專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于與mtor激酶和/或pi3k相關(guān)的疾病中的嗎啉代嘧啶衍生物的制作方法用于與MTOR激酶和/或PI3K相關(guān)的疾病中的嗎啉代嘧啶衍生物本發(fā)明涉及嗎啉代嘧啶化合物，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛荆缰委熢鲋臣膊≈T如癌癥，尤其是治療mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。目前，人們充分了解到腫瘤基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)促使惡性腫瘤的形成，例如，通過(guò)提高細(xì)胞增殖或提高細(xì)胞存活的途徑。同樣，已知PI3K/mT0R家族介導(dǎo)的信號(hào)路徑在許多細(xì)胞過(guò)程(包括增殖和存活)中具有核心作用，路徑的失調(diào)是廣譜人類(lèi)癌癥及其它疾病的成因。大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素雷帕霉素(西羅莫司(Sirolimus))的哺乳動(dòng)物靶向是酶mTOR。這種酶屬于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PIKK)家族，其還包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-Ι。與其它PIKK家族成員類(lèi)似，mTOR不具有可檢測(cè)的脂質(zhì)激酶活性，但反而起到絲氨酸-蘇氨酸激酶的作用。對(duì)mTOR信號(hào)的許多認(rèn)識(shí)是基于使用雷帕霉素。雷帕霉素首先與12kDa親免素Π(506-結(jié)合蛋白(FKBP12)結(jié)合，并且這種復(fù)合物抑制mTOR信號(hào)(Tee禾口Blenis,SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,16,29-37)omT0R蛋白由催化激酶區(qū)域(FKBP12-雷帕霉素連接(FRB)區(qū)域)、假定的阻遏子區(qū)域(接近C-末端，并且在N-末端具有至多20個(gè)連續(xù)重復(fù)HEAT基元)以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FATC-末端區(qū)域組成(Huang禾口Houghton，CurrentOpinioninPharmacology，2003，3，371—377)。mTOR激酶是細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且顯示具有調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能的作用，包括翻譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA周轉(zhuǎn)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和自噬(Jacinto和Hall，NatureReviewsMolecularandCellBiology，2005，4，117-126)。mTOR激酶將源于生長(zhǎng)因子(例如胰島素或胰島素樣生長(zhǎng)因子)和營(yíng)養(yǎng)素(例如氨基酸和葡萄糖)的信號(hào)進(jìn)行整合，以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。mTOR激酶是通過(guò)PI3K-Akt路徑、由生長(zhǎng)因子活化的。mTOR激酶在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最充分表征的功能是調(diào)節(jié)翻譯，其通過(guò)兩個(gè)路徑，即核醣體S6K1的活化(以提高攜帶5'-端部寡嘧啶區(qū)域(TOP)的mRNAs翻譯)和4E-BP1的抑制(以允許CAP-依賴(lài)性的mRNA翻譯)來(lái)進(jìn)行。通常，研究者使用雷帕霉素和相關(guān)的雷帕霉素類(lèi)似物(基于它們針對(duì)mTOR作為胞內(nèi)靶向的特異性)進(jìn)行抑制，探究了mTOR的生理學(xué)和病理作用。然而，最新數(shù)據(jù)提出，雷帕霉素對(duì)mTOR信號(hào)功能顯示出可變的抑制作用，并且認(rèn)為，直接抑制mTOR激酶區(qū)域可以基本上顯示比用雷帕霉素所獲得的抗癌癥活性更廣泛的抗癌癥活性(Edinger等人，CancerResearch，2003，63，8451-8460)。為此，可以使用mTOR激酶活性的有效和選擇性的抑制劑，以便更徹底的了解mTOR激酶功能，并提供有用的治療劑?，F(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，mTOR的路徑上游例如PI3K路徑，在癌癥中頻繁地被活化(Vivanco禾PSawyers,NatureReviewsCancer,2002,2,489—501；Bjornsti禾PHoughton,NatureReviewsCancer,2004,4,335-348;Inoki等人，NatureGenetics,2005,37，19-24)。例如，在不同的人類(lèi)腫瘤中突變的PI3K路徑的組分包括生長(zhǎng)因子受體的活化突變和PI3K和Akt的擴(kuò)增和/或超表達(dá)。此外有證據(jù)說(shuō)明內(nèi)皮細(xì)胞增殖也取決于mTOR信號(hào)。內(nèi)皮細(xì)胞增殖是由PI3K-Akt-mT0R信號(hào)路徑的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)活化所刺激的(Dancey，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2005，14，313-328)。此夕卜，通過(guò)對(duì)缺氧誘導(dǎo)的因子-1口(HIF-1□)的表達(dá)的影響，認(rèn)為mTOR激酶信號(hào)可部分地控制VEGF合成(Hudson等人，MolecularandCellularBiology，2002，22，7004-7014)。因此，腫瘤血管生成可能以?xún)煞N方式取決于mTOR激酶信號(hào)通過(guò)腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞的VEGF的缺氧誘導(dǎo)的合成，和通過(guò)內(nèi)皮增殖和存活(通過(guò)PI3K-Akt-mT0R信號(hào))的VEGF刺激。這些發(fā)現(xiàn)揭示mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)該具有治療價(jià)值，可用于治療各種形式的癌癥，包括實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤，以及白血病和淋巴的惡性腫瘤。尤其是，mTOR激酶的抑制劑應(yīng)該具有治療學(xué)價(jià)值，可用于治療例如乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癌)和前列腺癌，和膽管癌，骨癌，膀胱癌，頭頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，官頸和外陰癌，和白血病(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。除了致腫瘤性之外，有證據(jù)說(shuō)明，mTOR激酶在一系列錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征中起一定作用。最近的研究表明，腫瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKBl強(qiáng)烈地控制mTOR激酶信號(hào)。這些腫瘤抑制蛋白的喪失可導(dǎo)致大量錯(cuò)構(gòu)瘤病癥，這是由于mTOR激酶信號(hào)增加(Tee禾口Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology，2005，16，29-37)。與mTOR激酶的調(diào)節(jié)異常建立分子聯(lián)系的綜合征包括黑斑息肉綜合征(PJS)，Cowden疾病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS),Proteus綜合征，Lhermitte-Duclos疾病禾口結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)(Inoki等人，NatureGenetics，2005，37，19-24)。具有這些綜合征的患者在許多器官中特異性地形成良性錯(cuò)構(gòu)腫瘤。最新的研究已經(jīng)顯示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Eastern&Houghton,ExpertOpiniononTherapeuticTargets，2004，8，551-564)。已經(jīng)表明，通過(guò)抑制抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖、B細(xì)胞和抗體產(chǎn)生，雷帕霉素是有效的免疫抑制劑(Sehgal，TransplantationProceedings,2003，35，7S-14S)并由此mTOR激酶抑制劑也是有用的免疫抑制劑。抑制mTOR的激酶活性也可有效用于預(yù)防再狹窄，在血管系統(tǒng)疾病的治療中，這種再狹窄受血管系統(tǒng)中的正常細(xì)胞在對(duì)引入支架的響應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生不希望有的增殖的控制(Morice等人，NewEnglandJournalofMedicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素類(lèi)似物(依維莫司)可以降低心臟異源移植血管病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生率(Eisen等人，NewEnglandJournalofMedicine，2003，349，847-858)。mTOR激酶活性的提高與心臟肥大有關(guān)，這作為心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素在臨床上是重要的，并且是心肌細(xì)胞的細(xì)胞尺寸增加的結(jié)果(Tee&Blenis,SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,16,29-37)。由此，除了癌之外，預(yù)計(jì)mTOR激酶抑制劑具有預(yù)防和治療多種疾病的價(jià)值。同樣相信，許多這些嗎啉代嘧啶衍生物針對(duì)激酶的磷脂酰肌醇(PI)3"激酶家族具有抑制活性。磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3Ks)是普遍存在的脂質(zhì)激酶，其可在細(xì)胞表面受體的下游和在構(gòu)成的胞內(nèi)膜中作為信號(hào)轉(zhuǎn)換器和蛋白質(zhì)運(yùn)輸路徑。所有的PI3Ks是雙重特異性酶，具有脂質(zhì)激酶活性，其可在3-羥基位置將磷酸肌醇磷酸化，并且具有較少的特征化蛋白激酶活性。PI3K-催化反應(yīng)的脂質(zhì)產(chǎn)物(包括磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)P3]，磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇3-—磷酸酯[PI(3)P])在各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中構(gòu)成第二信使，包括對(duì)細(xì)胞增殖、粘附、存活、細(xì)胞骨架重排和囊泡通行不可少的那些途徑。在所有細(xì)胞中，結(jié)構(gòu)性地存在PI(3)P，并且它的水平不會(huì)隨著激動(dòng)劑的刺激而顯著地變化。相反，在大部分細(xì)胞中，名義上不存在PI(3，4)P2和PI(3，4，5)P3,但它們可在激動(dòng)劑的刺激下快速地聚集。PI3K-產(chǎn)生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效應(yīng)是通過(guò)包含3-磷酸肌醇連接區(qū)域(例如普列克底物蛋白同源(PH)區(qū)域和最近確定的FYVE和phox區(qū)域)的靶分子所介導(dǎo)的。對(duì)于PI3K較好表征的蛋白靶標(biāo)包括PDKl和蛋白激酶B(PKB)。此外，酪氨酸激酶例如Btk和Itk依賴(lài)PI3K活性。依照其生理學(xué)底物特異性，可以將PI3K脂質(zhì)激酶家族分為三類(lèi)(Vanhaesebroeck等人，TrendsinBiol.Sci.，1997，22，267)。III類(lèi)PI3K酶單獨(dú)將PI磷酸化。相反，II類(lèi)PI3K酶將PI和PI4-磷酸酯[PI(4)P]磷酸化。盡管認(rèn)為只有PI(4，5)P2是生理學(xué)的細(xì)胞底物，I類(lèi)PI3K酶將PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸酯[PI(4，5)P2]磷酸化。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5)P3。脂質(zhì)激酶超級(jí)家族的更遠(yuǎn)的相關(guān)成員是IV類(lèi)激酶，例如mT0R(上面討論到的)，和DNA-依賴(lài)性激酶(其將蛋白底物內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化)。大部分研究和了解的PI3K脂質(zhì)激酶是I類(lèi)PI3K酶。I類(lèi)PI3Ks是由pllO催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成的雜二聚體。基于調(diào)節(jié)方式和調(diào)節(jié)機(jī)理，將該家族進(jìn)一步分為Ia類(lèi)和Ib類(lèi)酶。Ia類(lèi)酶包含與五個(gè)獨(dú)特的調(diào)節(jié)亞基(ρ85α，ρ55α，ρ50α，ρ85β和ρ55γ)二聚的三個(gè)獨(dú)特的催化亞基(ρΙΙΟα，ρΙΙΟβ和ρΙΙΟδ)，所有的催化亞基能夠與所有的調(diào)節(jié)亞基相互作用，形成各種雜二聚體。在對(duì)受體酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子刺激的響應(yīng)中，通過(guò)其調(diào)節(jié)亞基SH2區(qū)域與活化受體或接頭蛋白例如IRS-I的具體磷酸基酪氨酸殘基的相互作用，通常將Ia類(lèi)PI3Ks活化。在所有的細(xì)胞類(lèi)型中結(jié)構(gòu)性地表達(dá)PllOa和？1100，而？1105表達(dá)更局限于白細(xì)胞類(lèi)群和一些上皮細(xì)胞。相反，單個(gè)的Ib類(lèi)酶包含與plOl調(diào)節(jié)亞基相互作用的pllOγ催化亞基。此外，在對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)(GPCRs)的響應(yīng)中，Ib類(lèi)酶被活化，并且它的表達(dá)似乎限于白細(xì)胞和心肌細(xì)胞?，F(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，在多種人類(lèi)癌癥中，Ia類(lèi)ΡΙ3Κ酶可直接或間接地有助于致月中瘤(Vivanco禾口Sawyers,NatureReviewsCancer，2002，2，489—501)。例如，在一些腫瘤中，PllOα亞單元得到擴(kuò)增，例如卵巢腫瘤(Shayesteh等人，NatureGenetics,1999，21，99-102)和宮頸腫瘤(Ma等人，Oncogene，2000，19，2739-2744)。近年來(lái)，在PllOα催化亞基的催化部位內(nèi)的活化突變與各種其它腫瘤有關(guān)，例如結(jié)腸直腸區(qū)域和乳房和肺的那些腫瘤(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在癌癥例如卵巢和結(jié)腸癌中，也確定了ρ85α調(diào)節(jié)亞基中的腫瘤相關(guān)的突變(Philp等人，CancerResearch，2001，61，7426-7429)。除了直接影響之外，人們相信，Ia類(lèi)PI3Ks的活化有助于在信號(hào)路徑上游出現(xiàn)的腫瘤發(fā)生的狀況，例如，經(jīng)由受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體依賴(lài)性或配體非依賴(lài)性活化(Vara等人，CancerTreatmentReviews，2004，30，193-204)。這種上游信號(hào)路徑的例子包括受體酪氨酸激酶erbB2在導(dǎo)致PI3K所介導(dǎo)路徑的活化的各種腫瘤中的過(guò)度表達(dá)(Harari等人，Oncogene,2000,19,6102-6114)和ras腫瘤基因的過(guò)度表達(dá)(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。此夕卜，Ia類(lèi)PI3Ks可以間接地有助于致腫瘤性(由各種下游信號(hào)活動(dòng)所引起)。例如，通過(guò)PI3K所介導(dǎo)的PI(3，4，5)P3生成的失調(diào)，PTEN腫瘤抑制磷酸酶(其催化？1(3，4，5斤3轉(zhuǎn)化回到？1(4，5斤2)的效果的喪失與很大范圍的腫瘤有關(guān)(Simpson和Parsons，Exp。CellRes.，2001，264，29-41)。此外，人們認(rèn)為，其它PI3K所介導(dǎo)信號(hào)活動(dòng)的效果的增加，將有助于促進(jìn)各種癌癥，例如通過(guò)Akt的活化(Nicholson禾口Anderson，CellularSignalling，2002，14，381—395)。除了在腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)增殖和存活信號(hào)中的作用之外，有證據(jù)說(shuō)明，la類(lèi)PI3K酶在腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞中有助于致腫瘤性。例如，已經(jīng)知道，在對(duì)前生成血管因子例如VEGF的響應(yīng)中，PI3K信號(hào)在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的生成血管活動(dòng)中起重要作用(Abid等人，Arterioscler0Thromb。Vase。Biol.，2004，24，294-300)。因?yàn)镮類(lèi)PI3K酶還涉及活動(dòng)性和遷移(Sawyer,ExpertOpinionlnvestig.Drugs，2004，13，1-19)，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移病變，PI3K酶抑制劑應(yīng)該提供治療益處。此外，I類(lèi)PI3K酶在有助于炎性細(xì)胞的前腫瘤發(fā)生效果的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用(Coussens和Werb，Nature,2002,420,860-867)。這些發(fā)現(xiàn)表示，I類(lèi)PI3K酶的藥理學(xué)抑制劑具有治療價(jià)值，可用于治療各種疾病，包括各種形式癌癥疾病，包括實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤，和白血病和淋巴的惡性腫瘤。尤其是，I類(lèi)PI3K酶的抑制劑應(yīng)該具有治療學(xué)價(jià)值，可用于治療例如乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，和膽管癌，骨癌，膀胱癌，頭頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸和外陰癌，和白血病(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。PI3Ky(lb類(lèi)PI3K)是被GPCRs活化的，這在缺乏該酶的小鼠中最后得到了證明。由此，在對(duì)各種趨化性物質(zhì)(例如IL-8，C5a,fMLP和MlP-la)刺激的響應(yīng)中，衍生自缺乏PI3KY的動(dòng)物的嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不能產(chǎn)生PI(3，4，5)P3，而通過(guò)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶偶合受體至la類(lèi)PI3Ks的信號(hào)是完好的(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053；Li等人，Science，2002，287(5455)，1046-1049；Sasaki等人，Science2002，287(5455)，1040-1046)。此外，在無(wú)PI3Ky細(xì)胞中，PI(3，4，5)P3介導(dǎo)的PKB的磷酸化不是起源于這些GPCR配體。結(jié)合在一起，結(jié)果表明，至少在休息的造血細(xì)胞中，PI3KY是被GPCRs體內(nèi)活化的唯一的PI3K同工型。當(dāng)對(duì)得自鼠骨髓的嗜中性白細(xì)胞和得自野生型和PI3KY+小鼠的腹膜巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)時(shí)，在趨化作用和粘附試驗(yàn)中觀察到降低的(但不是完全消除的)性能。然而，這被轉(zhuǎn)換為IL-8驅(qū)動(dòng)嗜中性白細(xì)胞滲透到組織中的急劇削弱(Hirsch等人，Science，2000，287(5455)，1049-1053.)。最新的數(shù)據(jù)提出，PI3Ky與路徑尋找過(guò)程有關(guān)，而與機(jī)械力的產(chǎn)生(用于活動(dòng)性)無(wú)關(guān)，因?yàn)樵谌狈I3KY的細(xì)胞中的無(wú)規(guī)遷移沒(méi)有削弱(Hannigan等人，Proc。Nat。Acad。ofSciencesofU.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。聯(lián)系PI3Ky與呼吸系統(tǒng)疾病病理的數(shù)據(jù)表明，PI3KY在調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺滲透和導(dǎo)致急性肺損傷的嗜中性白細(xì)胞活化方面具有核心作用(Yum等人，J。Immunology，2001，167(11)，6601-8)。盡管PI3Ky在白血球中高度表達(dá)，但它的喪失似乎不妨礙造血，并且無(wú)PI3KY的小鼠能生長(zhǎng)發(fā)育和能繁殖的這些事實(shí)暗示這種PI3K同工型可作為潛在的藥物靶標(biāo)。