專利名稱：：從牛樟芝菌絲體萃取的化合物與其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明提供來自牛樟芝的化合物。本發(fā)明也提供一種用于治療或預防C型肝炎病毒感染的醫(yī)療組合物。
背景技術：
：全球約百分之三的人口被感染C型肝炎病毒，在發(fā)展中國家，急性C型肝炎是造成肝硬化、肝癌(h印atocellularcarcinoma)與肝移植(transplatation)的主要原因，C型肝炎病毒的蛋白(protease)在成為成熟的病毒前，其需經過病毒非結構多蛋白的切割，故此為發(fā)展抗C型肝炎病毒藥劑中吸引人的治療標的之一〔Liuetal.,2004；HepatitisCNS3proteaseinhibitionbypeptidyl—a—ketoamideinhibitors:kineticmechanismandstructure.ArchBiochemBiophys421:207_216；Kakiuchietal.，1999AhighthroughputassayofthehepatitisCvirusnonstructuralprotein3serineproteinase.JVirol80:77_84〕。在中國草藥治療與民俗醫(yī)學已有數(shù)千年的歷史，事實上，草藥的使用紀錄可追溯至西方圣經的時間；然而，直到近年才有科學家開始探討草藥在病毒感染治療中可能的角色，例如EcballiumElaterium根的萃取物已被用來治療C型肝炎與B型肝炎〔EP0793964andU.S.Pat.No.5,648,089)；目前草藥醫(yī)學領域的研究已增加，然許多關于這些草藥療法的效用仍有待去了解。在臺灣，牛樟芝的子實體有著很高的價值，其被用來當作解毒劑，以及在腹瀉、腹部疼痛、高血壓、皮膚癢與肝癌時用；一些牛樟芝子實體中的生物活性內含物已被分離，且已被辨識為一系列的多糖體、類固醇、三萜類〔triterpenoids〕與倍半萜內酯〔sesquiterpenelactone)(Linetal.,2007,FactorsaffectingmycelialbiomassandexopolysacharideproductioninsubmergedcultivationofAntrodiacinnamomeausingcomplexmedia.BioresourceTechnology98:2511_2517)。先前的石if究已從牛樟芝菌絲體分離出五個新的順丁烯二酸與丁烯二酸衍生物(antrodinA-E)(Nakamuraetal.，2004,FivenewmaleicandsuccinicacidderivativesfromthemyceliumofAntrodiacomphorataandtheircytotoxiceffectsonLLCtumorcellline.JNatProd6746-48)。第7109232號美國專利公開了五個由牛樟芝萃取的化合物，以及其用途〔如保護肝、抗發(fā)炎與抗腫瘤的活性〕與制備。
發(fā)明內容因近年研究發(fā)現(xiàn)牛樟芝菌絲體對感染C型肝炎的病人具有臨床療效(AkibaTetal.2007.ClinicalstudyofShoshionJapanesehepatitispatientsinfectedwithCtypehepatitisvirus.ThesecondTaiwanandJapanSymposiumonAntrodiacinnamomea，Abst.pp.82-98)，利用SensoLyteTM520C型肝炎蛋白分析試劑組7(SensoLyteTM520HCVproteaseassaykit)^fr^m^iantrodins>antrodinsC白勺ft謝物與相似代謝物的C型肝炎蛋白抑制活性，此檢測方法用自身消滅熒光基因多肽底物(quenched-fluorogenicpeptidesubstrate)測量抑制劑的活性，并持續(xù)記錄酵素反應的過程，以此分析方法檢測，并以雙倒數(shù)作圖法(Lineweaver-Burkplot)方法探討最有潛力化合物的抑制作用模式。表1.對抗C型肝炎病毒蛋白的antrodins與代謝物的半抑制濃度(IC50)a牛樟芝子實體的組成成分；b:antrodinC的生物體內代謝物；c:antrodinC的生物體內代謝物之一的相似物。