專利名稱：新型回折模擬物化合物及其用途(1)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及模擬了生物性肽和蛋白的回折域的二級結(jié)構(gòu)的構(gòu)象受限的化合物(此處也稱為“回折模擬物”)，還涉及與之相關(guān)的化學(xué)庫。
本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)可用于生物活性劑，包括(但不限于)用作診斷劑、預(yù)防劑和/或治療劑。本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)庫可用于識別具有該用途的生物活性劑。在本發(fā)明的實踐中，這些庫可包括數(shù)十至數(shù)百至數(shù)千(或更多)的各種回折結(jié)構(gòu)(此處也稱為“成員”)。
在本發(fā)明的一個方案中，公開了具有下式(I)的回折模擬構(gòu)造體
其中E是-ZR3-或-(C＝O)-，其中Z是CH或N；W是-(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)O-、-(C＝O)S-、-S(O)2-或鍵；R1、R2、R3、R4和R5中的每一個為相同或不同，并獨立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物?；卣勰M化合物可作為分離的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物存在，或者作為其可藥用鹽存在 在一些實施方式中，式(I)化合物的R1是吲唑基或取代的吲唑基。
在前述段落中描述的化合物的一些實施方式中，式(I)化合物的R1可以是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立選自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、C1-10?；?、氨基、鹵素、硝基、C2～10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、氰基C1-3烷基、嗎啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和環(huán)烷基羰基的取代基。
在一些實施方式中，式(I)化合物的R2、R4和R5獨立地選自下列基團 C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、嗎啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羥基的取代基； C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C1-6烷氧基；二C1-5烷基氨基； 具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和 C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；⒁胰不土u基的取代基；而且 R3選自下列基團 氫； C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基； C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C1-6烷氧基； 具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和 C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基。
在一些實施方式中，式(I)化合物的R2、R4和R5獨立地選自下列基團 氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基-C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基； C1-12烷基、C6-12芳基、C6-12芳基烷基、C2-12烯基； 苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、乙炔基、C1-4烷基和羥基的取代基； 二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基，所述取代的吡啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基，所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基，所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基； 咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基，所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基；和 4-氨基環(huán)己基C0-2烷基；而且 R3選自下列基團 氫、氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基-C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基； C1-12烷基、C6-12芳基、C6-12芳基烷基、C2-12烯基； 苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基； 吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基，所述取代的吡啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基，所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基，所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基，所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C 1-4烷基；和 4-氨基環(huán)己基C0-2烷基。
在一些實施方式中，式(I)化合物的R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立地選自甲基、異丙基、環(huán)丙基甲基、羥基乙基、環(huán)丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、嗎啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、芐基和具有一個以上獨立地選自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基。
在一些實施方式中，式(I)化合物的R1選自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、1-羥基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-芐基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-芐基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基芐基-1H-吲唑基、1-氨基芐基-1H-吲唑基、2-甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-異丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-嗎啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-嗎啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基。
在一些實施方式中，式(I)化合物的R2、R4和R5獨立地選自下列基團 C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自?；?、羧基、烷硫基、氨基羰基、嗎啉基、甲基-哌嗪基、苯基、氰基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、羥基、C1-6烷氧基和苯基磺?；娜〈? C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自?；?、羧基、烷硫基和苯基磺?；娜〈? 取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基； 芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基，所述取代的芳基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、乙炔基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、C1-6烷氧基C1-6?；徇鵆1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、酰基、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺酰基、嗎啉基C1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基； 雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基； 雜環(huán)基C1-4烷基或取代的雜環(huán)基C1-4烷基，所述取代基的雜環(huán)基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；⒘u基、C1-6烷氧基C1-6酰基、嗎啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、?；⒈交酋；h(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基； 環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基； 環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；而且 R3選自下列基團 氫； C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺?；娜〈? C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自?；?、羧基、烷硫基和苯基磺?；娜〈?； 取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基； 芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基，所述取代的芳基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；⒘u基、C1-6烷氧基C1-6?；?、嗎啉基C1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、?；被撬狨セ?、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺?；?、嗎啉基C1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基； 雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基； 雜環(huán)基C1-4烷基或取代的雜環(huán)基C1-4烷基，所述取代基的雜環(huán)基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羥基、C1-6烷氧基C1-6酰基、嗎啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、?；?、苯基磺酰基、環(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基； 環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；和 環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。
在前述段落中描述的化合物的一些實施方式中，芳基C1-4烷基是芐基、乙炔基芐基、C1-4烷氧基芐基、羥基芐基、二苯基甲基、萘基甲基或3，3-二苯基丙基；而且雜環(huán)基C1-4烷基是苯并三唑基C1-4烷基、苯并吡唑基C1-4烷基、吲唑基C1-4烷基、異喹啉基C1-4烷基、苯并噻唑基C1-4烷基、喹啉基C1-4烷基、咪唑啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、四氫呋喃基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、苯并咪唑基C1-4烷基或吲哚基C1-4烷基。