對(duì)于擊昏小鼠的研究也證實(shí)，PI3KY是柱狀細(xì)胞活化的必要的增強(qiáng)劑(Laffargue等人，Immunity，2002，16(3)，441-451)。由此，除了致腫瘤性之外，有證據(jù)說(shuō)明，I類(lèi)PI3K酶在其它疾病中起一定作用(Wymann等人，TrendsinPharmacologicalScience,2003，24，366-376)。在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中，la類(lèi)PI3K酶和單純的lb類(lèi)酶都具有重要的作用(Koyasu，NatureImmunology,2003,4，313-319)，并由此它們是炎性和過(guò)敏適應(yīng)癥的治療靶標(biāo)。最新的報(bào)道表明，缺乏PI3K和PI3K的小鼠是能生長(zhǎng)發(fā)育的，但具有減弱的炎性和過(guò)敏應(yīng)答(Ali等人，Nature,2004,431(7011)，1007-11)。通過(guò)抗炎癥效果或直接影響心肌細(xì)胞，PI3K的抑制作用也可用于治療心血管疾病(Prasad等人，TrendsinCardiovascularMedicine,2003，13，206—212)。由此，除了癌癥之外，期望I類(lèi)PI3K酶的抑制劑具有預(yù)防和治療多種疾病的價(jià)值。已經(jīng)鑒別了抑制PI3Ks和磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PI3KKs)的一些化合物，包括渥曼青霉素和櫟精衍生物L(fēng)Y294002。這些化合物是適當(dāng)?shù)腜I3Ks和PI3KKs特異性抑制劑(相對(duì)于其它激酶)，但它們?nèi)狈π?，并且在PI3K家族內(nèi)顯示很少的選擇性。相應(yīng)地，合乎需要的是，提供進(jìn)一步有效的mTOR和/或PI3K抑制劑，用于治療癌癥、炎性或梗阻性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病。嗎啉代嘧啶衍生物和PI3K抑制劑是本領(lǐng)域已知的。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W02004/048365公開(kāi)了具有PI3K酶抑制活性且可用于治療癌癥的化合物。這些化合物是芳氨基和雜芳基氨基取代的嘧啶，就它們的芳氨基和雜芳基氨基取代基而論，其不同于本發(fā)明的化合物。W02004/048365沒(méi)有公開(kāi)具有本發(fā)明的-XR1取代基的化合物。在歐洲專(zhuān)利中請(qǐng)1277738中也公開(kāi)了用于治療癌癥的PI3K活性的抑制劑，其提及4-嗎啉代取代的雙環(huán)雜芳基化合物，例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物，和4-嗎啉代取代的三環(huán)雜芳基化合物，而不是單環(huán)的嘧啶衍生物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159公開(kāi)了具有mTOR和/或PI3K酶抑制活性并可用于治療癌癥的化合物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159沒(méi)有公開(kāi)包含硫脲取代基的化合物。在化學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)上已經(jīng)登記了許多化合物，例如4-嗎啉-4-基-6-(苯基磺?；谆?-2-吡啶-4-基-嘧啶和4-{6-[(苯磺酰)甲基]-2-吡啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉，但沒(méi)有指明應(yīng)用性，并且沒(méi)有提出這些化合物具有mTOR和/或PI3K抑制活性或有用的治療性能。意外地，我們發(fā)現(xiàn)某些嗎啉代嘧啶衍生物具有有用的治療性能。不希望被理論束縛，人們相信，該衍生物的治療用途源自于它們針對(duì)mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如la類(lèi)酶和/或lb類(lèi)酶)的抑制活性。因?yàn)镻I3K/mT0R家族介導(dǎo)的信號(hào)路徑在許多細(xì)胞過(guò)程(包括增殖和存活)中具有核心作用，和因?yàn)檫@些路徑的失調(diào)是廣譜人類(lèi)癌癥及其它疾病的成因，因此人們期望該衍生物具有治療用途。尤其是，人們期望該衍生物具有抗增殖和/或凋亡性能，這是指它們可用于治療增殖疾病，例如癌癥。本發(fā)明的化合物也可以有效用于抑制無(wú)控的細(xì)胞增殖，這種無(wú)控的細(xì)胞增殖源于各種非惡性病，例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。通常，本發(fā)明的化合物針對(duì)mTOR激酶具有有效的抑制活性，但該化合物針對(duì)一種或多種PI3K酶(例如la類(lèi)酶和/或lb類(lèi)酶)也可以具有有效的抑制活性。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式⑴或其可藥用鹽；其中m是0、1、2、3或4;和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-nr4s(o)2cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和_NR4S(0)2-；R1是選自下列的基團(tuán)氫，(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基(V6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；R2是選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cm烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，cv6烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cm烷氧基，羥基CM焼基輕基C^g烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基氣基，一(Ci-e焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Ci-6焼基，氰基Cm烷基，(V6烷基磺酰基，CM烷基磺酰氨基，CM烷基磺?；?CM烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺酰基，C^e烷?；被?，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲?；投?CM烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cm烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cm烷基，(V6烷氧基，鹵代CM烷基，鹵代CM烷氧基，羥基(V6烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6燒基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺酰基，C^e烷基氨磺?；?Cm烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；榛被柞；投?Cm烷基)氨基甲?；?；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基cv6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羥基烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C^e烷基磺?；珻^e烷?；被珻^e烷?；榛?氨基，氨基甲?；?，烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲?；?；R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基(V6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C^e烷基，(V6烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基C烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(Cx-e烷基)氨基，氨基C1-6焼基'(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，CM烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二(CV6烷基)氨磺酰基，(V6烷?；被琧^e烷?；?CM烷基)氨基，氨基甲?；?，Cm烷基氨基甲酰基和二(CM烷基)氨基甲?；换騌18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羥基烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二烷基)氨磺酰基，CV6烷?；被?，(V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；珻m烷基氨基甲?；投?CV6烷基)氨基甲?；?，用作治療增殖疾病的藥物。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或其可藥用鹽；其中m是0、1、2、3或4;和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；式⑴X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-，-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-nr4s(o)2cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和_NR4S(0)2-；R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cm烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,_NR9C0NR10R15,-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；或X-R1是-CR6R70H；R2是選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cm烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cm烷氧基，羥基CM焼基輕基C^g烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基氣基，一(Ci-e焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Ci-6焼基，氰基Cm烷基，(V6烷基磺?；珻M烷基磺酰氨基，CM烷基磺?；?CM烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二(CV6烷基)氨磺酰基，C^e烷?；被?，(V6烷?；?CM烷基)氨基，氨基甲酰基，Cm烷基氨基甲?；投?CM烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cm烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cm烷基，(V6烷氧基，鹵代CM烷基，鹵代CM烷氧基，羥基(V6烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；?，烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲?；?；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基cv6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羥基烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C^e烷基磺?；珻^e烷?；被?，C^e烷酰基烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基(V6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C^e烷基，(V6烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(Cx-e烷基)氨基，氨基C1-6焼基'(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，Cm烷基磺?；?V6烷基磺酰氨基，CM烷基磺酰基(CV6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺?；?CV6烷基)氨磺?；?V6烷?；被琧^e烷?；?CM烷基)氨基，氨基甲?；珻m烷基氨基甲?；投?CM烷基)氨基甲?；?；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羥基烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Cm烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?CM烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二烷基)氨磺?；珻V6烷?；被?V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cm烷基氨基甲酰基和二(CV6烷基)氨基甲?；米髦委熢鲋臣膊〉乃幬?。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>式⑴或其可藥用鹽；其中m是0、1、2、3或4;和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)nr4-,-nr4c(o)-,-nr4c(o)NR5-，-s(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cm烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,_NR9C0NR10R15,-NR9COCONR10R15和_NR9S02R1CI；或X-R1是-CR6R70H；R2是選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11，-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cm烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，cv6烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cm烷氧基，羥基CM焼基輕基C^g烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基氣基，一(Ci-e焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Ci-6焼基，氰基Cm烷基，(V6烷基磺?；?，CM烷基磺酰氨基，CM烷基磺?；?CM烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?，二(CV6烷基)氨磺?；?，C^e烷酰基氨基，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲?；珻m烷基氨基甲?；投?CM烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cm烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cm烷基，(V6烷氧基，鹵代CM烷基，鹵代CM烷氧基，羥基(V6烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，C^e烷基氨磺?；?Cm烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?，(V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；榛被柞；投?Cm烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基cv6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羥基烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C^e烷基磺酰基，C^e烷酰基氨基，C^e烷酰基烷基)氨基，氨基甲?；榛被柞；投?Cm烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基(V6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C^e烷基，(V6烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(Cx-e烷基)氨基，氨基C1-6焼基'(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，Cm烷基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，CM烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?，二(CV6烷基)氨磺?；?，(V6烷酰基氨基，c^e烷?；?CM烷基)氨基，氨基甲?；?，Cm烷基氨基甲?；投?CM烷基)氨基甲酰基；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，(V6烷氧基，商代烷基，商代烷氧基，羥基烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^g烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMJS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Cm烷基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?CM烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二烷基)氨磺酰基，CV6烷?；被?，(V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cm烷基氨基甲?；投?CV6烷基)氨基甲?；?，用作治療增殖疾病的藥物。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途，<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>其中m是0、1、2、3或4;和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-c=ccr6r7-，-cr6r7c=c-,-nr4cr6r7-,-ocr6r7-,-scr6r7-,-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-,-nr4c(o)nr5cr6r7-,-nr4s(o)2cr6r7-,-s(o)2nr4cr6r7-,-c(o)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和_NR4S(0)2-；R1是選自下列的基團(tuán)氫，(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基(V6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9,-SR9，-S0R9，-S02R9，-COR9,-C02R9，-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9C02R10,_NR9CONR10R15,-NR9C0C0NR1ciR15和-NR9S02R1CI；R2是選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-S02R"，-COR11,-C02Ru,-C0NR"R12，-NR"R12，-NR"C0R12，和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13,-SR13,_S0R13，_S02R13，-cor13,-co2r13，-conr13r14，-nr13r14，-nr13cor14，-nr13co2r14和-nr13so2r14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cm烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，cv6烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cm烷氧基，羥基CM焼基輕基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(。卜6焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺?；?，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；?，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rw獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲?；珻p6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，(V6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷?；被珻1^6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲?；?，C1^6烷基氨基甲?；投?Ch6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基CV6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Ch6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；?，(V6烷酰基氨基，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲?；珻1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；换騌18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺?；?，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；珻V6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被珻V6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；?。