如表1所示，從牛樟芝菌絲體來的五個成份(化合物1-5)中，其中有四個(化合物1，3，4與5)顯示對C型肝炎蛋白具有抑制的活性；化合物6-8為在生物體新形成的antrodinC代謝物(或代謝相似物)也具有抑制活性；從牛樟芝分離出的化合物1與化合物3主要代謝物之一的化合物兩者在生物體內皆可被檢測到，其顯示最有潛力活性者其半抑制濃度(IC5tl)少于1微克/毫升。利用不同濃度的底物(10，50，100和200倍稀釋的底物標準溶液)以及不同含量的化合物1的條件下(0，5與10微克/毫升的二甲基亞砜(DMSO))，動力分析其酵素活性并做出圖示，以此探討抑制的模式，如圖2所示，化合物ι的c型肝炎ra抑制作用模式為競爭型。傳統(tǒng)上，牛樟芝的子實體已被用在肝癌上(LinES，ChenYH.2007.FactorsaffectingmycelialbiomassandexopolysacharideproductioninsubmergedcultivationofAntrodiacinnamomeausingcomplexmedia.BioresourceTechnology8982511-2517)。牛樟芝的多糖體已被發(fā)現(xiàn)具有保護肝的作用(Hanetal.,2006b,ProtectiveeffectsofaneutralpolysaccharideisolatedfromthemyceliumofAntrodiacinnamomeaonPropionibacteriumacnesandlipopolysaccharideinducedhepaticinjuryinmice.ChemPharmBull54:496-500)與抗B型肝炎的活性(Leeet.al.，2002,Antrodiacamphoratepolysaccharidesexhibitanti-hepatitisBviruseffects.FEMSMicrobiolLett209:63_67)；在順丁烯二酸與丁烯二酸衍生物中，antrodinC(化合物3)在以疫皰丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)與脂多糖(Iipopolysaccharide)處理的小鼠上，其顯示具有保護的活性(NakamuraN,FivenewmaleicandsuccinicacidderivativesfromthemyceliumofAntrodiacomphorataandtheircytotoxiceffectsonLLCtumorcellline.JNatProd6746-48)。定量分析顯示化合物3為在子實體中，其為此類化學物中最豐富的化合物，其占子實體干重的約5%(Hanetal.，2006a，ProtectiveeffectsofaneutralpolysaccharideisolatedfromthemyceliumofAntrodiacinnamomeaonPropionibacteriumacnesandlipopoIysaccharideinducedhepaticinjuryinmice.ChemPharmBull54496-500)，生物體內化合物3的代謝研究顯示此化合物被代謝為六種代謝物，如化合物1、化合物2、化合物6、化合物7a、化合物7b與化合物8的相似物。針對藥物動力探討化合物3，其顯示此化合物從消化道被快速吸收后，便快速且完全在肝代謝，其代謝的速度快到在吸收后便無法在體內檢測到其存在(MasaoHattori,2007.MetabolismandDispositionofAntrodinC(Hepasim)fromtheMyceliumofAntrodiacinnamomeainRats.ThesecondTaiwanandJapanSymposiumonAntrodiacinnamomea,Abst.pp.1-9),此藥物動力特性如表1所示，可看出代謝物為化合物3造成體內藥物活性與民俗醫(yī)學療效的原因。牛樟芝中除了化合物2外，其它這些代謝物與組成顯示其在C型肝炎病毒蛋白的抑制活性，這些結果大大的支持了民俗醫(yī)學在肝癌方面的使用，而這些肝癌常由長期C型肝炎病毒感染所造成；本發(fā)明中的活性化合物可當作引導研發(fā)的化合物，通過對病毒蛋白的抑制機制找出潛力抗C型肝炎的藥劑。因此，本發(fā)明提供一種具下式的化合物式I或其中=表示為單鍵或雙鍵；R1是(CH2)nC00H或(CH2)nC00CmH2m+1，其中η為0-6且m為1-6；R2是無、H或0H;且R3是無、H或OH。