在E是CHR3的實施方式中，本發(fā)明的回折模擬化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)
其中W是-(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)O-、-(C＝O)S-、-S(O)2-或鍵；R1、R2、R3、R4和R5中的每一個為相同或不同，并獨立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物。
在一些實施方式中，式(II)化合物的R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立選自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、C1-10酰基、氨基、鹵素、硝基、C2～10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、氰基C1-3烷基、嗎啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和環(huán)烷基羰基的取代基； R2、R4和R5獨立地選自下列基團 C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、嗎啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羥基的取代基； C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C1-6烷氧基；二C1-5烷基氨基； 具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和 C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、乙炔基、羥基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基和二乙基-膦酰基-乙酰胺基的取代基；而且 R3選自下列基團 氫； C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基； C1-6烷氧基； 具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和 C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。
在前述段落中描述的化合物的一些實施方式中，式(II)化合物的R1可以是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立地選自甲基、異丙基、環(huán)丙基甲基、羥基乙基、環(huán)丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、嗎啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、芐基和具有一個以上獨立地選自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基，R1的具體實例可包括但不限于2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、1-羥基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-芐基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-芐基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基芐基-1H-吲唑基、1-氨基芐基-1H-吲唑基、2-甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-異丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-嗎啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-嗎啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基； 在前述段落中描述的化合物的一些實施方式中，R2和R5獨立地為C1-12烷基、C6-12芳基、C7-12芳基烷基、C6-11雜環(huán)基烷基、羥基芐基或具有選自磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯和二乙基-膦酰基-乙酰胺基的取代基的取代的芐基； R3是氫或C1-12烷基；和 R4是C1-12烷基、C7-12芳基烷基或C2-12烯基。
這些化合物可通過利用適宜的起始組成分子(以下稱為“組成片段”)制備。簡而言之，在合成具有式(I)的回折模擬物結(jié)構(gòu)時，式(I)的回折模擬物結(jié)構(gòu)可如下制備或者在溶液中逐步進行或者通過固相肽合成中常用的固相合成進行從而依序偶聯(lián)各個組成片段，然后進行環(huán)化以得到本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)。另外一種方式，第一和第二組成片段偶聯(lián)以形成組合的第一-第二中間物，必要時，第三和/或第四組成片段偶聯(lián)以形成組合物的第三-第四中間物(或者，如果市售可得則可以使用單一的第三中間物)，組合的第一-第二中間物和第三-第四中間物(或第三中間物)然后進行偶聯(lián)以提供第一-第二-第三-第四中間物(或第一-第二-第三中間物)，其環(huán)化以得到本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)。
用于制備本發(fā)明的化合物的具體組成片段及其組合描述在

圖1中。例如，“第一組成片段”具有下式S1
其中R1如上所限定，R是適用于肽合成的保護基，其中該保護基可連接聚合性支持物以能夠進行固液合成。合適的R基團包括烷基，在優(yōu)選的實施方式中，R是甲基。圖1中，R基團中的一個是聚合性(固體)支持物，圖中以“Pol”表示。通過H2N-C-R1與CH(OR)2-CHO的還原性氨化反應(yīng)，或者通過H2N-C-R1與CH(OR)2-CH2-LG(其中LG是指離去基團，例如，鹵素(Hal)基團)的取代反應(yīng)易于合成該第一組成片段。
“第二組成片段”可具有下式S2
其中P是適用于肽合成的氨基保護基，L1是羥基或羧基活化基，R2如上所限定。優(yōu)選的保護基包括叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁氧基羰基(BOC)、甲氧基羰基(MOC)、9H-芴基甲氧基羰基(FMOC)和烷氧基羰基(Alloc)。N-保護的氨基酸市售可得；例如，F(xiàn)MOC氨基酸可由各種來源獲得。為了使第二組成片段與第一組成片段發(fā)生反應(yīng)，L1是羧基活化基，通過本領(lǐng)域中公知的用于活化羧基的方法易于使羧基轉(zhuǎn)化為活化的羧基。適宜的活化的羧酸基團包括酸性鹵化物，其中L1是氯化物或溴化物等鹵化物；酸酐，其中L1是乙酰基等?；?；反應(yīng)性酯，例如N-羥基琥珀酰亞胺酯和五氟苯基酯等；以及其他的活性中間物，例如使用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等碳化二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)中形成的活性中間物等。因此，市售可得的N-保護氨基酸可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的手段轉(zhuǎn)化為羧酸活化型。
在氨基酸的疊氮基衍生物用作第二組成片段的情況中，這樣的化合物可由相應(yīng)的氨基酸通過Zaloom等公開的反應(yīng)制取(J.Org.Chem.465173-76，1981)。
本發(fā)明的“第三組成片段”可具有下式S3
其中R4、E和L1如上所限定。適宜的第三組成片段可由各種來源商購獲得，或者通過有機化學(xué)中公知的方法制備。
圖1描述了式(I)化合物的制備。
因此，如上所述，式(I)的回折模擬化合物可如下合成使第一組成片段與第二組成片段反應(yīng)以得到組合的第一-第二中間物，然后使組合的第一-第二中間物與第三組成片段繼續(xù)反應(yīng)以提供組合的第一-第二-第三-第四中間物，隨后環(huán)化該中間物以得到回折模擬物結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的代表性組成片段的合成描述在制備例中。
式(I)和(II)的回折模擬物結(jié)構(gòu)可由與以上公開的模塊化構(gòu)件合成類似的技術(shù)制得，不過對于各組成片段要進行適宜的修飾。
本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)可用作生物活性劑，例如診斷劑、預(yù)防劑和治療劑。例如，本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)可用于調(diào)制溫血動物體內(nèi)涉及肽的細胞信號轉(zhuǎn)錄因子，采用的方法包括對動物施用有效量的式(I)化合物。
此外，本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)還可有效地抑制溫血動物體內(nèi)的肽與PTB的結(jié)合；調(diào)制溫血動物體內(nèi)的G蛋白偶連受體(GPCR)和離子通道；調(diào)制溫血動物體內(nèi)的細胞因子。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物，尤其是式(III)化合物可有效地抑制或治療Wnt信號通道調(diào)制的失調(diào)，例如癌癥。

式(III)如上所示，其中R1、R4和R6中的每一個為相同或不同，并獨立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈的衍生物，X2可以為氫、羥基或鹵素，X2和X3可以獨立地為氫、羥基或任何能夠使得化合物為前體藥物的基團，如磷酸酯基、羧酸酯基、氨基甲酸酯基和取代的胺。
在式(III)化合物的一些實施方式中， R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立選自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、C1-10酰基、氨基、鹵素、硝基、C2～10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、氰基C1-3烷基、嗎啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和環(huán)烷基羰基的取代基，并且所述取代基的具體例子可以是甲基、異丙基、環(huán)丙基甲基、羥基乙基、環(huán)丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、嗎啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、芐基和具有一個以上獨立地選自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基； R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或全氟C1-6烷基； R6是C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基；或者是C5-12雜環(huán)基或取代的C5-12雜環(huán)基，所述取代的C5-12雜環(huán)基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基； X1是氫、羥基或鹵素；和 X2和X3中的每一個獨立地為氫、羥基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯基、二乙基-膦酰基-乙酰胺基或鹵素。
在前述段落中描述的化合物的一些實施方式中，R1選自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、1-羥基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-芐基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-芐基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基芐基-1H-吲唑基、1-氨基芐基-1H-吲唑基、2-甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-異丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-嗎啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-嗎啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基； R4是C1-3烷基或烯丙基；和 R6是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基；或者是吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