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-，-C^CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-NR4S(O)2CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9CO2R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；或X-R1是-CR6R7OH；R2是選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13,"OR13,-SR13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Ch6焼基輕基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺酰基，CV6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；?，C1^6烷?；被?，CV6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；籖6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rw獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Ch6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Ch6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，C1^6烷基氨磺?；?，二(Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺?；珻1^6烷?；被?，C1^6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲?；珻1^6烷基氨基甲?；投?Ch6烷基)氨基甲?；籖13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺?；?，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷?；被珻1^6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲酰基；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；?，CV6烷基氨磺?；?，二(Cp6烷基)氨磺?；?，(V6烷酰基氨基，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲?；０凑毡景l(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-，-C^C-,-C=CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-,-C(O)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9CO2R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；或X-R1是-CR6R7OHR2是選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-SR13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-R13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Ch6焼基輕基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺?；?，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基(Cu烷基)氨基，氨磺?；?，CV6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；珻1^6烷?；被珻V6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲?；?，C1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rw獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺?；?，二(Cp6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺?；?，C1^6烷?；被?，C1^6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲?；投?Ch6烷基)氨基甲?；籖13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代Ch6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺?；?，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；?V6烷?；被珻1^6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲?；珻1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；?，CV6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；?。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，還提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其可藥用鹽；其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-，-C^CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(O)CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-NR4S(O)2CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-，-(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是選自下列的基團(tuán)氧，CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基CV6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R1，-NR9R1，-NR9COR1，-NR9CO2R10,-NR9CONRioR15,-NR9C0C0NR1ciR15和NR9SO2R10；R2是選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-R13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Ch6焼基輕基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺?；?，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；珻V6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷?；被?，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲?；珻1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rw獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺?；?，二(Cp6烷基)氨磺?；?，(V6烷酰基氨基，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1—6烷基磺酰基，C1—6烷?；被?，C1—6烷?；?C1—6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1—6烷基氨基甲?；投?CT一6烷基)氨基甲?；籖“、R“、R“、R“和R”獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C門(mén)烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C門(mén)烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基CT一6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1—6烷基，C1—6烷氧基，鹵代C1—6烷基，鹵代C1—6烷氧基，羥基C1—6烷基，羥基C1—6烷氧基，C1—6烷氧基C1—6烷基，C1—6烷氧基C1—6烷氧基，氨基，C1—6烷基氨基，二(C1—6烷基)氨基，氨基C1—6烷基，(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，二(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，氰基C1—6烷基，C1—6烷基磺?；?，C1—6烷基磺酰氨基，C1—6烷基磺酰基(C1—6烷基)氨基，氨磺?；?，C1—6烷基氨磺?；?，二(C1—6烷基)氨磺?；?，C1—6烷酰基氨基，C1—6烷?；?C1—6烷基)氨基，氨基甲?；珻門(mén)烷基氨基甲?；投?C門(mén)烷基)氨基甲?；?；或曠和曠與它們相連接的氮原子一起形成3一至lo一元雜環(huán)，其中l(wèi)或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、?；騍代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1—6烷基，C1—6烷氧基，鹵代C1—6烷基，鹵代C1—6烷氧基，羥基C1—6烷基，羥基C1—6烷氧基，C1—6烷氧基C1—6烷基，C1—6烷氧基C1—6烷氧基，氨基，C1—6烷基氨基，二(C1—6烷基)氨基，氨基C1—6烷基，(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，二(C1—6烷基)氨基C1—6烷基，氰基C1—6烷基，C1—6烷基磺?；珻1—6烷基磺酰氨基，C1—6烷基磺酰基(C1—6烷基)氨基，氨磺?；珻1—6烷基氨磺?；?，二(C1—6烷基)氨磺?；?，C1—6烷?；被?，C1—6烷?；?C1—6烷基)氨基，氨基甲?；?，C門(mén)烷基氨基甲?；投?C門(mén)烷基)氨基甲?；０凑毡景l(fā)明的進(jìn)一步的方面，還提供了式(工)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式(I)或其可藥用鹽；其中m是o、l、2、3或4；’Y和Y’獨(dú)立地是N或CR‘，條件是，’Y和Y’之一是N，另一個(gè)是CR‘；X是選自下歹0的連接基團(tuán)一CR‘一CR‘一，一CR‘一CR‘CR‘R’一，一CR‘R’CR‘一CR‘一，一C三C一，一C三CCR‘R’一，一CR‘R’C三C一，一NR‘CR‘R’一，一。CR‘R’一，一SCR‘R’一，一S(。)CR‘R’一，一S(。)，CR‘R’一，一C(。)NR‘CR‘R’一，一NR‘C(。)CR‘R’一，一NR‘C(。)NR‘CR‘R’一，一NR‘S(。)，CR‘R’一，一S(。)，NR‘CR‘R’一，一C(。)NR‘一，一NR‘C(。)一，一NR‘C(。)NR‘一，一(。)，NR‘一矛口一NR‘S(。)，一；R’是選自下列的基團(tuán)C1—6烷基，C，。烯基，C，。炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1—6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基CT一6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，一R’，一。R’，一SR’，一S。R’，一。，R’，一C。R’，一C。，R’，一C。NR’R”，一NR’R”，一NR’C。R”，一NR’C。，R”，一NR’C。NR”R“，一NR’C。C。NR”R“牙口NR’S。。R”或X—R’是一CR‘R‘。H；R2是選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-R13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Ch6焼基輕基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；珻V6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；?，C1^6烷酰基氨基，CV6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲?；?，C1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；籖6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rw獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，C1^6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；籖11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷?；被珻1^6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲?；?，C1^6烷基氨基甲?；投?Ch6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺?；?，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷?；被?，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲?；换騌18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺?；?，CV6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；?，CV6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲酰基。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，還提供了式(I)的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage26</image>或其可藥用鹽；其中m是0、1、2、3或4;1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4=CR5-,-CR4=CR5CR6R7-,-CR6R7CR5=CR4-,-C=C-，-C^CCR6R7-,-CR6R7C=C-,-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7-,-C(O)NR4-,-NR4C(O)-,-NR4C(O)NR5-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_；R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-O2R9,-COR9，-CO2R9,-CONR9R10,-NR9R10,-NR9COR10,-NR9CO2R10,-NR9CONR10R15,-NR9COCONR10R15和NR9SO2R10；或X-R1是-CR6R7OH；R2是選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-SR11,-SOR11,-SO2R11,-COR11,-CO2R11,-CONRiiR12,-NR11R12,-NRllCOR12,和-NRnC0C0NR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13,-OR13,-R13,-SOR13,-SO2R13,-COR13,-CO2R13,-CONR13R14,-NR13R14,-NR13COR14,-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cp6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Ch6焼基輕基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺?；?，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；珻V6烷基氨磺?；?(V6烷基)氨磺?；?，C1^6烷?；被?，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rw獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；珻1^6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(；_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Cp6烷基，商代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基c1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，C1^6烷基磺酰基，C1^6烷酰基氨基，C1^6烷?；?Cu烷基)氨基，氨基甲?；?，C1^6烷基氨基甲?；投?Ch6烷基)氨基甲?；?；R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C^6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代Ch6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺?；珻V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被珻1^6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1^6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；换騌18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，CV6烷氧基，商代Ch6烷基，商代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6^SMiS■~-(。l-6燒基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基烷基，Ch6烷基磺?；?，cH烷基磺酰氨基，CV6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，CV6烷基氨磺?；?，二(Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲?；珻p6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；?。某些式⑴的化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在?？梢岳斫?，本發(fā)明包括式⑴化合物的所有幾何和旋光異構(gòu)體和其混合物，包括消旋體。互變異構(gòu)體和其混合物也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。溶劑化物和其混合物也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。例如，式(I)化合物的合適溶劑化物是例如水合物，例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物或其其它數(shù)目的水合物。本發(fā)明涉及本文所定義的式(I)的化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽是可藥用鹽，但其它鹽可以用于制備式(I)的化合物和它們的可藥用鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以例如包括本文所定義的式(I)化合物的酸加成鹽，該式(I)化合物是充分堿性的，以便形成這種鹽。這種酸加成鹽包括但不局限于富馬酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，檸檬酸鹽和馬來(lái)酸鹽，和與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，如果式(I)化合物是充分酸性的，鹽是堿性鹽，實(shí)例包括但不局限于堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機(jī)胺鹽例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐胺或氨基酸例如賴(lài)氨酸鹽。也可以以體內(nèi)可水解的酯的形式提供式⑴的化合物。包含羧基或羥基的式⑴化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)可裂解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。這種酯可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)給予試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)化合物并隨后檢驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物的體液來(lái)加以鑒定。羧基的合適的可藥用酯包括Cm烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，CM烷酰氧基甲基酯例如戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3_8環(huán)烷氧基羰基氧基(V6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，和烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；和可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成的酯。羥基的合適可藥用酯包括無(wú)機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和a-酰氧烷基醚，和作為由于酯的體內(nèi)水解而分解得到母體羥基的結(jié)果的相關(guān)化合物。a-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。對(duì)于羥基，形成體內(nèi)可水解酯的基團(tuán)的選擇包括烷?；缂柞；阴；郊柞；?，苯乙?；?，取代的苯甲酰基和苯乙?；煌檠豸驶?