在本發(fā)明的較佳化合物中，化合物具有式I，其中R1是-C00H，R2是無且R3是0H。在本發(fā)明的其它較佳化合物中，化合物具有式II，其中R1是-COOCH3,R2是OH且R3是無。本發(fā)明另提供式III的化合物式III其中R是(CH2)KC00H或(CH2)KC00(CmH2m+1)，其中k為0-6與m為0-6。在較佳的式III化合物中，R為-CH2COOH。這些化合物以一種或更多種特殊幾何、光學、鏡像、非對應形、立體異構形(stereoisomeric)、互變異構形(tautomeric)、構形(conformational)或變方異構(anomeric)等的形式存在，包含但不限制于正式與反式、E與Z形式、c、t與r形式、內與外形式、R、S與內消旋型、D與L式、d與1式、(+)或(-)式、酮、烯醇與烯醇鹽(酯)形式、順與反式、順錯(synclinal)與反錯式(anticlinal)、α與β式、垂直與水平式、船形、椅形、扭曲與半椅形式，與其組合物，以下稱之為異構物(isomers)或異構形式(isomericforms)。若化合物為結晶形態(tài)，其可能存在為數(shù)種不同的多形態(tài)的形式。本發(fā)明的化合物包含所有異構形式(異構物)，包含(全部或部分的)變旋(racemic)與其的其它混合物。這些異構形式的制備(如不對稱合成)與分離(如分段結晶(fractionalcrystallization)與層析方法)方法不是已為此領域已知的方法，就是通過此所述的方法、已知方法或方式得以容易地取得推知。本發(fā)明的化合物還包含離子、鹽、溶劑化物與其被保護的形式，活性化合10物的鹽類化物，其可方便制備、純化與/或處理，例如一個醫(yī)藥上可接受的鹽類(pharmaceutically-acc印tablesalt)?？杀会t(yī)藥接受的鹽類的例子已被討論過(Bergeetal.,1977,“PharmaceuticallyAcceptableSalts,“J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19)，而制備這些化合物的可被醫(yī)藥接受的鹽類的步驟為所屬
技術領域：
的技術人員所熟悉的。本發(fā)明提供一種治療或預防C型肝炎病毒感染的醫(yī)藥組合物，包含有效量的式I、II或III化合物，及醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明提供一種治療或預防C型肝炎病毒感染的醫(yī)藥組合物，包含(1)有效量的式IV化合物式IV其中R1是C1,羧酸或Ch。酯；R2是C1,羧酸或C1,酯；R3是氫，C1,烷基，C2_1(1烯基或C2_1(1炔基；且R4是氫，Ch。烷基，C2_1(1烯基或C2_1(1炔基；或(2)有效量的式V化合物式V其中X是N或0；R1是C1,烷氧基、C2_1Q烯氧基或C2_1Q炔氧基；R2是H，CVltl烷基、C2_1Q烯基或C2_1Q炔基；R3是無、H或0H;若X是0，則R3為無，及醫(yī)藥上可接受的載劑。在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，較佳的化合物是選自3-異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃_2，5_二酮；3-異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]_1Η_吡咯_2，5_二酮；3-異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]_1Η_吡咯醇_2，5_二酮；3R*，4S*-1_羥基-3-異丁基-4-[4_(3-甲基_2_丁烯氧基)苯基]吡咯烷_2，5_二酮；3R*，4R*-1_羥基-3-異丁基-4-[4_(3-甲基_2_丁烯氧基)苯基]吡咯烷_2，5_二酮；(2Ζ)-2-異丁基-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}_2_丁烯二酸；(2Ζ)-2-異丁基-3-{4-[(3-甲基丁_2_烯基)氧基]苯基}_2_丁烯二酸-4-甲酯；或(2Ζ)-2-異丁基-3-{4-[(3-甲基丁_2_烯基)氧基]苯基}_2_丁烯二酸-1-甲酯。