在本發(fā)明的另一方案中，公開了來自具有通式(I)的化合物的前體藥物。前體藥物通常增大具有通式(I)的化合物的水溶性，由此增大其生物利用度。在一些實施方式中，本發(fā)明的前體藥物具有下列通式(IV) (III)-R7(IV) R1、R4、R6、X1、X2和X3之一經(jīng)由Y與R7連接，其中 在R1、R4或R6中Y是氧、硫或氮，或者在X1、X2或X3中Y是氧，和 R7是羥基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其鹽；或 Y-R7是氨基酸殘基、氨基酸殘基的組合、磷酸酯基、半蘋果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基或其鹽；和 當(dāng)不與R7連接時，R1、R4、R6、X1、X2和X3如式(III)中所限定。
在本發(fā)明的另一方面中，公開了包括本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)的庫。一旦組裝，本發(fā)明的庫可進行篩選以識別具有生物活性的各個成員。對庫進行篩選以獲得生物活性成員可涉及，例如，評估庫的成員的結(jié)合活性或評估庫的成員對功能測定的影響。篩選通常通過使庫的成員(或庫的成員的亞類)與所關(guān)注的目標(biāo)，例如抗體、酶、受體或細胞株等接觸而完成。能夠與所關(guān)注的目標(biāo)進行相互作用的庫的成員此處稱為“生物活性的庫的成員”或“生物活性的模擬物”。例如，生物活性的模擬物可以是能夠與抗體或受體結(jié)合的庫的成員，或者是能夠抑制酶的庫的成員，或者是能夠引出或拮抗例如與細胞株有關(guān)的功能反應(yīng)的庫的成員。換言之，本發(fā)明的庫的篩選確定了哪些庫的成員能夠與一種以上的所關(guān)注的生物目標(biāo)相互作用。此外，發(fā)生相互作用時，生物活性的模擬物可隨后由庫的成員識別。由庫識別出單一的(或有限個)生物活性的模擬物能夠得到回折模擬物結(jié)構(gòu)，這些構(gòu)造體本身具有生物活性，因為可用作診斷劑、預(yù)防劑或治療劑，還可用于顯著推進這些領(lǐng)域中的先導(dǎo)化合物的識別。
本發(fā)明的庫的肽模擬物的合成可通過使用公知的肽合成技術(shù)，并結(jié)合本發(fā)明的第一、第二和第三組成片段而實現(xiàn)。更具體而言，任何氨基酸序列可加成至構(gòu)象受限的回折模擬物的N端和/或C端。為此，模擬物可通過公知技術(shù)在固體支持物(例如PAM樹脂)上合成(例如參見John M.Stewart和Janis D.Young，Solid Phase Peptide Synthesis，1984，Pierce Chemical Comp.，Rockford，Ill.)，或者通過醇附著在連接甲硅烷基的樹脂上合成(參見Randolph等，J.Am Chem.Soc.1175712-14，1995)。
另外，溶液與固相合成技術(shù)的組合可用于合成本發(fā)明的肽模擬物。例如，固體支持物可用于合成線性肽序列直至構(gòu)象受限的回折物加成至該序列中。通過溶液合成技術(shù)預(yù)先合成的適宜的構(gòu)象受限的回折模擬物結(jié)構(gòu)隨后作為下一個“氨基酸”加入至固相合成(即，通式具有N端和C端的構(gòu)象受限的回折模擬物可用作下一個氨基酸加成至線性肽中)。構(gòu)象受限的回折模擬物結(jié)構(gòu)與序列結(jié)合時，隨后加入另外的氨基酸以完成肽與固體支持物的結(jié)合。另外一種方式，線性N端和C端保護肽序列可在固體支持物上合成，然后由支持物上移除，隨后在溶液中使用公知的溶液偶聯(lián)技術(shù)與構(gòu)象受限的回折模擬物結(jié)構(gòu)偶聯(lián)。
在本發(fā)明的一個方案中，公開了用于構(gòu)建庫的方法。傳統(tǒng)的組合化學(xué)技術(shù)(例如參見Gallop等，J.Med.Chem.371233-1251，1994)允許通過將試劑依序結(jié)合至基本的分子構(gòu)架而迅速地制備大量的化合物。組合技術(shù)已經(jīng)用于構(gòu)建來自天然存在的氨基酸的肽庫。例如，通過獲取20個適宜的保護的、不同的氨基酸的20個混合物并使其每一個與20個氨基酸之一進行偶聯(lián)，能夠創(chuàng)建400個(即202)二肽的庫。重復(fù)該步驟七次則制取了包括約260億(即208)八肽的肽庫 具體而言，本發(fā)明的庫的肽模擬物的合成可以使用公知的肽合成技術(shù)而完成，例如如下所示回折模擬物庫的一般路線
本發(fā)明的庫的肽模擬物的合成通過使用具有96孔板的FlexChemReactor Block經(jīng)公知技術(shù)完成。在以上的方案中，“Pol”表示溴乙縮醛樹脂(Advanced ChemTech)，下面描述詳細的步驟。
步驟1 溴乙縮醛樹脂(37mg，0.98mmol/g)和R1-胺在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反應(yīng)混合物使用旋轉(zhuǎn)爐[Robbins Scientific]于60℃搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟2 在樹脂中加入市售可得的Fmoc-NH-CH(R2)-COOH(4當(dāng)量)、PyBob(4當(dāng)量)、HOAt(4當(dāng)量)和DIEA(12當(dāng)量)在DMF中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時后，樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟3 在反應(yīng)前通過DMF而溶漲的樹脂中加入25％的哌啶在DMF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫搖動30分鐘。該脫保護步驟再次重復(fù)，樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。將肼酸(4當(dāng)量)、HOBt(4當(dāng)量)和DIC(4當(dāng)量)在DMF中的溶液加至樹脂中，反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟4 步驟3中得到的樹脂用甲酸(每孔1.2mL)于室溫處理18小時。過濾移除樹脂之后，濾出液在減壓條件下使用SpeedVac[SAVANT]進行濃縮以得到為油狀物的產(chǎn)物。產(chǎn)物用50％水/乙腈稀釋，然后經(jīng)冷凍凍干。
為生成這些塊庫(block library)，關(guān)鍵的中間物肼酸根據(jù)制備例1中描述的步驟合成。
表2顯示了根據(jù)本發(fā)明制備的化合物，在制備例中給出了其代表性制備。
表2 回折模擬物庫











下面是一些根據(jù)上述步驟制備的化合物的NMR數(shù)據(jù) (6S，9aS)-8-((1H-吲唑-7-基)甲基)-2-烯丙基-N-芐基-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中編號3的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09(s，1H)，δ7.73(d，J＝3.0Hz，1H)，δ7.37～7.22(m，5H)，δ7.11～7.03(m，2H)，δ6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，δ6.74(d，J＝6.0Hz，1H)，δ6.57(d，J＝6.0Hz，2H)，δ5.65～4.56(m，1H)，δ5.48～5.35(m，1H)，δ5.31(t，J＝3.0Hz，1H)，δ5.16～4.95(m，3H)，δ4.55(d，J＝15.0Hz，1H)，δ4.40～4.12(m，2H)，δ3.46～3.23(m，8H) (6S，9aS)-2-烯丙基-N-芐基-6-(4-羥基-芐基)-8-((1-(3-硝基芐基)-1H-吲唑-7-基)甲基)-4，7-二氧代-六氫-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中編號20的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.24(s，1H)，δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，δ7.83～7.12(m，3H)，δ7.10(t，J＝9.0Hz，1H)，δ7.32～7.17(m，4H)，δ7.10(t，J＝9.0Hz，1H)，δ6.92～6.83(m，3H)，δ6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，δ5.79～5.68(m，1H)，δ5.41～5.36(m，1H)，δ5.12～4.88(m，4H)，δ4.65(d，J＝18.0Hz，1H)，δ4.28～4.18(m，2H)，δ3.55～3.40(m，4H)，δ3.25～3.07(m，3H)，δ2.85(dd，J＝3.0Hz，J＝12.0Hz，1H) (6S，9aS)-2-烯丙基-8-((1-(3-氨基芐基)-1H-吲唑-7-基)甲基)-N-芐基-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中編號6的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09(s，1H)，δ7.73～7.68(m，1H)，δ7.38～7.21(m，5H)，δ7.11(t，J＝9.0Hz，1H)，δ7.00～6.95(m，4H)，δ6.69～6.64(m，3H)，δ6.44(d，J＝9.0Hz，1H)，δ6.23～6.18(m，2H)，δ5.71(s，2H)，δ5.59～5.49(m，1H)，δ5.41～5.34(m，1H)，δ5.18～5.13(m，2H)，δ5.04(d，J＝9.0Hz，1H)，δ4.84(t，J＝15.0Hz，2H)，δ4.45～4.25(m，2H)，δ3.44～3.22(m，6H)，δ2.99～2.95(m，2H) 4-(((6S，9aS)-8-((1H-吲唑-7-基)甲基)-2-烯丙基-1-(芐基氨基甲?；?-4，7-二氧代-八氫-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸鈉(表2中編號23的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(s，1H)，δ7.72(t，J＝6.0Hz，1H)，δ7.34～7.09(m，6H)，δ7.00～6.92(m，3H)，δ5.56～5.47(m，1H)，δ5.40～5.36(m，1H)，δ5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，δ4.92～4.57(m，5H)，δ4.33～4.14(m，2H)，δ3.61～3.48(m，2H)，δ3.28～3.14(m，5H) (6S，9aS)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-(1H-吲唑-4-基甲基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號2的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.23(s，1H)，8.10(s，1H)，7.80(t，J＝6.3Hz，1H)，7.17-7.48(m，8H)，6.85(t，J＝8.4Hz，3H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，5.72-5.77(m，1H)，5.36-5.41(dd，J＝3.6Hz，10.8Hz，1H)，4.89-5.09(m，5H)，4.64(d，J＝15Hz，1H)，4.13-4.22(m，2H)，3.39-3.60(m，2H)，3.02-3.25(m，8H) (6S，9aS)-2-烯丙基-N-芐基-6-(4-羥基-芐基)-8-((2-甲基-2H-吲唑-7-yl)甲基)-4，7-二氧代-六氫-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(表2中編號18的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(s，1H)，δ7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，δ7.38～7.22(m，4H)，δ7.12～7.03(m，2H)，δ6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，δ6.71(t，J＝6.0Hz，1H)，δ6.58(d，J＝6.0Hz，2H)，δ5.61～5.49(m，2H)，δ5.35(t，J＝6.0Hz，1H)，δ5.11～4.91(m，1H)，δ4.40～4.34(m，2H)，δ4.17(s，3H)，δ3.40～3.25(m，6H) (6S，9aS)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基甲基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號19的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(s，1H)，7.21-7.38(m，8H)，6.99(d，J＝8.4Hz)，6.89-6.94(m，1H)，6.62-6.69(m，3H)，5.40-5.59(m，2H)，5.34(t，J＝5.4Hz，1H)，5.17-5.23(m，1H)，5.07(d，J＝10.5Hz，1H)，4.67-4.96(m，2H)，4.26-4.45(m，1H)，4.08(s，3H)，3.23-3.44(m，9H) 單-{4-[(6S，9aS)2-烯丙基-1-芐基氨基甲?