得到烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-Ci_4烷基氨基甲?；蚇-(二-cv4烷基氨基乙基PN-Ch烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-CH烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。苯乙酰和苯甲酰基上的環(huán)取代基的例子包括氨甲基、(V4烷基氨基甲基和二-(Ch烷基)氨甲基，和通過(guò)亞甲基連接基團(tuán)連接環(huán)氮原子與苯甲?；h(huán)的3-或4-位的嗎啉代或哌嗪基。其它有益的體內(nèi)可水解的酯包括例如RaC(0)0(V6烷基-C0-，其中RA是例如芐氧基-Ch烷基或苯基。在這種酯中，苯基上的合適取代基包括例如4-(V4哌嗪基-Cy烷基，哌嗪基-Cy烷基和嗎啉代-Cy烷基。也可以以前藥形式給予式(I)的化合物，其在人或動(dòng)物體內(nèi)分解，得到式(I)的化合物。前藥的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。例如，這種前藥衍生物參見(jiàn)a)DesignofProdrugs,H.Bundgaard編，(Elsevier,1985)禾口MethodsinEnzymology,Vol.42,p.309-396,K.ffidder,(AcademicPress,1985)；b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen禾口H.Bundgaard編，第5章，"DesignandApplicationofProdrugs，，，H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences,77，285(1988)；禾口e)N.Kakeya等，ChemPharmBull，32，692(1984)。本說(shuō)明書(shū)中的一般術(shù)語(yǔ)“C烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，談到個(gè)別烷基例如“丙基”僅僅具體用于直鏈型式(即正丙基和異丙基)，談到個(gè)別支鏈烷基例如“叔丁基”僅僅具體用于支鏈型式。C烷基及其它術(shù)語(yǔ)(其中ρ和q是整數(shù))中的前綴C表明基團(tuán)中存在的碳原子范圍，例如Ch烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和異丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)。術(shù)語(yǔ)烷氧基包括-Ο-Cm烷基。術(shù)語(yǔ)烷酰基包括-C(0)烷基。術(shù)語(yǔ)鹵素包括氟、氯、溴和碘?！疤辑h(huán)基”是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替?！疤辑h(huán)基”包括“芳基”、“C環(huán)烷基”和“C環(huán)烯基”?！胺蓟笔欠枷阕鍐苇h(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)基環(huán)體系?！癈環(huán)烯基”是包含至少I(mǎi)fC=C鍵的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)基環(huán)體系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=O基團(tuán)代替。“C環(huán)烷基”是飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替?！半s環(huán)基”是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替?！半s環(huán)基”包括“雜芳基”、“雜環(huán)烷基”和“雜環(huán)烯基”?！半s芳基”是芳香族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基，尤其具有5至10個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)中的氮或硫可以被氧化?！半s環(huán)烯基”是具有5至10個(gè)環(huán)原子的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替?！半s環(huán)烷基”是具有5至10個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)體系，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=O基團(tuán)代替。本說(shuō)明書(shū)可以使用組合術(shù)語(yǔ)，以描述包含一個(gè)以上官能團(tuán)的基團(tuán)。除非本文另外描述，否則可以按照本領(lǐng)域所理解的來(lái)解釋這種術(shù)語(yǔ)。例如，碳環(huán)C烷基包括被碳環(huán)取代的c烷基，雜環(huán)基C烷基包括被雜環(huán)基取代的C烷基，二(C烷基)氨基包括被2個(gè)C烷基(可以相同或不同)取代的氨基。鹵代C烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上鹵素取代基(尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基)取代的c烷基。同樣，包含鹵素的其它通稱(chēng)例如鹵代c烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上鹵素取代基，尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基。羥基C烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上羥基取代基(尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基)取代的c烷基。同樣，包含羥基的其它通稱(chēng)例如羥基C烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上羥基取代基，尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基。C烷氧基C烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上C烷氧基取代基取代的C烷基，尤其是1、2或3個(gè)C烷氧基取代基。同樣，包含C烷氧基的其它通稱(chēng)例如C烷氧基C烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上C烷氧基取代基(尤其是1、2或3個(gè)C烷氧基取代基)。如果任選的取代基選自“1或2”、“1、2或3”或“1、2、3或4”個(gè)基團(tuán)或取代基，應(yīng)該理解，該定義包括選自一個(gè)具體說(shuō)明基團(tuán)的所有取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基選自?xún)蓚€(gè)或多個(gè)具體說(shuō)明的基團(tuán)，即取代基是不相同的。本發(fā)明的化合物借助于計(jì)算機(jī)軟件(A⑶/Nameversion8.0)來(lái)命名?！霸鲋臣膊　卑◥盒圆±绨┌Y以及非惡性病例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。任何R基團(tuán)或這種基團(tuán)的任何部分或取代基的合適意義包括CV4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和叔丁基；CV6烷基CV4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3-甲基丁基和己基；C3_6環(huán)烷基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基；C3_6環(huán)烷基CV4烷基環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基；芳基苯基和萘基；芳基Cy烷基芐基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基；碳環(huán)芳基，環(huán)己烯基和C3_6環(huán)烷基；鹵素氟，氯，溴和碘；CV4烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基；CV6烷氧基CV4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基；CV6烷?；阴；?，丙?；?-甲基丙?；浑s芳基吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噠嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基；雜芳基Cy烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，批唑基甲基，批唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，1,3,4-三唑基丙基和噁唑基甲基；雜環(huán)基雜芳基，吡咯烷基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，二氫吲哚基，二氫-2H-吡喃基和四氫呋喃基。應(yīng)注意，對(duì)于說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)所給出的實(shí)例不是限制性的。m、XY和Y2、X、R1、X—R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18禾口R19的具體意義如下。如果合適的話(huà)，這些意義可以相對(duì)于本發(fā)明的任何方面或其部分、以及本文所定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨竼为?dú)或結(jié)合使用。m在本發(fā)明的一方面，m是0、1、2或3。在另一個(gè)方面，m是0、1或2。在進(jìn)一步的方面，m是0或1。在又一個(gè)方面，m是0，以使R3不存在。在又一個(gè)方面，m是1，和R3是甲基。1Y和ψ在本發(fā)明的一方面，1Y是N，和Y2是CR8。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，1Y是N，和Y2是CH。在本發(fā)明的又一個(gè)方面，1Y是CR8，和Y2是N。在進(jìn)一步的方面，1Y是CH或CF，和Y2是N。在進(jìn)一步的方面，1Y是CH，和Y2是N。X在本發(fā)明的一方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(0)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-,-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-S(0)2NR4CR6R7-,-NR4C(0)-，-C(0)NR4-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2_。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(O)2CR6R7-,-C(O)NR4CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-S(O)2NR4CR6R7,-C(O)NR4-和-NR4C(0)-。在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-和-S(O)2CR6R7-。在又一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(0)2CR6R7-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-,-OCH2-,-OCH(CH3)-,-OC(CH3)2-，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，-S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)_，-S(0)2C(CH3)2-,-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-,-OCH2-,-SCH2-,-S(0)CH2-,-S(0)2CH2-，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2-，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，-S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3)2_。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-,-OCH2-,-SCH2-,-S(0)CH2-和-S(O)2CH2-O在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-,-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2-,-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，—S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，—S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-，-S(0)2C(CH3)2-，-C(0)NH-,-C(0)N(CH3)-，-NHC(0)-禾Π-N(CH3)C(0)-o在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-，-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-SCH2-,-S(0)CH2-,-S(0)2CH2-，-C(0)NH-，-C(0)N(CH3)_，-NHC(0)-和-N(CH3)C(0)-o在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-,-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2_，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，—S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，—S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3)2_。在進(jìn)一步的方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-，-N(CH3)CH2-,-OCH2-,-SCH2-和-S(O)2CH2-O在另一個(gè)方面，X是-SCH2-或-S(O)2CH2-O在另一個(gè)方面，X是-SCH2-,-SCH(CH3)-或-SC(CH3)2_。在另一個(gè)方面，X是-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)-或-S(0)C(CH3)2_。在另一個(gè)方面，X是-S(0)2CH2-,-S(0)2CH(CH3)-或-S(0)2C(CH3)2_。在另一個(gè)方面，X是-S(O)2CH2-O在另一個(gè)方面，X是-S(O)2C(CH3)2_。R`在本發(fā)明的一方面，R1是選自下列的基團(tuán)(V4烷基，C3_1(1環(huán)烷基，芳基，C3_1(1環(huán)烷基CV4烷基，芳基Cy烷基，環(huán)雜烷基，雜芳基，環(huán)雜烷基Cy烷基，雜芳基CV4烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代商素，氰基，硝基，R9,-OR9,-COR9,-CONR9R10,-NR9R10和-NR9CORicit5在另一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R1，-NR9R10和-NR9CORicit5在進(jìn)一步的方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3,-CONH2和_C0NHCH3。在又一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH,-CH2CH2NC(0)CH3,-CH2CONH2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。在又一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，-CH2CH2OH,和苯基。在又一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基和苯基。在另一個(gè)方面，R1是甲基。在另一個(gè)方面，R1是-CH2CH2OH15在另一個(gè)方面，R1是苯基。X-R1在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-CH20H。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-C(CH3)20H。R2在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)基或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12,-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)基或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-COR11，-CONR11R12,-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)基或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCSNHR19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11R12，-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代商素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHCSNHR19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代商素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被_NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NHCSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在本發(fā)明的一方面，R2選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NHCSNHR19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，"OR11,-COR11，-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12O在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NR11COR12tj在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHCSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代商素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NR11COR12tj在另一個(gè)方面，R2選自苯基，批略基，咪唑基，批唑基，呋喃基，噻吩基，批啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHCSNHR19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NR11COR12tj在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHCSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHCSNHR19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一個(gè)方面，R2是被-NR17CSNR18R19取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-con(ch3)2。在另一個(gè)方面，R2是被-NhCSNR18R19取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-con(ch3)2。在另一個(gè)方面，R2是被NHCSNHR19取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-CONH2,-CONHCH3和-con(ch3)2。在另一個(gè)方面，R2是任選被-NR17CSNR18R19取代的苯基或吡啶基。在另一個(gè)方面，R2是任選被-NHCSNR18R19取代的苯基或吡啶基。在另一個(gè)方面，R2是任選被-NHCSNHR19取代的苯基或吡啶基。在另一個(gè)方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，A1或A2中至少一個(gè)是CH。在另一個(gè)方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，A1或A2中至少一個(gè)是CH。在另一個(gè)方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，A1或A2中至少一個(gè)是CH。在另一個(gè)方面，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中A1和A2是CH。Ri在本發(fā)明的一方面，R4是氫或甲基。在另一個(gè)方面，R4是氫。Ri和R1在本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-,-NR4C(O)NR5CR6R7-,-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或-NR4S(0)2_，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代CV6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基CV6烷氧基，CV6烷氧基Cp6烷基，烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基Cp6烷基，二(Cu烷基)氨基CV6烷基，氰基CV6烷基，C1^6烷基磺?；?