本發(fā)明的組合物可以制備成不同投藥的形式，包含藥片、藥錠、藥丸或糖衣錠，也可填至適合的容器(如囊劑)或懸浮體，可裝入瓶中。在本發(fā)明所述的醫(yī)藥上可接受的載劑(pharmaceuticalIyacceptablecarrier),其包含任何與所有的溶劑、稀釋劑、其它液體媒介、分散或懸浮輔助劑、固體黏合劑、潤滑劑…等，且適合特定所需藥量，在Remington‘sPharmaceuticalSciences,FifteenthEdition,Ε.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton,Pa.，1975)中已公開用在制備醫(yī)藥組合物上的許多不同載劑，其制備為已知的技術。除了目前不適用的任何傳統(tǒng)的載劑基質外，例如產生任何不欲產生的生物作用或與本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的其它化合物產生有害的交互作用，其它載劑的使用皆屬本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，其活性藥劑占組合物總重量0.5到90%，其包含載劑基質與/或輔助的藥劑。該活性藥劑占此組合物的總重較佳為5%-50%，醫(yī)藥有機或無機、固體或液體的載劑基質，適合口服或非口服的皆可用在組成此組合物。本發(fā)明還提供一種用于治療或預防C型肝炎病毒感染的方法，其特征在于，包含對對象投予藥學上有效量的活性藥劑，其選自于下述化合物(1)具有式I或式II的化合物或式II其中二為單鍵或雙鍵；R1為(CH2)nC00H或(CH2)nC00CmH2m+1，其中η為0-6且m為卜6；R2為無、H或0H;及R3為無、H或0H;(2)具有式III的化合物式III其中R是-(CH2)kC00H或-(CH2)kC00(CmH2m+1)，其k為0-6且m為0-6；(3)具有式IV的化合物式IV其中R1是C1,羧酸或C1,酯；R2是C1,羧酸或C1,酯；R3^H,C1^10C2_10C2_10炔基；iR4是H，C1,烷基，C2_1Q烯基或C2-10塊基(4)具有式V的化合物式V其中X是N或0；R1是Ch。烷氧基、C2_1(1烯氧基或C2_1(1炔氧基；R2是H，C1,烷基、C2_1Q烯基或C2_1Q炔基；且R3是無、H或0H;若X是0，則R3無。本發(fā)明的較佳實施例，活化藥劑選自以下十種化合物本發(fā)明的化合物可被以任何數(shù)量與任何投予方式，以降低C型肝炎病毒的感染力，本發(fā)明所述的“有效量”是指非毒性的，但在所欲治療的病毒感染上提供足夠量的可抗病毒藥物，此確切的用量會隨對象而不同，取決于對象的人種、年紀、一般條件、感染的嚴重性、特殊的抗病毒藥物、投予的方式...等因素。此抗C型肝炎化合物可以服用的單位配置，可易于投予與統(tǒng)一藥量；“藥量單位”在此是指適合患者治療的抗病毒藥物的有形分離單位(physicallydiscreteunit)，每個藥量應包含活性物質的量計算至可產生所欲達到的治療效果，亦或是選擇的藥物載劑基質(carriermedium)0本發(fā)明的化合物投予方式可用口服、非口服(如肌肉注射、腹膜注射、靜脈注射...等)，取決于治療時感染的嚴重程度。盡管本發(fā)明的化合物可以投予任何對C型肝炎感染敏感的病患，這些化合物能夠用于治療哺乳動物對象，尤其是人類。從本發(fā)明的化合物對酵素活性的抑制作用的角度來看，可預期這些化合物也適用于C型肝炎預防上，而不只是在感染的治療處理。上述的藥量不論是用在治療或預防C型肝炎的感染上，藥量皆相同。在本發(fā)明所述的“有機溶劑”是指包含但不局限于醇類(如甲醇、乙醇與丙醇)、酯類(如乙酸乙酰(acetylacetate))、烷類(如己烷)與鹵烷類(如氯化甲烷與二氯乙烯(C2H2Cl2)，較佳的有機溶劑為乙醇或醇類溶劑，其對人類不會有副作用產生。尤其是化合物9與化合物10，其是以有機溶劑從牛樟芝萃取而來。下述的實施例提供本發(fā)明更進一步細節(jié)的說明，這些實施例為本發(fā)明最佳的實施例，其用以說明此發(fā)明，然非限制本發(fā)明的范圍。圖1表示從牛樟芝萃取的化合物1-10的結構。圖2表示在不同濃度的底物下(dOyg/ml，口^yg/ml及〇0μ)，以雙倒數(shù)作圖法(Lineweaver-Burkplot)(1/Viv.s.1/[S])表示化合物1抑制C型肝炎NS3蛋白(HCV-NS3蛋白酶)的結果。