；?8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基甲基)-4，7-二氧代-八氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基甲基]-苯基}磷酸酯的二鈉鹽(表2中編號30的化合物) 1H NMR(D2O，300MHz)δ7.99(s，1H)，7.09-7.44(m，12H)，6.91(d，J＝6.3Hz，1H)，5.58-5.61(m，2H)，5.32(t，J＝6.3Hz，1H)，4.96-5.01(m，2H)，4.63-4.77(m，2H)，4.23-4.46(m，2H)，3.98(s，3H)，3.52-3.82(m，3H)，3.25-3.37(m，6H) (6S，9aS)2-烯丙基-8-(2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號14的化合物) 1H NMR(CDCl3)δ8.041(s，1H)，7.641～7.599(d，J＝12.6Hz，1H)，7.371～6.957(m，9H)，6.723～6.669(t，J＝12.3Hz，1H)，6.613～6.585(d，J＝8.4Hz，2H)，5.652～5.561(dt，J＝3.9Hz，J＝10.5Hz，2H)，5.162～4.853(m，4H)，4.444～4.287(dt，J＝6.0Hz，J＝15.0Hz，2H)，4.266～4.242(d，J＝7.2Hz，2H)，3.682～3.537(m，8H) 單-{4-[(6S，9aS)2-烯丙基-1-芐基氨基甲?；?8-(2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑-7-基甲基)-4，7-二氧代-八氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基甲基]-苯基}磷酸酯的二鈉鹽(表2中編號31的化合物) 1H NMR(D2O)δ8.179(s，1H)，7.629～7.604(d，J＝7.5Hz，1H)，7.341～7.002(m，11H)，5.666～5.433(m，2H)，5.298～5.257(t，J＝6.6Hz，1H)，5.070～5.019(d，J＝15.3Hz，1H)，4.834～4.723(m，1H)，4.517～4.460(d，J＝17.1Hz，1H)，4.419～4.367(d，J＝15.6Hz，1H)，4.245～4.136(m，3H)，3.656～3.598(d，J＝17.4Hz，1H)，3.539～3.463(t，J＝11.7Hz，1H)，3.384～3.151(m，6H)，1.330～1.239(tt，J＝7.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，0.546～0.323(m，4H) 磷酸單-{4-[(6S，9aS)2-烯丙基-1-芐基氨基甲?；?8-(1H-吲唑-4-基甲基)-4，7-二氧代-八氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基甲基]-苯基}酯二鈉鹽(表2中編號33的化合物) 1H NMR(D2O，300MHz)δ8.18(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.52(m，6H)，7.06-7.14(m，6H)，5.53-5.65(m，2H)，5.34(t，J＝5.1Hz，1H)，5.01-5.16(m，2H)，4.67-4.90(m，3H)，4.28-4.47(m，2H)，3.57-3.75(m，2H)，3.32-3.43(m，7H) (6S，9aS)2-烯丙基-8-(3-氨基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號5的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，δ7.53～7.25(m，5H)，δ7.13(d，J＝6.9Hz，1H)，δ7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，δ6.84(d，J＝8.1Hz，2H)，δ6.65(t，J＝5.7Hz，1H)，δ6.57(d，J＝8.1Hz，2H)，δ5.70～5.61(m，1H)，δ5.28(t，J＝5.7Hz，1H)，δ5.21(d，J＝10.2Hz，1H)，δ5.09(d，J＝17.1Hz，1H)，δ4.95～4.91(m，2H)，δ4.55(d，J＝14.4Hz，1H)，δ4.45(dd，J＝6.3Hz，J＝14.7Hz，1H)，δ4.34(dd，J＝6.0Hz，J＝15.0Hz，1H)，δ3.52～3.27(m，7H) 乙酸2-{7-[(6S，9aS)2-烯丙基-1-芐基氨基甲?；?6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-八氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-8-基甲基]-吲唑-1-基}-乙基酯(表2中編號11的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.38(m，6H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97-7.03(m，3H)，6.68-6.71(m，3H)，5.30-5.56(m，4H)，4.99-5.06(m，2H)，4.75-4.88(m，3H)，4.27-4.47(m，4H)，3.25-3.47(m，9H)，1.91(s，3H) (6S，9aS)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吲唑-7-基甲基]-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(標(biāo)中編號17的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.04(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H)，6.99-7.12(m，5H)，6.66-6.69(m，3H)，5.44-5.55(m，3H)，5.35(t，J＝5.1Hz，1H)，4.90-5.01(m，2H)，4.56-4.77(m，3H)，4.24-4.44(m，2H)，4.03-4.11(m，2H)，3.17-3.48(m，8H)，3.02(t，J＝5.7Hz，1H) (6S，9aS)2-烯丙基-8-(3-氯-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號15的化合物) 1H NMR(CDCl3)δ11.506(s，1H)，7.697～7.670(d，J＝8.1Hz，1H)，7.392～7.096(m，8H)，6.912～6.884(d，J＝8.4Hz，2H)，6.738～6.698(t，J＝6.0Hz，1H)，6.556～6.529(d，J＝8.4Hz，2H)，5.682～5.549(dt，J＝6.3Hz，J＝10.2Hz，1H)，5.366～5.291(m，2H)，)，5.187～5.153(d，J＝10.2Hz，1H)，5.075～5.039(d，J＝10.8Hz，1H)，5.028～4.982(d，J＝13.8Hz，1H)，4.572～4.4.524(d，J＝14.4Hz，1H)，4.462～4.294(dt，J＝6.0Hz，J＝15.0Hz，2H)，3.439～3.253(m，8H) 磷酸單-{4-[(6S，9aS)2-烯丙基-1-芐基氨基甲?；?8-(3-氯-1H-吲唑-7-基甲基)-4，7-二氧代-八氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基甲基]-苯基}酯二鈉鹽(表2中編號35的化合物) 1H NMR(D2O)δ7.604～7.574(t，J＝9.0Hz，1H)7.369～7.166(m，7H)，7.071～6.991(q，J＝6.0Hz，4H)，5.640～5.447(m，2H)，5.262～5.223(t，J＝6.0Hz，1H)，4.965～4.931(d，J＝10.2Hz，1H)，4.894～4.683(m，3H)，4.392～4.183(dd，J＝15.6Hz，J＝47.4Hz，2H)，3.678～3.250(m，8H) (6S，9aS)2-烯丙基-8-(1-芐基-3-苯基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號10的化合物) 1H NMR(CDCl3)δ7.538～7.186(m，17H)，7.110～6.951(m，3H)，6.979～6.951(d，J＝8.4Hz，2H)，6.738～6.697(t，J＝6.0Hz，1H)，6.622～6.593(d，J＝8.4Hz，2H)，5.676～5.499(m，4H)，5.367～5.329(t，J＝5.7Hz，1H)，5.120～4.984(q，J＝15.0Hz，2H)，5.059～5.034(d，J＝7.5Hz，1H)，4.984～4.884(d，J＝30Hz，1H)，4.478～4.303(dt，J＝6.0Hz，J＝15.0Hz，J＝26.3Hz，2H)，3.766～3.601(m，2H)，3.452～3.224(m，6H) (6S，9aS)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-8-(3-苯基-1H-吲唑-7-基甲基)-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號21的化合物) 1H NMR(CDCl3)δ8.037～8.012(d，J＝7.5Hz，1H)，7.997～7.973(d，J＝7.2Hz，2H)，7.522～7.472(t，J＝7.2Hz，2H)，7.522～7.100(m，10H)，6.926～6.898(d，J＝8.4Hz，2H)，6.726～6.686(t，J＝6.0Hz，1H)，6.557～6.529(d，J＝8.4Hz，2H)，5.690～5.539(dt，J＝6.0Hz，J＝10.2Hz，1H)，5.374～5.292(m，2H)，5.175～5.141(d，J＝10.5Hz，1H)，5.110～5.062(d，J＝14.4Hz，1H)，5.027～4.970(d，J＝17.1Hz，1H)，4.614～4.566(d，J＝14.4Hz，1H)，4.458～4.284(ddd，J＝6.0Hz，J＝14.7Hz J＝20.7Hz，2H)，3.491～3.228(m，8H) (6S，9aS)2-烯丙基-8-(1-芐基-1H-吲唑-3-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號9的化合物) 1H NMR(CDCl3)δ7.984～7.957(d，J＝8.1Hz，1H)，7.397～7.129(m，14H)，6.938～6.910(d，J＝8.4Hz，2H)，6.695～6.654(t，J＝6.0Hz，1H)，6.480～6.452(d，J＝8.4Hz，2H)，5.688～5.538(dt，J＝6.6Hz，J＝16.8Hz，1H)，5.405～5.356(dd，J＝5.1Hz，J＝9.6Hz，1H)，5.326～5.287(t，J＝6.0Hz，1H)，5.174～5.126(d，J＝14.4Hz，1H)，5.115～5.079(d，J＝10.8Hz，1H)，4.996～4.938(d，J＝17.4Hz，1H)，4.890～4.841(d，J＝14.7Hz，1H)，4.459～4.283(ddd，J＝6.3Hz，J＝15.0Hz J＝31.8Hz，2H)，3.550～3.212(m，8H) (6S，9aS)2-烯丙基-8-(5-氯-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號16的化合物) 