，C1^6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?Cp6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二(Cp6烷基)氨磺?；?，C1^6烷?；被?，C1^6烷酰基(Cp6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，-NR4C(0)CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或-NR4S(0)2_，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-、6_或7-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1^6烷基，Cp6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，CV6烷氧基烷氧基，氨基，C卜6焼基孰基，·_-(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6fy\s基，二(Cu烷基)氨基Ch6烷基，氰基CV6烷基，C1^6烷基磺酰基，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Cp6烷基)氨基，氨磺酰基，C^6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺?；珻p6烷?；被?，(V6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；珻p6烷基氨基甲?；投蚠6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，-NR4C(0)CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-NR4S(O)2CR6R7-,-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或-NR4S(0)2_，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代CV6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基Cp6烷氧基，CV6烷氧基Cp6烷基，Cp6烷氧基CV6烷氧基，氨基，Cl-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，二(Cu烷基)氨基Cp6烷基，氰基CV6烷基，CV6烷基磺?；珻1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Ch6烷基)氨基，氨磺?；?，Ch6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺酰基，Ch6烷酰基氨基，(V6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲?；投蚠6烷基)氨基甲?；?。Rii在本發(fā)明的一方面，R5是氫或甲基。在另一個(gè)方面，R5是氫。在另一個(gè)方面，R5是甲基。Re在本發(fā)明的一方面，R6是氫或甲基。在另一個(gè)方面，R6是氫。在另一個(gè)方面，R6是甲基。R1在本發(fā)明的一方面，R7是氫或甲基。在另一個(gè)方面，R7是氫。在另一個(gè)方面，R7是甲基。Rs在本發(fā)明的一方面，R8是氫或鹵素。在另一個(gè)方面，R8是氫或氟。在進(jìn)一步的方面，R8是氫。R2在本發(fā)明的一方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代的C^4烷基鹵素，氰基，硝基，羥基，Cy烷氧基，氨基，C"烷基氨基和二((V4烷基)氨基。在另一個(gè)方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代基取代的C^4烷基。在進(jìn)一步的方面，R9是氫、甲基或三氟甲基。Rm在本發(fā)明的一方面，R10是氫。R11在本發(fā)明的一方面，R11是氫或選自CV4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。在另一個(gè)方面，R11是氫、任選被羥基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。在另一個(gè)方面，R11是氫或甲基。R-在本發(fā)明的一方面，R12是氫或甲基。Rli在本發(fā)明的一方面，R17是氫或選自CV4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。在另一個(gè)方面，R17是氫、任選被羥基或氰基取代的甲基、苯基或吡咯烷基。在另一個(gè)方面，R17是氫或甲基。在另一個(gè)方面，R17是氫。R-在本發(fā)明的一方面，R18是氫或甲基。在本發(fā)明的一方面，R18是氫。R-在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基Cp6烷基和雜芳基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，CV6烷基，Cp6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺?；珻V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，C1^6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲?；珻p6烷基氨基甲?；投蚠6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜吲哚基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯基Cp6烷基，萘基(V6烷基，吡咯基Cp6烷基，咪唑基Ch6烷基，異噁唑基Ch6烷基，吡唑基CV6烷基，呋喃基CV6烷基，噻吩基Cp6烷基，吡啶基Cp6烷基，嘧啶基Cp6烷基，噠嗪基Cp6烷基，氮雜吲哚基CV6烷基，吲哚基(V6烷基，喹啉基Cp6烷基，苯并咪唑基CV6烷基，苯并呋喃基Cp6烷基，二苯并呋喃基Cp6烷基，苯并噻吩基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代商素，氰基，硝基，羥基，Cp6烷基，Cp6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代CV6烷氧基，羥基CV6焼基輕基C1^烷氧基，烷氧基C1-6焼基'C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1-6焼基氣基，一(C1^焼基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺酰基，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；珻V6烷基氨磺?；?(V6烷基)氨磺?；?，C1^6烷酰基氨基，CV6烷酰基(Cu烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲酰基和二和_6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Ch6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基CV6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C1^烷基)氨基，氣基C卜6焼基，(C^6烷基)氨基Cp6焼基，·_-(C卜6烷基)氨基Ch6烷基，氰基C1-6焼基，(V6烷基磺?；珻p6烷基磺酰氨基，CV6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?V6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲?；?，Ch6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲酰基。在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4_二氟苯基，苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1-甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基。在本發(fā)明的一方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2We2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH20H,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，1_甲基吡唑-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R19是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，環(huán)丙基，-CH2CH2NMe2,-CH2CH2OH,4-氟苯基，4-甲氧基苯基，和苯基。在本發(fā)明的一個(gè)方面，R19是氫或選自下列的基團(tuán)乙基，環(huán)丙基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，禾口苯基。在本發(fā)明的一個(gè)方面，R19是-CH2CH2OH15R18和R19在本發(fā)明的一方面，R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Ch6烷基，CV6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基C1-6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基C1-6烷氧基，氨基，Ci-6焼基孰基，■~-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基烷基，氰基(V6烷基，C1^6烷基磺?；?，CV6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?(V6烷基)氨磺?；?，(V6烷酰基氨基，C1^6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投蚠6烷基)氨基甲酰基。在本發(fā)明的一方面，R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成嗎啉環(huán)。在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)化合物的亞組或其可藥用鹽；m是0、1或2;1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-,-OCR6R7-,-SCR6R7-,-S(O)CR6R7-,-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-S(0)2NR4CR6R7-，-NR4C(0)-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-；R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)Cp6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-CONR9R10,-NR9R10和-NR9COR10；或X-R1是-C(CH3)20HOr-CH2OH；R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12禾口-NRllCOR12；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3是甲基；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cp6烷基；或，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-,-NR4C(0)NR5CR6R7-,-NR4C(0)-或-NR4S(0)2_，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-、6_或7-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，Cp6烷基，CV6烷氧基，鹵代C^6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基CV6烷氧基，Cp6烷氧基Ci-6焼基，C1^烷氧基烷氧基，氨基，(C1^焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基CV6烷基，氰基c1-6焼基，C1-Q烷基磺?；?，烷基磺酰氨基，Ch6烷基磺?；?Ch6烷基)氨基，氨磺?；?，CV6烷基氨磺酰基，二((V6烷基)氨磺酰基，C1^6烷?；被?，(V6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1^6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲?；籖6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cp6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rltl獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，Cp6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，CV6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C1^6烷基氨基和二(Cp6烷基)氨基；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，Cp6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基CV6烷氧基，CV6烷氧基Cp6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，Cp6烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基Cp6烷基和雜芳基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基Cp6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺?；?，C1^6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(Cp6烷基)氨基甲?；换騌18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺酰基，C1^6烷基氨磺?；?，二(Ch6烷基)氨磺?；?，CV6烷?；被?，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；?，Cp6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)化合物的亞組或其可藥用鹽；m是0、1或2;1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，-OCH2-,-OCH(CH3)_，-OC(CH3)2_，-SCH2-,-SCH(CH3)_，-SC(CH3)2_，-S(0)CH2-,-S(0)CH(CH3)_，-S(0)C(CH3)2_，-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)_，-S(0)2C(CH3)2-,-C(0)NR4-和-NR4C(0)-；R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代商素，氰基，硝基，R9，-OR9,-COR9,-CONR9R10,-NR9R10禾口-NR9CORici；或X-R1是-C(CH3)20Η或-CH2OH；R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHCSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12禾口-NRllCOR12；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3是甲基；R4是氫或Cp6烷基；或，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CH2-或-NR4C(O)-,R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Ch6烷基，CV6烷氧基，鹵代Ch6烷基，鹵代CV6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基Cp6烷氧基，C1^6烷氧基Ch6烷基，C1^6烷氧基Ch6烷氧基，氨基，Cu焼基孰基，·_-(C^6烷基)氨基，氨基C1-6焼基，(Cl—6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Cl—6烷基)氨基Cp6烷基，氰基Cp6烷基，CV6烷基磺?；?，C1^6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?Cu烷基)氨基，氨磺?；珻V6烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；?，CV6烷酰基氨基，Ch6烷?；?Cp6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲?；?；R8選自氫，鹵素，氰基和CV6烷基；R9和Rw獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，Cp6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，CV6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C1^6烷基氨基和二(Cp6烷基)氨基；R"、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1^6烷基，C1^6烷氧基，鹵代Ch6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，C1^6烷氧基Cp6烷氧基，氨基，CV6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基Cp6烷基和雜芳基Ch6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Cp6烷氧基，羥基Cp6烷基，羥基Cp6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；珻1^6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?，CV6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；珻p6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲?；?；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，C1^6烷基氨磺酰基，二(Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被珻V6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲?；珻p6烷基氨基甲?；投?Cp6烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的另一個(gè)具體類(lèi)別中；m是0或1;1Y是CH，Y2是N;X是選自下列的連接基團(tuán)-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHCOCH3,-CONH2和-CONHCH3；或-XR1是-C(CH3)20H或-CH2OH；R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHCSNHR19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11,-OR11,-COR11,-CONR11Ri2,-NR11R12和-NRllCOR12；當(dāng)存在時(shí)，R3是甲基；R"、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1^6烷基，C1^6烷氧基，鹵代Cp6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基CV6烷基，羥基CV6烷氧基，C1^6烷氧基CV6烷基，C1^6烷氧基Cp6烷氧基，氨基，CV6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基Cp6烷基和雜芳基Cp6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1^6烷基，CV6烷氧基，鹵代CV6烷基，鹵代Ch6烷氧基，羥基Ch6烷基，羥基Ch6烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^6烷氧基烷氧基，氨基，C1^^SMS—(Ci-6)MSMSC1-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，·~-(C1-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?V6烷基磺酰氨基，C1^6烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；珻1^6烷基氨磺?；?Cp6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，CV6烷酰基((V6烷基)氨基，氨基甲酰基，Cp6烷基氨基甲酰基和二(cm烷基)氨基甲?；?。在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類(lèi)別中；m是1；x是選自下列的連接基團(tuán)-s(0)2ch2_，-s(0)2ch(ch3)_和_s(0)2c(ch3)2_；w是ch，禾口y2是n。r1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-nhcoch3,-conh2和-conhch3；r2是被-nhcsnhr19取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-conh2,-conhch3和-con(ch3)2；R3是甲基；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c^e烷基，(V6烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基(V6烷氧基，CM烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，(Ci-e焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基'c^g烷基磺?