圖3表示此發(fā)明的化合物9的分析數(shù)據。圖4表示此發(fā)明的化合物10的分析數(shù)據。具體實施例方式下列實施例僅代表本發(fā)明的各種實施方式與特征，并非限制本發(fā)明的范圍。爐利用光譜儀(VarianUnityPlus500屮，500MHz;13C，125MHz)測量NMR光譜；利用電灑法質譜儀測量MS光譜(ESI-MS,Esquire3000plus,BrukerDaltonikGmbH,Bremen,Germany)。C型肝炎病毒蛋白分析的材料C型肝炎病毒蛋白分析利用以下數(shù)種材料HCVNS3/4A蛋白(摘選是用lot#Lot046-047以及機制探討是用lot#Lot046-079)以及SensoLyte520HCV蛋白分析組(ProteaseAssayKit^Fluorimetric*)(lot#AK71147—1005/人AnaSpec，SanJose,CA,USA購得)底物為5-FAM/QXL520的熒光共振能量轉移肽(FRETρ印tide)，其序列含Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu_Glu-Abu-W-[C00]Ala-Ser-Lys(DABCYL)-NH2。此分析禾Ij用BDFalconMicrotest384-well的120毫升分析盤(lot#05391155)，以及以測光儀(TECANGENiosplatereader)用485nm波長激發(fā)檢測化合物發(fā)出的530nm熒光波長，AntrodinsA_E(化合物1-5)以先前的方法從牛樟芝菌絲體分離(Nakamuraetal.,2004.FivenewmaleicandsuccinicacidderivativesfromthemyceliumofAntrodiacomphorataandtheircytotoxiceffectsonLLCtumorcellline.JNatProd6746-48)。以恩貝酸(Embelin)為正控制組，其為本實驗室以先前的方法分離出來(Hussein16etal.,2000,InhibitoryeffectsofSudanesemedicinalplantextractsonhepatitisCvirus(HCV)Protease.PhytotherRes14:510-516)。化合物6、7a與7b可在生物體中被檢測出來，其為antrodinC在生物體內代謝所產生，化合物7a與7b無法從化合物1分離，因此分析時，以化合物l、7a與7b的混合物進行分析；化合物8為一個代謝物的相似物，其化學結構的甘氨酸基(glycinegroup)應接到其它的羧基(carboxylgroup)上。實施例1化合物8的合成將化合物1(314毫克/1毫摩爾)、4_(二甲氨基)吡啶(122毫克/毫摩爾)與甘氨酸(113毫克/1.5毫摩爾)的5毫升吡啶溶液以40°C加熱12小時后，維持室溫至隔天。產品混合物以乙酸乙酯(EtOAc)與0.2當量濃度的鹽酸(0.2NHCl)溶液分離，乙酸乙酯(EtOAc)層以水沖洗后，濃縮干燥，殘留物用ODS層析以CH3CN-H2O(30-100%)沖提，如此從60%乙氰(CH3CN)抽提部分(200毫克，51%)中獲得化合物8。1HWR(DMS0-d6，500MHz)δ0.81，0·82(各3H，s，H-3'，4')，1.71，1.75(各3H，s，H-4"‘5〃‘),1.93(1H,m,H-2'),2.50(overlappedwithNMRsolvent,H-I')，4.20(2H，s，H-a)，4.58(2H，d.~=6.5Hz，H-I〃')，5.45(1H，m，H_2〃')，7.07(2H，d,J=9.0Hz，H-3〃，5〃)，7.52(2H，d,J=9.0Hz，H_2〃，6〃).13CNMR(DMS0_d6，125MHz):δ18.1(5〃'),22.5(3',4')，25.5(4〃')，27.5(2'),32.2(1')，39.5(a),64.5(1"'),114.9(3",5"),119.6(2"'),120.9(1"),130.9(2",6〃),137.4(3),137.6(3"')，137.9(2)，159.5(4〃)，169.1(4)，170.4(β)，171.1(1)·ESI-MS(negative):m/z370.0([M-H2O-H]100%).