1H NMR(CDCl3)δ8.064(s，1H)，7.735～7.730(d，J＝1.5Hz，1H)，7.404～7.245(m，8H)，7.124～7.119(d，J＝1.5Hz，1H)，6.932～6.904(d，J＝8.4Hz，2H)，6.730～6.690(t，J＝6.0Hz，1H)，6.578～6.550(d，J＝8.4Hz，2H)，5.708～5.575(dt，J＝6.3Hz，J＝12.6Hz，1H)，5.393～5.300(m，2H)，5.230～5.197(d，J＝9.9Hz，1H)，5.064～5.005(d，J＝17.7Hz，2H)，4.563～4.516(d，J＝14.1Hz，1H)，4.474～4.297(ddd，J＝6.0Hz，J＝14.7Hz，J＝20.7Hz，2H)，3.458～3.255(m，8H) (6S，9aS)2-烯丙基-8-(3-環(huán)丙烷羰基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號12的化合物) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32～8.29(dd，J＝2.0Hz，J＝2.0Hz，1H)δ7.34～7.14(m，8H)δ6.84(d，J＝8.3Hz，2H)δ6.70(t，J＝5.9Hz，1H)δ6.49(d，J＝8.4Hz，2H)δ5.60～5.49(m，1H)δ5.34～5.24(m，2H)δ5.12(d，J＝10.3Hz，2H)δ4.93(d，J＝17.1Hz，1H)δ4.42～4.25(m，2H)δ3.35(d，J＝7.8Hz，2H)δ3.31～3.27(m，2H)δ3.25～3.17(m，2H)δ1.28～1.15(m，3H)δ1.04～0.97(m，2H) (6S，9aS)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-(1H-吲唑-3-基甲基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺(表2中編號1的化合物) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.55(s，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.36(m，8H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(t，J＝6.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，2H)，5.58-5.68(m，1H)，5.02-5.31(m，5H)，4.75(d，J＝14.7Hz，1H)，4.23-4.40(m，2H)，3.27-3.57(m，8H) 磷酸二鈉鹽單-{4-[(6S，9aS)2-烯丙基-1-芐基氨基甲?；?8-(1-芐基-3-苯基-1H-吲唑-7-基甲基)-4，7-二氧代-八氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基甲基]-苯基}酯(表2中編號36的化合物) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.02-3.36(m，1H)，3.28-3.36(m，4H)，3.48(d，J＝17.1Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.3Hz，J＝21.7Hz，2H)，3.80(dd，J＝3.6Hz，J＝11.5Hz，1H)，4.25(dd，J＝4.7Hz，J＝15.2Hz，1H)，4.33-4.38(m，1H)，4.40(dd，J＝6.7Hz，J＝15.1Hz，1H)，4.83(d，J＝14.8Hz，1H)，4.98(d，J＝14.8Hz，1H)，5.11(t，J＝10.5Hz，2H)，5.18(dd，J＝2.6Hz，J＝6.3Hz，1H)，5.46-5.58(m，2H)，6.69(t，J＝6.4Hz，NH)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.95(m，4H)，7.12-7.29(m，10H)，7.42-7.55(m，6H) 通過各種技術(shù)和方法對本發(fā)明的庫進行生物活性篩選。通常，篩選測試可如下進行(1)使庫的模擬物與所關(guān)注的生物目標(biāo)如受體等接觸以使得庫的模擬物與目標(biāo)物結(jié)合，和(2)通過合適的檢驗，例如Lam等公開的量熱分析檢測結(jié)合事件(Nature 35482-84，1991)或Griminski等(Biotechnology 121008-1011，1994)(兩篇文獻均以引用的方式引入本文中)。在優(yōu)選的實施方式中，庫的成員在溶液中，目標(biāo)物固定于固相中。另外一種方式，庫可以固定于固相中，并通過使其與溶液中的目標(biāo)物接觸而探測。
通過TopFlash報告子測定針對Wnt信號的抑制活性。較低的IC50值表示較高的抑制活性。如果IC50為10μM以下，則該化合物歸類為具有活性。IC50為5μM～10μM時，化合物可以作為候選藥物。如果IC50為1μM～10μM，則認為化合物很強，如果IC50為1μM以下，則化合物被視為極強。
本發(fā)明的大多數(shù)化合物顯示的IC50為5μM以下，這表明它們具有很強的針對Wnt信號的抑制活性。
下表3顯示選自本發(fā)明的庫的用于生物活性測試的化合物及其IC50值，通過實施例2中描述的報告基因檢測測定。
表3 經(jīng)選定的庫化合物的TopFlash報告子基因檢測測定的IC50(μM)



根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物具有較低的CYP3A4抑制活性(較高的IC50)。在實施例1中公開了較低的CYP3A4抑制活性的測定結(jié)果的細節(jié)。較低的CYP3A4抑制活性表示本發(fā)明的化合物就有害反應(yīng)而言在藥學(xué)上是更有利的。
下表4顯示選自本發(fā)明的庫的用于生物活性測試的化合物及其IC50值，通過實施例1中描述的P450CYP3A4抑制活性篩選而測定。
表4 經(jīng)選定的庫化合物的P450CYP3A4抑制活性篩選測定的IC50(μM)

本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療急性髓系白血病的方法，該方法包括對受試對象施用具有上式(I)的化合物。
在一個方案中，本發(fā)明提供了化合物，所述化合物抑制β-連環(huán)素、p300和TCF與c-Myc蛋白連接而成的絡(luò)合物的形成，并抑制β-連環(huán)素、p300和TCF與survivin啟動子連接而成的絡(luò)合物的形成。
在另一個方案中，本發(fā)明提供化合物，特別是具有式(II)的化合物，其能夠控制c-Myc蛋白。
根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物影響細胞增殖并抑制AML癌細胞的生長，如實施例3中所述。
MV-4-11的GI50顯示出針對AML癌細胞的細胞生長抑制活性，較低的GI50值意味著較高的抑制活性。如果GI50為10μM以下則化合物歸類為活性化合物。GI50為5μM～10μM時，該化合物為候選藥物。如果GI 50為1μM～5μM，則認為化合物很強，如果GI 50為1μM以下，則化合物被視為極強。
本發(fā)明的大多數(shù)化合物顯示的GI 50為5μM以下，這表明它們具有很強的針對AML癌細胞的抑制活性。
下表5顯示選自本發(fā)明的庫的用于生物活性測試的化合物及其GI50值，通過實施例3中描述的細胞生長抑制測試測定。
表5 選定的庫的化合物的關(guān)于AML癌細胞的細胞生長抑制活性(GI50)


下列非限制性實施例描述了本發(fā)明的化合物及其用途。
制備例1 (N-Fmoc-N′-R4-肼基)-乙酸的制備
(1)N-Fmoc-N′-甲基肼的制備
2L兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和鈣管。加入R4-肼(20g，139mmol，其中R4是甲基)在THF(300mL)中的溶液然后加入DiBoc(33g，153mmol)在THF中的溶液。飽和的碳酸氫鈉水溶液(500mL)用滴液漏斗經(jīng)2小時逐滴加入，同時劇烈攪拌。6小時后，緩慢加入Fmoc-Cl(39g，153mmol)在THF中的溶液。得到的懸浮液在0℃攪拌6小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?EA，500mL)萃取，然后保留有機層。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。無需純化進行下一步驟。
1L兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和鈣管。加入前一步驟的產(chǎn)物在MeOH(300mL)中的溶液，濃鹽酸(30mL，12N)經(jīng)由滴液漏斗緩慢加入，同時在冰水浴中進行磁力攪拌，并攪拌一夜。混合物用EA(1000mL)萃取，保留有機相。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。殘留物用正己烷和EA進行重結(jié)晶純化，以得到N-Fmoc-N′-甲基肼(32.2g，83％)。
1HNMR(DMSO-D6)δ7.90～7.88(d，J＝6Hz，2H，)，δ7.73～7.70(d，J＝9Hz，2H，)，7.44～7.31(m，4H)，4.52～4.50(d，J＝6Hz，2H)，4.31～4.26(t，J＝6Hz，1H)，2.69(s，1H)。
(2)(N-Fmoc-N′-R4-肼基)-乙酸叔丁基酯的制備
1L兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和連接鈣管的回流冷凝器。加入N-Fmoc-N′-R4肼(20g，75mmol)在甲苯(300mL)中的溶液。緩慢加入溴代乙酸叔丁基酯(22g，111mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。緩慢加入Cs2CO3(49g，149mmol)。在劇烈攪拌下緩慢加入NaI(11g，74mmol)。反應(yīng)混合物在回流溫度攪拌1天。過濾產(chǎn)物混合物并用EA(500mL)萃取。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。產(chǎn)物用己烷∶EA＝2∶1的溶液進行色譜純化，以得到(N-Fmoc-N′-甲基-肼基)-乙酸叔丁基酯(19.8g，70％)。1H-NMR(CDCl3-d)δ7.78～7.75(d，J＝9Hz，2H，)，δ7.61～7.59(d，J＝6Hz，2H，)，7.43～7.26(m，4H)，4.42～4.40(d，J＝6Hz，2H)，4.23(b，1H)，3.57(s，2H)，2.78(s，3H)，1.50(s，9H)。
(3)(N-Fmoc-N′-甲基-肼基)-乙酸的制備
1L兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和連接鈣管的回流冷凝器。加入(N-Fmoc-N′-R4-肼基)-乙酸叔丁基酯(20g，52mmol)。在冰水浴中劇烈攪拌的條件下緩慢加入HCl(150mL，4M，二氧六環(huán)中的溶液)溶液。反應(yīng)混合物于RT攪拌1天，溶液在減壓下于40℃完全濃縮。加入飽和的NaHCO3水溶液(100mL)，水層用二乙基醚(100mL)洗滌。在0℃(pH2-3)時緩慢滴加濃HCl。萃取混合物，保留有機層(500mL，MC)。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。產(chǎn)物用正己烷和乙酸乙酯進行重結(jié)晶純化，以得到(N-Fmoc-N′-甲基-肼基)-乙酸(12g，72％).1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，8.56(b，1H)，7.89～7.86(d，J＝9Hz，2H，)，7.70～7.67(d，J＝9Hz，2H，)，7.43～7.29(m，4H)，4.29～4.27(d，J＝6Hz，2H)，4.25～4.20(t，J＝6Hz，1H)，3.47(s，2H)，2.56(s，3H)。
制備例2 (6S，9aS)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基甲基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺
為制備標(biāo)題化合物，在以上說明書中描述的回折模擬物庫的一般路線已經(jīng)通過下列路線執(zhí)行
在以上方案中，“Pol”表示溴乙縮醛樹脂(Advanced ChemTech)，其詳細步驟描述如下。