；榛酋０被?，烷基磺?；榛?氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?CV6烷基)氨磺?；?，Cm烷?；被?V6烷?；?CM烷基)氨基，氨基甲?；?，CM烷基氨基甲?；投?cm烷基)氨基甲?；?。在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類(lèi)別中；m是I；x是選自下列的連接基團(tuán)-s(0)2ch2_，-s(0)2ch(ch3)_和_s(0)2c(ch3)2_；w是ch，禾口y2是n。r1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-ch2ch20h，-ch2ch2nc(0)ch3，-ch2c0nh2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，A1或A2中至少一個(gè)是CH；R17是氫；R18是氫；R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊或其可藥用鹽；和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，-0CR6R7-，-SCR6R7-，-S(0)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-nr4c(o)-，-s(0)2nr4-和-nr4s(o)2-；r1是選自下列的基團(tuán)(v6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)(^烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，r9，-or9,-cor9,-c0nr9r1，-nr9r10和_nr9c0r1ci；或x-r1是-c(ch3)20h或_ch20h；r2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-nr17csnr18r19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-r11，-or11,-cor11,-conr、12，-nrnr12禾口-nr"c0r12；R3是甲基；R4和R5獨(dú)立地是氫或Cm烷基；或，當(dāng)x是下列時(shí)-nr4cr6r7-，-nr4c(0)nr5cr6r7-，_nr4c(0)-或_nr4s(0)2_，r1和r4與它們相連接的原子一起形成5-、6_或7-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被n或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，Cm燒基，(V6烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基(V6烷氧基，CM烷氧基Ci-6焼基，6烷氧基烷氧基，氨基，(Ci-e焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基'C^g烷基磺酰基，燒基磺酰氨基，烷基磺?；榛?氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(CV6燒基)氨磺?；?，Cm烷?；被?，(V6烷酰基(CM烷基)氨基，氨基甲?；?，CM烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲?；换?，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-ch2(環(huán)丙基)，-ch2ch2NMe2,-ch(ch3)ch20h,_c(ch3)2ch20h,-ch2ch20h,-ch2ch2ch20h,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-ch2(咪唑-2-基)，-ch2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-1h-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-ch2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1h-吡唑-3-基；和R3是甲基。在本發(fā)明的一方面，提供了式(la)或(lb)的化合物亞組R2R1R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和Cm烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1(l獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，cv6烷基，Cm烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cm烷氧基，羥基CM烷基，羥基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C^e烷基氨基和二(CM烷基)氨基；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，cv6烷基，Cm烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基(V6烷基，羥基(V6烷氧基，(V6烷氧基CM烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基和雜芳基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cm烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?，(V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；?，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲?；?；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Ch烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，C^e烷基氨磺?；?，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷?；被?，(V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲?；投?Cm烷基)氨基甲?；诒景l(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(la)或(lb)的化合物亞組，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(la)或其可藥用鹽；和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，-0CH2-，_0CH(CH3)_，_0C(CH3)2_，_SCH2_，-SCH(ch3)-，-sc(ch3)2-，-s(o)ch2-，-s(0)CH(ch3)-，-s(0)c(ch3)2-，-s(o)2ch2-，-s(o)2ch(ch3)-，-S(0)2C(CH3)2_，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-；R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9,-COR9,-CONR9R10,-NR9R10和-NR9C0R1ci；或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H；R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHCSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11,-CONR、12，-NRnR12禾口-NR"C0R12；R3是甲基；R4是氫或Ch烷基；或，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CH2-或-NR4C(0)-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(^烷基，cv6烷氧基，鹵代烷基，鹵代(V6烷氧基，羥基CM烷基，羥基烷氧基，C^e烷氧基烷基，C^e烷氧基烷氧基，氨基，Ci—6焼基孰基，■_-(C^g烷基)氨基，氨基c1-6焼基，(Ci-6烷基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基Cm烷基，氰基烷基，(V6烷基磺酰基，C^e烷基磺酰氨基，C^e烷基磺酰基(CM烷基)氨基，氨磺?；?，cv6烷基氨磺酰基，二(CV6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?，Cm烷?；?Cm烷基)氨基，氨基甲?；?V6烷基氨基甲?；投?CV6烷基)氨基甲?；?；R8選自氨，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1(l獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，cv6烷基，Cm烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代Cm烷氧基，羥基CM烷基，羥基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C^e烷基氨基和二(CM烷基)氨基；R"、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C^e烷基，C^e烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基(V6烷基，羥基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，CM烷氧基烷氧基，氨基，(V6烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基和雜芳基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cm烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，C^e烷基氨磺?；?，二(Cm烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；榛被柞；投?Cm烷基)氨基甲酰基；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Ch烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，(V6烷?；?CV6烷基)氨基，氨基甲?；?，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲?；?。在式(la)或(lb)化合物或其可藥用鹽的另一個(gè)具體類(lèi)別中，<image>imageseeoriginaldocumentpage46</image>是CH，Y2是N；X是選自下列的連接基團(tuán)-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和_S(0)2C(CH3)2_；R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-nhcoch3,-conh2和-conhch3；或-XR1是-C(CH3)20H或_CH20H；R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，該基團(tuán)被-NHCSNHR19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11,-COR11,-CONR、12，-NRnR12和-NR^COR12；R3是甲基；R"、R12和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C^e烷基，C^e烷氧基，鹵代Cm烷基，鹵代CM烷氧基，羥基(V6烷基，羥基(V6烷氧基，CM烷氧基(V6烷基，CM烷氧基烷氧基，氨基，(V6烷基氨基和二和_6烷基)氨基；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)而_6烷基，C3_6環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基和雜芳基Cm烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，Cm烷基，(V6烷氧基，鹵代(V6烷基，鹵代CM烷氧基，羥基CM烷基，羥基CM烷氧基，烷氧基Ci-6焼基，C^g烷氧基烷氧基，氨基，C^q^^MS—(Ci-6)MSMSCi-6焼基，(C卜6烷基)氨基C1—6焼基，■~-(Cx-e烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基，。1—6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，C^e烷基磺?；?CV6烷基)氨基，氨磺?；?，C^e烷基氨磺酰基，二(Cm烷基)氨磺酰基，(V6烷?；被?，(V6烷酰基(CV6烷基)氨基，氨基甲?；?，烷基氨基甲酰基和二(Cm烷基)氨基甲?；?。在式(la)或(lb)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類(lèi)別中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(la)(lb)x是選自下列的連接基團(tuán)-s(0)2ch2_，-s(0)2ch(ch3)_和_s(0)2c(ch3)2_；是ch,y2是n。r1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-nhcoch3,-conh2和-conhch3；r2是被-nhcsnhr19取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，-conh2,-conhch3和-con(ch3)2；r3是甲基；和r19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，噻吩基，咪唑甲基，異噁唑基，吡唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c^e烷基，(v6烷氧基，鹵代cm烷基，鹵代cm烷氧基，羥基cm烷基，羥基(v6烷氧基，cm烷氧基ci-6焼基，c^g烷氧基烷氧基，氨基，(Ci-e焼基)氨基C1-6焼基，■~-(Ci-6烷基)氨基(V6烷基，氰基c1-6焼基'c^g烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，烷基磺?；榛?氨基，氨磺酰基，(v6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺?；?，cm烷?；被?v6烷?；?cm烷基)氨基，氨基甲?；?，cm烷基氨基甲?；投?cm烷基)氨基甲?；谑?la)或(lb)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類(lèi)別中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>m是1;X是選自下列的連接基團(tuán)-s(o)2ch2-，-s(o)2ch(ch3)-和-s(0)2c(ch3)2-；是ch，y2是n;r1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-ch2ch20h，-ch2ch2nc(0)ch3，-ch2c0nh2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，A1或A2中至少一個(gè)是CH；R17是氫；R18是氫；和r19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-ch2(環(huán)丙基)，-ch2ch2NMe2,-ch(ch3)ch20h,-c(ch3)2ch20h,-ch2ch20h,-ch2ch2ch20h,4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-ch2(咪唑-2-基)，-ch2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-1h-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-ch2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和1h-吡唑-3-基；和，R3是甲基。在式(la)或(lb)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步的具體類(lèi)別中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>m是1;W是ch，y2是n;X是選自下列的連接基團(tuán)-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2-；r1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-ch2ch20h,-ch2ch2nc(0)ch3，-ch2c0nh2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；或-XR1是C(CH3)20H；R2是R17R18其中A1和A2選自CH或N，條件是，A1或A2中至少一個(gè)是CH；R17是氫；R18是氫；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基；和，R3是甲基。在式(Ia)或(Ib)的化合物或其可藥用鹽的另一具體類(lèi)別中；<image>imageseeoriginaldocumentpage49</image>m為1；1Y是CH，Y2是N；X是選自下列的連接基團(tuán)-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH2OH,-CH2CH2NC(0)CH3,-CH2CONH2,苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4_乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；或-XR1是C(CH3)20H；R2是<image>imageseeoriginaldocumentpage49</image>其中A1和A2是CH;R17是氫；R18是氫；和R19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，-CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2NMe2,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH,苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3,4-二氟苯基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，異噁唑基-3-基，6-氧代-IH-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，-CH2(1-甲基吡唑-4-基)，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基和IH-吡唑-3-基；和，R3是甲基。在式(Ia)或(Ib)的化合物或其可藥用鹽的另一具體類(lèi)別中；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>m是1;1Y是CH，Y2是N；X是選自下列的連接基團(tuán)-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是選自下列的基團(tuán)甲基、-CH2CH2OH和苯基；或-XR1是C(CH3)2OH；R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，A1或A2中至少一個(gè)是CH；R17為氫；R18為氫；和R19為選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，環(huán)丙基，-CH2CH2We2,_CH2CH20H、苯基，4-氟苯基和4-甲氧基苯基；和，R3為甲基。在式(Ia)或(Ib)化合物或其可藥用鹽的另一具體類(lèi)別中；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>m為1；1Y為CH，Y2為N；X是選自下列的連接基團(tuán)-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_和-S(0)2C(CH3)2_；R1是選自下列的基團(tuán)甲基、-CH2CH2OH和苯基；或者-XR1為C(CH3)20H；R2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中A1和A2為CH;R17為氫；R18為氫；和R19為選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，環(huán)丙基，-CH2CH2We2,-CH2CH2OH,苯基，4-氟苯基和4-甲氧基苯基；和，R3為甲基。在式(Ia)或(Ib)的化合物或其可藥用鹽的另一具體類(lèi)別中；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>m為1；1Y為CH，Y2為N；X是連接基團(tuán)-S(0)2C(CH3)2_；并且R1為選自甲基和苯基的基團(tuán)；或者-XR1S-C(CH3)2OH;R2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中A1和A2為CH;R17為氫；R18為氫；并且R19為-CH2CH2OH；和，R3為甲基。本發(fā)明的另一方面提供了化合物或者化合物的組合，所述化合物選自任一實(shí)施例或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一方面提供了選自如下的化合物或者化合物的組合3-乙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-(4_氟苯基)-l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]硫脲、l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]-3-苯基-硫脲、3-(4-甲氧基苯基)-1_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(35)-3_甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-甲基-1-[4-[4-[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-乙基-1-[4-[4-[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-羥乙基)-1-[4-[4-[(35)-3_甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2_二甲氨基乙基)-l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-甲基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺?