被細(xì)胞 蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu) 蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的生成是通過兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)的。一般認(rèn) 為，第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點(diǎn)進(jìn)行切割；第二種是包含在NS3 (本文中亦稱NS3 蛋白酶)N末端區(qū)內(nèi)的絲氨酸蛋白酶并且介導(dǎo)NS3下游所有的后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割 位點(diǎn)為順式，這兩者在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)則為反式。NS4A蛋白似 乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其它病毒復(fù)制酶組分進(jìn)行膜 定位。NS3蛋白與NS4A復(fù)合物的形成似乎是加工事件、在所有位點(diǎn)上提高蛋白水解效率所 必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦稱HCV聚合 酶)是參與HCV復(fù)制的依賴于RNA的RNA聚合酶。需要用于治療HCV感染患者的化合物，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復(fù) 制。具體地說，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述于例如Tan， S. -L.，Katzel，M. G. Virology 2001，284，1-12 ；及 Park, K. -J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry 2003 中。本公開的第一個(gè)方面提供式(I)化合物
權(quán)利要求
一種化合物，所述化合物選自(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1S) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 纈氨?；? 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 纈氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 蘇氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高絲氨?；?氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨?；?氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1R) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 纈氨?；? 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 纈氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 蘇氨?；?氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高絲氨?；?氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 聯(lián)苯二基雙(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亞氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))雙氨基甲酸二甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1S) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 纈氨?；? 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 纈氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 蘇氨?；?氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高絲氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1R) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 纈氨?；? 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 纈氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 蘇氨?；?氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高絲氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；和((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 聯(lián)苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 一種化合物，選自
3. 一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上 可接受的載體。
4.權(quán)利要求3的組合物，所述組合物還包含一種或兩種具有抗HCV活性的另外的化合物。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中至少一種另外的化合物為干擾素或利巴韋林。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、復(fù)合α 干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌 苷5'- 一磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中至少一種另外的化合物有效抑制選自以下靶標(biāo)的功能以 治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
9.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上 可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的組合物，所述組合物還包含一種或兩種具有抗HCV活性的另外的化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中至少一種另外的化合物為干擾素或利巴韋林。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、復(fù)合 α干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介 素12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、 肌苷5'- 一磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中至少一種另外的化合物有效抑制選自以下靶標(biāo)的功能 以治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
15.一種治療患者的HCV感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，該方法還包括在給予權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽之前、之后或同時(shí)給予一種或兩種具有抗HCV活性的另外的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中至少一種另外的化合物為干擾素或利巴韋林。
18.權(quán)利要求17的方法，其中干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、復(fù)合α 干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
19.權(quán)利要求16的方法，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌 苷5'- 一磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
20.權(quán)利要求16的方法，其中至少一種另外的化合物有效抑制選自以下靶標(biāo)的功能以 治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH0
21.一種治療患者的HCV感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求2的 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，該方法還包括在給予權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽之前、之后或同時(shí)給予給予一種或兩種具有抗HCV活性的另外的化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中至少一種另外的化合物為干擾素或利巴韋林。
24.權(quán)利要求23的方法，其中干擾素選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、復(fù)合α 干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
25.權(quán)利要求22的方法，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌 苷5'- 一磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
26.權(quán)利要求22的方法，其中至少一種另外的化合物有效抑制選自以下靶標(biāo)的功能以 治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH0
全文摘要
本公開涉及(4，4′-二咪唑基)聯(lián)苯類組合物和用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法。還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療HCV感染的方法。
文檔編號(hào)C07D403/14GK101998952SQ200880128704
公開日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2008年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月12日
發(fā)明者A·C·古德, A·馬特爾, C·A·詹姆斯, C·巴查德, D·H·戴昂, D·R·蘭利, D·R·圣羅倫, E·H·魯?shù)细? J·L·洛明, J·古瑞奇, L·B·辛德, L·G·哈曼, M·貝雷碼, N·A·米恩威爾, O·D·洛裴茲, R·拉威, V·N·恩古顏, 楊?？? 王敢 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司