步驟1 溴乙縮醛樹脂(37mg，0.98mmol/g)和(1-甲基-1H-吲唑-4-基)六亞甲基四胺在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反應(yīng)混合物使用旋轉(zhuǎn)爐[Robbins Scientific]于60℃搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟2 在樹脂中加入市售可得的Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4當(dāng)量)、PyBob(4當(dāng)量)、HOAt(4當(dāng)量)和DIEA(12當(dāng)量)在DMF中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時后，樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟3 在反應(yīng)前通過DMF而溶漲的樹脂中加入25％的哌啶在DMF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫搖動30分鐘。該脫保護步驟再次重復(fù)，樹脂用DMF、甲醇洗滌，然后用DCM洗滌。將肼酸(4當(dāng)量)、HOBt(4當(dāng)量)和DIC(4當(dāng)量)在DMF中的溶液加至樹脂中，反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟4 步驟3中得到的樹脂用甲酸(每孔1.2mL)于室溫處理18小時。過濾移除樹脂之后，濾出液在減壓條件下使用SpeedVac[SAVANT]進行濃縮以得到為油狀物的產(chǎn)物。產(chǎn)物用50％水/乙腈稀釋，然后經(jīng)冷凍凍干。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(s，1H)，7.21-7.38(m，8H)，6.99(d，J＝8.4Hz)，6.89-6.94(m，1H)，6.62-6.69(m，3H)，5.40-5.59(m，2H)，5.34(t，J＝5.4Hz，1H)，5.17-5.23(m，1H)，5.07(d，J＝10.5Hz，1H)，4.67-4.96(m，2H)，4.26-4.45(m，1H)，4.08(s，3H)，3.23-3.44(m，9H) 制備例3 (6S，9aS)2-烯丙基-8-(3-環(huán)丙烷羰基-1H-吲唑-7-基甲基)-6-(4-羥基-芐基)-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺的制備
為制備標(biāo)題化合物，在以上說明書中描述的回折模擬物庫的一般路線已經(jīng)通過下列路線執(zhí)行
在以上方案中，“Pol”表示溴乙縮醛樹脂(Advanced ChemTech)，其詳細步驟描述如下。
步驟1 溴乙縮醛樹脂(37mg，0.98mmol/g)和叔丁基7-(氨基甲基)-3-(環(huán)丙烷羰基)-1H-吲唑-1-羧酸酯在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反應(yīng)混合物使用旋轉(zhuǎn)爐[RobbinsScientific]于60℃搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟2 在樹脂中加入市售可得的Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4當(dāng)量)、PyBob(4當(dāng)量)、HOAt(4當(dāng)量)和DIEA(12當(dāng)量)在DMF中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時后，樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟3 在反應(yīng)前通過DMF而溶漲的樹脂中加入25％的哌啶在DMF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫搖動30分鐘。該脫保護步驟再次重復(fù)，樹脂用DMF、甲醇洗滌，然后用DCM洗滌。將肼酸(4當(dāng)量)、HOBt(4當(dāng)量)和DIC(4當(dāng)量)在DMF中的溶液加至樹脂中，反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟4 步驟3中得到的樹脂用甲酸(每孔1.2mL)于室溫處理18小時。過濾移除樹脂之后，濾出液在減壓條件下使用SpeedVac[SAVANT]進行濃縮以得到為油狀物的產(chǎn)物。產(chǎn)物用50％水/乙腈稀釋，然后經(jīng)冷凍凍干。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32～8.29(dd，J＝2.0Hz，J＝2.0Hz，1H)δ7.34～7.14(m，8H)δ6.84(d，J＝8.3Hz，2H)δ6.70(t，J＝5.9Hz，1H)δ6.49(d，J＝8.4Hz，2H)δ5.60～5.49(m，1H)δ5.34～5.24(m，2H)δ5.12(d，J＝10.3Hz，2H)δ4.93(d，J＝17.1Hz，1H)δ4.42～4.25(m，2H)δ3.35(d，J＝7.8Hz，2H)δ3.31～3.27(m，2H)δ3.25～3.17(m，2H)δ1.28～1.15(m，3H)δ1.04～0.97(m，2H) 制備例4 (6S，9aS)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吲唑-7-基甲基]-4，7-二氧代-六氫-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺的制備
為制備標(biāo)題化合物，在以上說明書中描述的回折模擬物庫的一般路線已經(jīng)通過下列路線執(zhí)行
在以上方案中，“Pol”表示溴乙縮醛樹脂(Advanced ChemTech)，其詳細步驟描述如下。
步驟1 溴乙縮醛樹脂(37mg，0.98mmol/g)和2-(7-(氨基甲基)-1H-吲唑-1-基)乙基叔丁基碳酸酯在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbins block(FlexChem)中。反應(yīng)混合物使用旋轉(zhuǎn)爐[Robbins Scientific]于60℃搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟2 在樹脂中加入市售可得的Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4當(dāng)量)、PyBob(4當(dāng)量)、HOAt(4當(dāng)量)和DIEA(12當(dāng)量)在DMF中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時后，樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟3 在反應(yīng)前通過DMF而溶漲的樹脂中加入25％的哌啶在DMF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫搖動30分鐘。該脫保護步驟再次重復(fù)，樹脂用DMF、甲醇洗滌，然后用DCM洗滌。將肼酸(4當(dāng)量)、HOBt(4當(dāng)量)和DIC(4當(dāng)量)在DMF中的溶液加至樹脂中，反應(yīng)混合物于室溫搖動12小時。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。
步驟4 步驟3中得到的樹脂用甲酸(每孔1.2mL)于室溫處理18小時。過濾移除樹脂之后，濾出液在減壓條件下使用SpeedVac[SAVANT]進行濃縮以得到為油狀物的產(chǎn)物。產(chǎn)物用50％水/乙腈稀釋，然后經(jīng)冷凍凍干。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.04(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H)，6.99-7.12(m，5H)，6.66-6.69(m，3H)，5.44-5.55(m，3H)，5.35(t，J＝5.1Hz，1H)，4.90-5.01(m，2H)，4.56-4.77(m，3H)，4.24-4.44(m，2H)，4.03-4.11(m，2H)，3.17-3.48(m，8H)，3.02(t，J＝5.7Hz，1H) 制備例5 4-((2-烯丙基-1-(芐基氨基甲酰基)-8-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基)-4，7-二氧代-八氫-1H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸二鈉(2)的制備
將POCl3(4.0當(dāng)量)和TEA(3.0當(dāng)量)在0℃時加入2-烯丙基-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-8-((2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基)-4，7-二氧代-六氫-2H-吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪-1(6H)-羧酰胺(1)(1.0當(dāng)量)在THF(10mL/mmol)的溶液中。于室溫攪拌1小時后，緩慢倒入飽和的NaHCO3水溶液，并攪拌1小時。所得混合物用EtOAc洗滌，然后水層用1N的HCl水溶液于0℃酸化，隨后用EtOAc萃取。有機層用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。殘渣用EtOAc和正己烷結(jié)晶，以得到白色固體的中間化合物(2)。用0.1N的NaOH水溶液將固體調(diào)節(jié)至pH11.0，并凍干以獲得所需的化合物(3)(87％)。
實施例1 P450CYP3A4抑制活性篩選 測試用化合物

化合物A

化合物B

化合物C 使用cDNA表達的人肝臟CYP3A4(supersome，BD GentestTM#456202)在96孔微滴定板中的200μL的體積中進行測試。7-芐氧基-4-三氟甲基-香豆素(BFC)用作用于CYP3A4的底物。測試物和和底物BFC溶解在100％的乙腈中。溫育混合物中的乙腈的最終體積小于1％(體積/體積)。磷酸鉀緩沖液(pH 7.4，最終濃度0.1M)、MgCl2(最終濃度8.3mM)、EDTA(最終濃度1.67mM)、測試物原液、CYP3A4supersome和NADPH(最終濃度0.25mM)添加至各孔中。在37℃預(yù)溫育10分鐘之后加入底物(BFC，最終濃度30M)引發(fā)反應(yīng)。在37℃溫育10分鐘之后，通過加入75μL的乙腈∶0.5M Tris-base＝4∶1(體積/體積)終止反應(yīng)。之后，使用熒光計測定熒光信號。使用409nm的激發(fā)波長和530nm的發(fā)射波長測定BFC代謝物，7-羥基-4-三氟甲基-香豆素。圖2顯示了測試用化合物A的CYP3A4抑制測試的IC50?；衔顰、B和C顯示出較弱的CYP3A4酶的抑制作用。
表6 化合物A、B和C針對CYP3A4活性的IC50值
實施例2 測試關(guān)于SW480細胞的IC50的TopFlash報告基因生物檢驗制備例3中制備用于該實施例的測試用化合物(化合物D)。


化合物D SW480細胞用SuperfectTM轉(zhuǎn)染試劑(Qiagen，301307)進行轉(zhuǎn)染。細胞在轉(zhuǎn)染前1天進行短暫的胰蛋白酶化，然后布置在6孔板(5×105細胞/孔)上，以使細胞的50％～80％在轉(zhuǎn)染當(dāng)天融合。
在150μl的無血清培養(yǎng)基中稀釋四微克(TopFlash)和一微克(pRL-null)的DNA，然后加入30μl的SuperfectTM轉(zhuǎn)染試劑。DNA-Superfect混合物于室溫溫育15分鐘，然后，在該絡(luò)合物中加入1ml的10％的FBS DMEM，再另外溫育3小時。絡(luò)合物形成時，再沒有抗生素的條件下細胞用PBS洗滌兩次。
DNA-SuperfectTM轉(zhuǎn)染試劑絡(luò)合物施用于細胞后在37℃、5％的CO2下溫育3小時。溫育后，添加具有10％FBS的恢復(fù)培養(yǎng)基以使最終體積為1.18ml。溫育3小時后，收獲細胞，并再次種于96孔板(3×104細胞/孔)中。在37℃、5％的CO2下溫育整夜后，細胞用化合物D處理24小時。最后，利用熒光素酶檢測(Promega，E1960)檢驗活性。圖3描述了化合物D對于SW480細胞的IC50的測定結(jié)果。IC50為0.083±0.007μM。
實施例3 關(guān)于AML癌細胞的細胞生長抑制活性(細胞生長抑制測試) 測試用化合物

化合物A