；?丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-環(huán)丙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺?；?丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-乙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺?；?丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-(2-羥乙基)硫脲、3-(2-羥乙基)-1_[4-[4-[2-(3-羥基丙磺?；?丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(3-羥基丙磺?；?丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲、3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[2_(3_羥基丙磺?；?丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-乙基-1-[4-[4-[2~(3~羥基丙磺?；?丙_2_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-羥乙基)-1_[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲、3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(2-羥基丙_2_基)_6_[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲以及3-乙基-1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]硫脲或其可藥用鹽。本發(fā)明也提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法。式(I)的化合物，其中X=-S(O)2CR6R7-,可以如下制備將其中X=SCR6R7-的式(I)化合物氧化，例如使用Oxone，在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>O)O)式(I)的化合物，其中R1X=R1OCR6R7-,可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X=HOCR6R7-的式⑴化合物與其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(I)(丨)式(I)的化合物，其中R1X=R1R4NCR6R7-,可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中R1X=HR4NCR6R7-的式(I)化合物與其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；鹊?的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)；或在適宜的還原劑例如NaCNBH3的存在下，其中R1X=HR4NCR6R7-的式(I)化合物與式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(111)RR(I)RR(O式(I)的化合物，其中X1=-S(O)2CR6R7-,-SCR6R7-,-OCR6R7-,-R4NCR6R7-,-S(O)CR6R7-,可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；鹊?的式(IV)化合物與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(IV)(I)式(I)的化合物，其中X=-SCR6R7-,可以如下制備在適宜的溶劑例如乙醇中，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等等)的式(IV)化合物與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(VI)的化合物，其隨后在適宜的堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，與式(II)的化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(IV)(VI)(I)式(I)的化合物，其中X=-R4NC(O)-,可以如下制備式(VII)的化合物與式R1R4NH的胺進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)之前利用文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行羧酸的適當(dāng)活化，例如使用偶合劑例如HATU，或轉(zhuǎn)化為?；取?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式⑴的化合物，其中X=-S(O)2CR6R7-,可以如下制備在適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽騈，N-二甲基甲酰胺中，式(I)的化合物(其中X=-S(O)2CH2-)與式(VIII)的化合物進(jìn)行順序反應(yīng)，而后與式(IX)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；鹊?)反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式⑴的化合物，其中R1X=-HOCR6R7-,可以如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇┲校舰诺幕衔锱c式(XI)和式(XII)的合適有機(jī)金屬化合物例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果R6和R7是不同的，則可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如將式(X)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，在隨后的步驟中，與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，而后與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式⑴的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺酰基、甲磺?；?、_SMe、-S(0)2Me等等)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制備，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4_二噁烷中進(jìn)行?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(I)的化合物可以由式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe，-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)制備，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XIII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成另一種式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物，其中X1=-S(0)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、-R4NCR6R7-、-S(O)CR6R7-,可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；鹊?的式(XIV)化合物與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=-SCR6R7-,可以如下制備在適宜的溶劑例如乙醇中，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊?的式(XIV)化合物與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(XV)的化合物，其隨后在適宜的堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，與式(II)的化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=-R4NC(O)-,可以如下制備式(XVI)的化合物與式R1R4NH的胺進(jìn)行反應(yīng)，在該反應(yīng)之前利用文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行羧酸的適當(dāng)活化，例如使用偶合劑例如HATU，或轉(zhuǎn)化為酰基氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=-S(O)2CR6R7-,可以如下制備在適當(dāng)?shù)膲A例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽騈，N-二甲基甲酰胺中，式(XIII)的化合物(其中X=-S(O)2CH2-)與式(VIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，而后依序與式(IX)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；鹊?)反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中R1X=HOCR6R7-,可以如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇┲校?XVII)的化合物與式(XI)和式(XII)的合適有機(jī)金屬試劑例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果R6和R7是不同的，則可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如將式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，在隨后的步驟中，與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，而后與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(XVlI)(XIII)式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?、-SMe、_S(O)2Me等等)，L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺酰基等等))與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)制備，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4_二噁烷中進(jìn)行?；蛘撸绻鸕2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(IV)的化合物可以由式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺?；?，_SMe，-S(O)2Me等等))制備，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(IV)式⑴的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；⒓谆酋；?、-SMe、-S(0)2Me等等)，和R是氫或C^4烷基)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4_二噁烷中制備。或者，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(X)的化合物可以由式(XVII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；?，-SMe,-S(0)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(X)式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?、_SMe、-S(0)2Me等等)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4_二噁烷中制備。或者，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺酰基，-SMe，-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素、甲苯磺?；?、甲磺?；?、-SMe、-S(0)2Me等等)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酯R2B(OR)2等等)，在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4_二噁烷中制備?；蛘?，如果R2通過(guò)氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，式(XX)的化合物可以由式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；?SMe,-S(O)2Me等等))，通過(guò)與所需胺、醇或硫醇反應(yīng)，在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式(I)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；鹊?，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XXII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成另一種式(XXII)的化合物。式(IV)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；鹊?，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXIV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>式⑴的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺酰基等等)，和R是氫或CV4烷基，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(illl)O(XXV)O(X)式(XVIII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXVI)(XVIII)式(XX)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXVII)(XX)式(XIII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXVIII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，式(XIII)的化合物可以轉(zhuǎn)變成式(XIII)的另一種化合物。式(XIV)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺?；?，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N_二甲基甲酰胺中，式(XXIX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XVII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；鹊?，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺?；?，-SMe,-S(0)2Me等等)，和R是氫或C^4烷基，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XIX)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺酰基等等)，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；?，甲磺酰基，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N_二甲基甲酰胺中，式(XXXI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XXI)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰基，甲磺酰基等等)，和L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺?；谆酋；?，-SMe,-S(0)2Me等等)，可以如下制備任選在適宜的堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，式(XXXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(I)的化合物，其中R1X=H2NCH2-,可以由式(XVIII)的化合物制備，在合適溶劑例如乙醇中，利用還原例如用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳進(jìn)行氫化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(I)的化合物，其中R1X=H2NC(O)-,可以由式(XVIII)的化合物制備，利用水解，例如在合適溶劑例如水乙醇混合物中，用氫氧化鈉水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(I)的化合物，其中R1X=H2NCR6R7-,可以利用與有機(jī)金屬化合物(XI)和(XII)的反應(yīng)，由式(XVIII)的化合物制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(XIII)的化合物，其中R1X=H2NCH2-,可以由式(XIX)的化合物制備，在合適溶劑例如乙醇中，利用還原，例如用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳進(jìn)行氫化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>式(XIII)的化合物，其中R1X=H2NC(0)-，可以由式(XIX)的化合物制備，利用水解，例如在合適溶劑例如水乙醇混合物中，用氫氧化鈉水解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(XIX)。(XIII)式(XIII)的化合物，其中R1X=H2NCR6R7-,可以利用與有機(jī)金屬試劑(XI)和(XII)的反應(yīng)，由式(XIX)的化合物制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(XIX)RR(XIII)應(yīng)理解，可以在最初任何步驟以碳環(huán)或雜環(huán)胺的形式引入R2基團(tuán)(任選用氮保護(hù)，這種保護(hù)基包括但不局限于硝基，叔丁氧基氨基甲酸酯等等)，通過(guò)與異硫氰酸酯(或其他活化基團(tuán))直接反應(yīng)，或通過(guò)胺的活化(例如用硫光氣或1，1’_硫代羰基二咪唑，并隨后與合適的胺進(jìn)行反應(yīng)，或利用文獻(xiàn)中已知的其它形成硫脲的方法，上述引入的R2基團(tuán)可以在隨后的合成步驟(合適的脫保護(hù)之后)中轉(zhuǎn)化為硫脲。應(yīng)理解，在本發(fā)明的化合物中，可以引入某些各種環(huán)取代基，這可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)，或通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)的修飾來(lái)產(chǎn)生(在上述方法之前或上述方法之后立即)，并且這也包括在本發(fā)明的方法方面中。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)或常規(guī)官能團(tuán)修飾，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?I)化合物。這種反應(yīng)和修飾包括例如利用芳族取代反應(yīng)引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。這種方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如?；u和路易斯酸(例如三氯化鋁)、在FriedelCrafts條件下引入?；?；使用鹵代烷和路易斯酸(例如三氯化鋁)、在FriedelCrafts條件下引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體例子包括通過(guò)例如用鎳催化劑進(jìn)行催化氫化或在鹽酸(加熱)的存在下用鐵處理，硝基還原為氨基；烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。還應(yīng)理解，在本文提及的一些反應(yīng)中，可能必須/需要保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。必須或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基(例如參見(jiàn)T.W.Green，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons，1991)。由此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，則需要在本文提及的一些反應(yīng)中保護(hù)該基團(tuán)。氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基是例如?；?，例如烷酰基例如乙?；?，烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芐氧羰基，或芳?；?，例如苯甲酰基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以例如通過(guò)用合適堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘撸；缡宥⊙豸驶?