分析步驟分析時，化合物6溶于水中，其它化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中，將2微升的化合物溶液與8微升新稀釋的酵素(0.5微克/毫升)加入每個槽(well)中，當加入10微升的新稀釋的底物(100倍稀釋的二甲基亞砜(DMSO)標準溶液)時，即開始反應，此反應在室溫下(28°C)進行30分鐘后，測量其以波長485nm激發(fā)的波長535nm的熒光強度，而抑制百分比的計算以此公式換算(F--Fsample)/F—=抑制百分比(inhibition^)，其中，F(xiàn)為控制組的熒光值或化合物的熒光值減去底物控制組的熒光值。實施例2化合物9與10的合成從善生生物科技股份有限公司取得的200克的牛樟芝菌絲體的粉末(ACM)，以溫熱的乙醇萃取四次，過濾去除殘留物后，將該萃取物移至分離的漏斗，加入11的水與二氯甲烷，混合1至5分鐘，加入水與二氯甲烷并混合的步驟重復四次，水層分離，二氯甲烷的部分利用管柱層析(DiaionHP20columnchromatography)，以70%、80%、90%、100%的甲醇抽提出，得到14種物質(餾份1-14(fractions1-14))。溜份3(Fraction3)用管柱層析(0PN_75PackingColumn(resin,Merck)),以甲醇抽提出三種物質(餾份15-17(fractions15-17))，餾份16(Fraction16)利用管柱層析(SephadexLH20column)，以100%的甲醇抽提出六種物質(餾份18-23(fractions18-23))，餾份(Fraction20)以高壓液相層析法〔HPLC[column:Cosmosil5C18-AR-II(20x250mm)]〕分離出化合物9。表2化合物9的質子核磁共振光譜數(shù)值(1H-NMRSpectralData)17餾份21(Fraction21)接著以高效液相層析法(HPLC)[column=Cosmosil5C18-AR-II(20x250毫米(mm))]分離，可得到化合物10。表2化合物10的質子核磁共振光譜數(shù)值(1H-NMRSpectralData)高效液相層析法(HPLC)分析的樣品前處理1.將0.2217克的牛樟芝菌絲體粉末溶于5毫升的乙醇；2.超音波振動萃取30分鐘后，以9500rpm的轉速離心5分鐘，將上層懸浮液以0.45毫米篩濾膜過濾；3.高效液相層析法(HPLC)分析高效液相層析法(HPLC)分析條件1.移動相0.磷酸(H3PO4)、乙氰(CH3CN)與甲醇2.管柱=Agilent,ZorbaxSB_C18，4.6x250毫米(mm)3.速率1毫升/分鐘(mL/min)4.波長254納米(nm)5.溫度30°C6.注入體積20毫升高效液相層析法(HPLC)分析結果(請參照圖3與圖4)本發(fā)明以詳細說明及實施例，以使所屬
技術領域：
的技術人員能施行并加以利用，為任何替代、變更或修改均應在不脫離本發(fā)明的精神與范圍內進行。所屬
技術領域：
的技術人員可從本發(fā)明得到本文所述的結果及優(yōu)點；動物、制造過程與方法以僅為示范性的較佳實施例代表，并非欲限制本發(fā)明的范圍。所屬
技術領域：
的技術人員會對本發(fā)明做修正、變更及其它用途，唯這些修正與變更均應包含在本發(fā)明的精神內，并應當在本發(fā)明所附的權利要求保護的范圍內。權利要求一種具有下式的化合物式I或式II其中為單鍵或雙鍵；R1為(CH2)nCOOH或(CH2)nCOOCmH2m+1，其中n為06且m為16；R2為無、H或OH；及R3為無、H或OH。FPA00001177032700011.tif,FPA00001177032700012.tif,FPA00001177032700013.tif2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，其具有式I，其中R1為_C00H、R2無且R3為OH03.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，其具有式II，其中R1為C00CH3、R2為OH且R3無。4.一種具有下式的化合物式III其中R是-(CH2)kC00H或-(CH2)kC00(CmH2m+1)，其k為0-6且m為0-6。5.根據權利要求4所述的化合物，其特征在于，R為-CH2C00H。6.