化合物C 進行細胞生長抑制測試以研究測試用化合物對細胞增殖的抑制率。MV-4-11(人，急性髓系白血病細胞株)在Iscove修飾的Dulbecco培養(yǎng)基(IMDM)中培育，所述培養(yǎng)基包含10％胎牛血清(FBS)、1x青霉素/鏈霉素(10,000單位/ml青霉素、10,000g/ml鏈霉素在0.85％NaCl中)。MV-4-11細胞以IMDM培養(yǎng)基收獲，并將5×104細胞/孔轉(zhuǎn)移至96孔培養(yǎng)板(Nunc，#167008)的各孔中。測試用化合物以系列稀釋進行處理，并在各個濃度重復(fù)一次。對于系列稀釋，測試用化合物用相同體積的培養(yǎng)基在96孔測試塊(costar，#3956)上重復(fù)稀釋。稀釋后，各化合物添加至各孔中。在處理測試用化合物時通過在陰性對照板中加入IMDM培養(yǎng)基代替測試用化合物，也對背景吸收進行測定。在包含5％的CO2的加濕培養(yǎng)箱中各板在37℃溫育3天(72小時)。在最后一天，將20μL的CellTiter 96Aqueous One Solution(Promega#G3581)加入各板的培養(yǎng)基中，然后在包含5％的CO2的加濕培養(yǎng)箱中各板在37℃溫育幾個小時。溫育后，使用EnVision(Perkinelmer，USA)在490nm測定各細胞的吸收率。利用Prism 3.0程序計算GI50值。結(jié)果表明測試用化合物影響細胞增殖并抑制AML癌細胞的生長。圖4顯示了化合物A的抑制結(jié)果。化合物A和化合物C的GI50分別為0.220μM和0.037μM。
如上所述，本發(fā)明提供了回折模擬物的新型化合物，所述化合物能夠用作藥物化合物，尤其是針對AML癌細胞。已經(jīng)參考本發(fā)明的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明進行了描述。不過，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，可以對這些實施方式是進行變化而不會背離本發(fā)明的原理和精神，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物所限定。
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，所述化合物為分離的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或者為其可藥用鹽
其中
E是-ZR3-或-(C＝O)-，其中Z是CH或N；
W是-(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)O-、-(C＝O)S-、-S(O)2-或鍵；
R1是吲唑基或取代的吲唑基；和
R2、R3、R4和R5中的每一個為相同或不同，并獨立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立選自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、C1-10?；被?、鹵素、硝基、C2-10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、氰基C1-3烷基、嗎啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺基和環(huán)烷基羰基的取代基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R2、R4和R5獨立地選自下列基團
C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、嗎啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羥基的取代基；
C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C1-6烷氧基；二C1-5烷基氨基；
具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、乙炔基和羥基的取代基；而且
R3選自下列基團
氫；
C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C1-6烷氧基；
具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R2、R4和R5獨立地選自下列基團
氨基C2-5烷基；胍基C2-5烷基；C1-4烷基胍基C2-5烷基；二C1-4烷基胍基-C2-5烷基；脒基C2-5烷基；C1-4烷基脒基C2-5烷基；二C1-4烷基脒基C2-5烷基；C1-3烷氧基；
C1-12烷基；C6-12芳基；C6-12芳基烷基；C2-12烯基；
苯基或具有取代基苯基，所述取代的苯基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、乙炔基、C1-4烷基和羥基的取代基；
二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基，所述具有取代基吡啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基，所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基，所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基，所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基；和
4-氨基環(huán)己基C0-2烷基；而且
R3選自下列基團
氫；氨基C2-5烷基；胍基C2-5烷基；C1-4烷基胍基C2-5烷基；二C1-4烷基胍基-C2-5烷基；脒基C2-5烷基；C1-4烷基脒基C2-5烷基；二C1-4烷基脒基C2-5烷基；C1-3烷氧基；
C1-12烷基；C6-12芳基；C6-12芳基烷基；C2-12烯基；
苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
吡啶基C1-4烷基或取代的吡啶基C1-4烷基，所述取代的吡啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
嘧啶基C1-4烷基或取代的嘧啶基C1-4烷基，所述取代的嘧啶基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
三嗪-2-基C1-4烷基或取代的三嗪-2-基C1-4烷基，所述取代的三嗪-2-基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
咪唑基C1-4烷基或取代的咪唑基C1-4烷基，所述取代的咪唑基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基；和
4-氨基環(huán)己基C0-2烷基。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中
R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立地選自甲基；異丙基；環(huán)丙基甲基；羥基乙基；環(huán)丙基羰基；氨基羰基；氰基甲基；嗎啉基乙基；氨基羰基甲基；二甲基氨基羰基甲基；甲氧基乙基丙酰胺基；乙氧基羰基甲基；乙酰氧基乙基；苯基；芐基；和具有一個以上獨立地選自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、1-羥基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-芐基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-芐基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基芐基-1H-吲唑基、1-氨基芐基-1H-吲唑基、2-甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-異丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-嗎啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-嗎啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R2、R4和R5獨立地選自下列基團
C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自酰基、羧基、烷硫基、氨基羰基、嗎啉基、甲基-哌嗪基、苯基、氰基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、羥基、C1-6烷氧基和苯基磺?；娜〈?；
C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自?；Ⅳ然?、烷硫基和苯基磺?；娜〈?br> 取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基；
芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基，所述取代的芳基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、乙炔基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、C1-6烷氧基C1-6?；徇鵆1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、?；被撬狨セ?、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺?；徇鵆1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基；
雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
雜環(huán)基C1-4烷基或取代的雜環(huán)基C1-4烷基，所述取代基的雜環(huán)基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羥基、C1-6烷氧基C1-6酰基、嗎啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、酰基、苯基磺酰基、環(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基；
環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；
環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；而且
R3選自下列基團
氫；
C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自?；?、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基；
C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自?；Ⅳ然?、烷硫基和苯基磺酰基的取代基；
取代有氨基磺酸酯的取代的C6-12芳基；
芳基C1-4烷基或取代的芳基C1-4烷基，所述取代的芳基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、C1-6烷氧基C1-6?；?、嗎啉基C1-6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、?；?、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺?；徇鵆1-3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基；
雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；
雜環(huán)基C1-4烷基或取代的雜環(huán)基C1-4烷基，所述取代基的雜環(huán)基C1-4烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-6烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；⒘u基、C1-6烷氧基C1-6酰基、嗎啉基C1-6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、酰基、苯基磺?；?、環(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和C1-4烷基甲酰胺基的取代基；
環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；和
環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中
芳基C1-4烷基是芐基、乙炔基芐基、C1-4烷氧基芐基、羥基芐基、二苯基甲基、萘基甲基或3，3-二苯基丙基；而且