一種用于治療或預防C型肝炎病毒感染的醫(yī)藥組合物，其特征在于，包含有效量的如權利要求1或權利要求4所述的化合物，及醫(yī)藥上可接受載劑。7.一種用于治療或預防C型肝炎病毒感染的醫(yī)藥組合物，其特征在于，包含(1)有效量的式IV化合物式IV其中R1是C1,羧酸或C1,酯；R2是C1,羧酸或C1,酯；R3是H，C1^10烷基，C2_1Q烯或C2_1Q炔基；且R4是H，C1,烷基，C2_1Q烯基或C2_1Q炔基；或式V其中X是N或0；R1是C1,烷氧基、C2,烯氧基或C2_1(1炔氧基；R2是H，C1,烷基、C2_1Q烯基或C2_1Q炔基；且R3是無、H或0H;若X是0，則R3無，及醫(yī)藥上可接受載劑。8.根據權利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，化合物選自3_異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃-2，5-二酮；3-異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-IH-吡咯-2，5-二酮；3_異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-IH-吡咯-1-醇-2，5-二酮；3R*，4S*-1-羥基-3-異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷_2，5_二酮；3R*，4R*-1-羥基-3-異丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷_2，5_二酮；(2Z)-2-異丁基-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}-2-丁烯二酸；(2Z)-2-異丁基-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}-2-丁烯二酸_4_甲酯；或(2Z)-2-異丁基-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}-2-丁烯二酸甲9.一種用于治療或預防C型肝炎病毒感染的方法，其特征在于，包含對對象投予藥學上有效量的活性藥劑，其選自于下述化合物(1)具有式I或式II的化合物式II其中=為單鍵或雙鍵；R1為(CH2)nCOOH或(CH2)nCOOCmH2lrt，其中η為0-6且m為1-6；R2為無、H或0H;及R3為無、H或0H;(2)具有式III的化合物式III其中R是-(CH2)kC00H或-(CH2)kC00(CmH2m+1)，其k為0-6且m為0-6；(3)具有式IV的化合物式IV其中R1是C1,羧酸或C1,酯；R2是C1,羧酸或C1,酯；R3是H，C1^10烷基，C2_1Q烯或C2_1Q炔基；且R4是H，C1,烷基，C2_1Q烯基或C2_1Q炔基；(4)具有式V的化合物式V其中X是N或0；R1是C1,烷氧基、C2,烯氧基或C2_1(1炔氧基；R2是H，C1,烷基、C2_1Q烯基或C2_1Q炔基；且R3是無、H或0H;若X是0，則R3無，及醫(yī)藥上可接受載劑。10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，化合物選自11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于，化合物9與化合物10制備自牛樟芝的有機溶液萃取。12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于，有機溶液為乙醇。13.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，對象為哺乳動物。14.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，哺乳動物為人類。全文摘要本發(fā)明涉及來自牛樟芝菌絲體的化合物。本發(fā)明還涉及治療或預防C型肝炎病毒(HCV)感染的組合物。文檔編號C07D307/34GK101910125SQ200880123816公開日2010年12月8日申請日期2008年1月28日優(yōu)先權日2008年1月28日發(fā)明者張東柱,服部征雄,許嘉欽申請人:善笙生物科技股份有限公司