雜環(huán)基C1-4烷基是苯并三唑基C1-4烷基、苯并吡唑基C1-4烷基、吲唑基C1-4烷基、異喹啉基C1-4烷基、苯并噻唑基C1-4烷基、喹啉基C1-4烷基、咪唑啉基C1-4烷基、噻吩基C1-4烷基、四氫呋喃基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、苯并咪唑基C1-4烷基或吲哚基C1-4烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中E是CHR3，所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)
其中
W是-(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)O-、-(C＝O)S-、-S(O)2-或鍵；
R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立選自C1-7烷基、C6-12芳基、C7-15芳基烷基、取代的C7-15芳基烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基、C1-10?；被?、鹵素、硝基、C2～10酰氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、氰基C1-3烷基、嗎啉基C1-3烷基、烷氧基烷基酰胺和環(huán)烷基羰基的取代基；
R2、R4和R5獨立地選自下列基團
C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、氨基羰基、嗎啉基、甲基-哌嗪基、苯基和羥基的取代基；
C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C1-6烷氧基；二C1-5烷基氨基；
具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；⒁胰不?、羥基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基和二乙基-膦?；?乙酰胺基的取代基；而且
R3選自下列基團
氫；
C1-12烷基或取代的C1-12烷基，所述取代的C1-12烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、氰基、C1-6烷氧基、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C2-12烯基或取代的C2-12烯基，所述取代的C2-12烯基具有一個以上獨立地選自氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、氨基、胍基、C1-4烷基胍基、二C1-4烷基胍基、脒基、C1-4烷基脒基、二C1-4烷基脒基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和羥基的取代基；
C1-6烷氧基；
具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的C6-13雜環(huán)基烷基，或者具有1～2個選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6-13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6-13雜環(huán)基烷基具有一個以上獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和
C7-13芳基烷基或取代的C7-13芳基烷基，所述取代的C7-13芳基烷基具有一個以上獨立地選自氨基、脒基、胍基、肼基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中
R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立地選自甲基、異丙基、環(huán)丙基甲基、羥基乙基、環(huán)丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、嗎啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、芐基和具有一個以上獨立地選自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中
R1選自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、1-羥基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-芐基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-芐基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基芐基-1H-吲唑基、1-氨基芐基-1H-吲唑基、2-甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-異丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-嗎啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-嗎啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基；
R2和R5獨立地為C1-12烷基、C6-12芳基、C7-12芳基烷基、C6-11雜環(huán)基烷基、羥基芐基或具有選自磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯和二乙基-膦?；?乙酰胺基的取代基的取代的芐基；
R3是氫或C1-12烷基；和
R4是C1-12烷基、C7-12芳基烷基或C2-12烯基。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)
其中
R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立地選自甲基；異丙基；環(huán)丙基甲基；羥基乙基；環(huán)丙基羰基；氨基羰基；氰基甲基；嗎啉基乙基；氨基羰基甲基；二甲基氨基羰基甲基；甲氧基乙基丙酰胺基；乙氧基羰基甲基；乙酰氧基乙基；苯基；芐基；和具有一個以上獨立地選自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基；
R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或全氟C1-6烷基；
R6是C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基；或者是C5-12雜環(huán)基或取代的C5-12雜環(huán)基，所述取代的C5-12雜環(huán)基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；
X1是氫、羥基或鹵素；和
X2和X3中的每一個獨立地為氫、羥基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯基、二乙基-膦?；?乙酰胺基或鹵素。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中
R1選自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、1-羥基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-芐基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-芐基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基芐基-1H-吲唑基、1-氨基芐基-1H-吲唑基、2-甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-異丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-嗎啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-嗎啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基；
R4是C1-3烷基或烯丙基；和
R6是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基；或者是吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
14.一種具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物
(III)-R7 (IV)
其中(III)是
而且
R1、R4、R6、X1、X2和X3之一經(jīng)由Y與R7連接，其中
在R1、R4或R6中Y是氧、硫或氮，或者在X1、X2或X3中Y是氧，和
R7是羥基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其鹽；或
Y-R7是氨基酸殘基、氨基酸殘基的組合、磷酸酯基、半蘋果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯或其鹽；和
當(dāng)不與R7連接時，
R1是吲唑基或取代的吲唑基，所述取代的吲唑基具有一個以上獨立地選自甲基、異丙基、環(huán)丙基甲基、羥基乙基、環(huán)丙基羰基、氨基羰基、氰基甲基、嗎啉基乙基、氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧基乙基丙酰胺基、乙氧基羰基甲基、乙酰氧基乙基、苯基、芐基和具有一個以上獨立地選自氨基和硝基的取代基的取代的C7-15芳基烷基；
R4是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或全氟C1-6烷基；
R6是C6-12芳基或取代的C6-12芳基，所述取代的C6-12芳基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基；或者是C5-12雜環(huán)基或取代的C5-12雜環(huán)基，所述取代的C5-12雜環(huán)基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；并且
X1、X2和X3中的每一個獨立地為氫、羥基或鹵素。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中
R1選自2-甲基-2H-吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、1-羥基乙基-1H-吲唑基、1H-吲唑基、2-環(huán)丙基甲基-2H-吲唑基、3-氨基-1H-吲唑基、1-芐基-1H-吲唑基、3-氯-1H-吲唑基、6-氯-1H-吲唑基、3-苯基-1H-吲唑基、1-芐基-3-苯基-1H-吲唑基、1-硝基芐基-1H-吲唑基、1-氨基芐基-1H-吲唑基、2-甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-甲基-3-氨基羰基-1H-吲唑基、羰基-吲唑基、2-異丙基-2H-吲唑基、2-氨基羰基甲基-2H-吲唑基、1-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-1H-吲唑基、2-氰基甲基-3-環(huán)丙基羰基-2H-吲唑基、1-嗎啉基-N-乙基-1H-吲唑基、2-嗎啉基-N-乙基-2H-吲唑基、2-二甲基氨基羰基甲基-2H-吲唑基、2-甲氧基乙基丙酰胺-2H-吲唑基、1-乙氧基羰基甲基-1H-吲唑基、2-乙氧基羰基甲基-2H-吲唑基和1-乙酰氧基乙基-1H-吲唑基；
R4是C1-3烷基或烯丙基；和
R6是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、乙炔基和C1-6烷氧基的取代基；或者是吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個以上獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
16.如權(quán)利要求1～15中任一項所述的化合物用于制備用于治療或預(yù)防急性髓系白血病的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了構(gòu)象受限的化合物以及包括前體藥物在內(nèi)的它們的衍生物，所述化合物是新型化合物并模擬了生物活性肽和蛋白的回折域的二級結(jié)構(gòu)，并具有雙環(huán)框架。該回折模擬物結(jié)構(gòu)和前體藥物在很寬范圍的領(lǐng)域內(nèi)都具有效用，包括用作診斷劑和治療劑。本發(fā)明還涉及使用這樣的化合物來制備用于治療或預(yù)防包括急性髓系白血病的癌癥的藥物。
文檔編號C07D487/04GK101827849SQ200880111662
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月15日
發(fā)明者鄭宰旭, 鄭熙暻, 鄭敬允, 鄭珉旭, 羅炫柱, 李相學(xué), 金會汶 申請人:(株)中外制藥