，可以例如通過(guò)用合適酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來(lái)除去，對(duì)于芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化或通過(guò)用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來(lái)除去。對(duì)于伯氨基的合適的可能的保護(hù)基是例如鄰苯二甲酰，其可以通過(guò)用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用胼處理來(lái)除去。羥基的合適保護(hù)基是例如?；?，例如烷?；缫阴；?，芳酰基例如苯甲酰基，或芳甲基例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，?；缤轷；蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘?，對(duì)于芳甲基例如芐基，可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化來(lái)除去。羧基的合適保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過(guò)用堿例如氫氧化鈉水解來(lái)除去，或例如叔丁基，其可以例如通過(guò)用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理來(lái)除去，或例如芐基，其可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化來(lái)除去。在使用化學(xué)領(lǐng)域熟知的傳統(tǒng)方法的合成中，可以在任何方便的步驟除去保護(hù)基。本文定義的許多中間體是新的，并且提供這些作為本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。牛物學(xué)試騎可使用下列試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物作為mTOR激酶抑制劑、作為PI3激酶抑制劑、作為PI3激酶信號(hào)路徑的體外活化抑制劑和作為MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞的體外增殖抑制劑的效果。(a)(i)體外mTOR激酶試驗(yàn)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制重組體mTOR進(jìn)行的磷酸化的能力。在HEK293細(xì)胞中，將包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的mTOR的C端截短形式(EMBL登記編號(hào)L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為帶有FLAG標(biāo)簽的融合物，如Vilella-Bach等人在JournalofBiochemistry，1999，274，4266-4272中描述的那樣。將(表達(dá))帶有FLAG標(biāo)簽的mTOR(1362-2549)的HEK293穩(wěn)定細(xì)胞系在Dulbecco改性Eagle's生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK商品號(hào)41966-029)中用5%0)2在37°C下常規(guī)地保持，直至達(dá)到70-90%匯合，生長(zhǎng)培養(yǎng)基包含10%熱失活的胎牛血清(FCS；Sigma,Poole,Dorset,UK，商品號(hào)F0392)U%L-谷氨酰胺(Gibco，商品號(hào)25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited，UK商品號(hào)10131-027)。在哺乳動(dòng)物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，利用FLAG表位標(biāo)簽，將表達(dá)的蛋白純化。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2μ1)的每個(gè)化合物稀釋物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孔中。將純化的重組體mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；BachemUKLtd)、ATP(20μM)和緩沖溶液[包含Tris-HClρΗ7·4緩沖液(50mM),EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化錳(IOmM)]的30μ1混合物在室溫下攪拌90分鐘。使用5%DMSO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最大信號(hào)(相對(duì)于最大酶活性)的對(duì)照孔。通過(guò)加入EDTA(83mM)來(lái)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相對(duì)于完全抑制的酶)的對(duì)照孔。在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology，商品號(hào)9206B))的10μ?；旌衔飦?lái)終止每個(gè)反應(yīng)，加入AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體和A蛋白受體珠子(200ng；PerkinElmer，商品號(hào)分別為6760002B和6760137R)，并在室溫下、在暗處將試驗(yàn)板放置大約20小時(shí)。使用PackardEnvision儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起)。由于rnTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠子相連)與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與Alphascreen蛋白A受體珠子相連)形成復(fù)合物。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠子受體珠子復(fù)合物就產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。相應(yīng)地，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。對(duì)于給定的試驗(yàn)化合物，mTOR酶抑制以IC5tl值表示。(a)(ii)體外mTOR激酶分析(Echo)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制重組體mTOR進(jìn)行的磷酸化的能力。在HEK293細(xì)胞中，將包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的mTOR的C端截短形式(EMBL登記編號(hào)L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為帶有FLAG標(biāo)簽的融合物，如Vilella-Bach等人在JournalofBiochemistry，1999，274，4266-4272中描述的那樣。將(表達(dá))帶有FLAG標(biāo)簽的mTOR(1362-2549)的HEK293穩(wěn)定細(xì)胞系在Dulbeceo改性Eagle's生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM；InvitrogenLimited，Paisley，UK商品號(hào)41966-029)中用5%0)2在37°C下常規(guī)地保持，直至達(dá)到70-90%匯合，生長(zhǎng)培養(yǎng)基包含10%熱失活的胎牛血清(FCS；Sigma,Poole,Dorset,UK，商品號(hào)F0392)U%L-谷氨酰胺(Gibco，商品號(hào)25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited，UK商品號(hào)10131-027)。在哺乳動(dòng)物HEK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，利用FLAG表位標(biāo)簽，將表達(dá)的蛋白純化。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水DMSO中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。用LabcyteEcho550將等份(120η12μ1)的每個(gè)化合物稀釋物聲學(xué)分配(acousticallydispensed)放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孔中。將純化的重組體mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-GlU-Ser-Val-Lys-GlU-NH2；BachemUKLtd),ATP(20μΜ)和緩沖溶液[包含Tris-HClρΗ7·4緩沖液(5OmM)、EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化錳(IOmM)]的1230μ1混合物在室溫下孵育12090分鐘。使用1005%DMSO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最大信號(hào)(相對(duì)于最大酶活性)的對(duì)照孔。通過(guò)加入LY294002EDTA(100uM83mM)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相對(duì)于完全抑制的酶)的對(duì)照孔。在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/mL)和Tris_HClpH7.4緩沖液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology，商品號(hào)9206B))的510μ1混合物來(lái)終止每個(gè)反應(yīng)，加入AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體和A蛋白受體珠子(200ng；PerkinElmer，商品號(hào)分別為6760002B和6760137R)，并在室溫下、在暗處將試驗(yàn)板放置過(guò)夜。使用PackardEnvision儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起)。由于rnTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠子相連)與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與Alphascreen蛋白A受體珠子相連)形成復(fù)合物。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠子受體珠子復(fù)合物就產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。相應(yīng)地，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。對(duì)于給定的試驗(yàn)化合物，mTOR酶抑制以IC5tl值表示。(b)()體外PI3K酶試驗(yàn)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，以測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組體I型P13K酶進(jìn)行的磷酸化的能力。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，將編碼人類(lèi)PI3K催化和調(diào)節(jié)亞基的DNA片段從cDNA文庫(kù)中分離。將所選擇的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。具體而言，將每個(gè)ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδIa型人類(lèi)ΡΙ3Κρ110同工型(ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδ的EMBL登記編號(hào)分別是HSU79143、S67334、Y10055)的全長(zhǎng)DNA亞克隆到pDESTIO載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。載體是包含6_His表位標(biāo)簽的Fastbacl的入口(Gateway)適應(yīng)型形式。將Ib型人類(lèi)PI3KpllOy同工型的截短形式(相當(dāng)于氨基酸殘基144-1102伍]\^1^登記編號(hào)乂83364))和全長(zhǎng)人類(lèi)ρ85α調(diào)節(jié)亞基(EMBL登記編號(hào)HSP13KIN)也亞克隆到包含6-His表位標(biāo)簽的pFastBacl載體中。Ia型pllO構(gòu)建體與ρ85α調(diào)節(jié)亞基共表達(dá)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，利用His表位標(biāo)簽，將表達(dá)的蛋白純化。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫(kù)分離DNA，所述DNA對(duì)應(yīng)于人類(lèi)磷酸肌醇(Grpl)PH結(jié)構(gòu)域的一般受體的氨基酸263至380。將得到的DNA片段亞克隆到包含GST表位標(biāo)簽pGEX4T1大腸桿菌表達(dá)載體中(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex,UK))，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003,313:234_245中所描述。表達(dá)帶有GST標(biāo)簽的GrplPH結(jié)構(gòu)域，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2μ1)的每個(gè)化合物稀釋物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one,BruneiWay,Stonehouse,Gloucestershire,UK商品號(hào)784075)的孔中。將每個(gè)所選擇的純化的重組體PI3K酶(15ng)、DiC8_PI(4，5)P2底物(40μΜ;CellSignalsInc.,KinnearRoad，Columbus，USA，商品號(hào)901)、三磷酸腺苷(ATP;4μΜ)和緩沖溶液[包含Tris-HClρΗ7·6緩沖液(40mM，10μ1)，3_[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基(dimethylammonio)]-1_丙磺酸內(nèi)鹽(propanesulfonate)(CHAPS；0.04%),二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(IOmM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。使用5%DMSO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對(duì)照孑U力口入涯曼青霄素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad,Beeston,Nottingham,UK，商品號(hào)681675)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于完全抑制的酶)的對(duì)照孔。在室溫下，也將這些試驗(yàn)溶液攪伴20分鐘。通過(guò)加入EDTA(IOOmM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris_HClpH7.6緩沖液(40mM)的10μ1混合物來(lái)終止每個(gè)反應(yīng)。加入生物素化的-DiC8_PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，商品號(hào)107)、純化的重組體GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠子(IOOng；PackardBioscienceLimited,StationRoad,Pangbourne,Berkshire,UK,商品號(hào)6760603M)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)板放置大約5至20小時(shí)。使用PackardAlphaQuest儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起)。由于p13k介導(dǎo)的p1(4，5)p2磷酸化，原位形成？1(3，4，5)3。GST-GrplPH結(jié)構(gòu)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠子相連)與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與AlphascreenStr印tavidn受體珠子相連)形成復(fù)合物。酶催化產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)與PH結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠子受體珠子復(fù)合物就產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。相應(yīng)地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和隨后與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得以恢復(fù)。對(duì)于給定的試驗(yàn)化合物，PI3K酶抑制以IC5tl值表示。(b)(ii)體外PI3K酶試驗(yàn)(Echo)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003,313234-245)，以測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組體I型PI3K酶進(jìn)行的磷酸化的能力。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，將編碼人類(lèi)PI3K催化和調(diào)節(jié)亞基的DNA片段從cDNA文庫(kù)中分離。將所選擇的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。具體而言，將每個(gè)ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδIa型人類(lèi)ΡΙ3Κρ110同工型(ρΙΙΟα、ρ110β和pllOδ的EMBL登記編號(hào)分別是HSU79143、S67334、Y10055)的全長(zhǎng)DNA亞克隆到pDESTIO載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。載體是包含6_His表位標(biāo)簽的Fastbacl的入口(Gateway)適應(yīng)型形式。將Ib型人類(lèi)PI3KpllOy同工型的截短形式(相當(dāng)于氨基酸殘基144-1102伍]\^1^登記編號(hào)乂83364))和全長(zhǎng)人類(lèi)ρ85α調(diào)節(jié)亞基(EMBL登記編號(hào)HSP13KIN)也亞克隆到包含6-His表位標(biāo)簽的pFastBacl載體中。Ia型pllO構(gòu)建體與ρ85α調(diào)節(jié)亞基共表達(dá)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，利用His表位標(biāo)簽，將表達(dá)的蛋白純化。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA文庫(kù)分離DNA，所述DNA對(duì)應(yīng)于人類(lèi)磷酸肌醇(Grpl)PH結(jié)構(gòu)域的一般受體的氨基酸263至380。將得到的DNA片段亞克隆到包含GST表位標(biāo)簽pGEX4T1大腸桿菌表達(dá)載體中(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex,UK))，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003,313:234_245中所描述。表達(dá)帶有GST標(biāo)簽的GrpIPH結(jié)構(gòu)域，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到DMSO至水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。用LabcyteEcho550將等份(120η12μ1)的每個(gè)化合物稀釋物聲學(xué)分配放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one,BruneiWay，Stonehouse，Gloucestershire，UK商品號(hào)784075)的孔中。將每個(gè)所選擇的純化的重組體PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2底物(40yM;CellSignalsInc.,KinnearRoad,Columbus，USA，商品號(hào)901)、三磷酸腺苷(ATP；4μΜ)和緩沖溶液[包含Tris_HClpH7.6緩沖液(40πιΜ，10μ1)，3-[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基(dimethylammonio)]-1-丙磺酸內(nèi)鹽(propanesulfonate)(CHAPS；0.04%)，二硫蘇糖醇(DTT；2mM)和氯化鎂(IOmM)]的混合物在室溫下攪拌孵育20分鐘。使用1005%DMSO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對(duì)照孑U力口入涯曼青霄素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad,Beeston,Nottingham,UK，商品號(hào)681675)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于完全抑制的酶)的對(duì)照孔。在室溫下，也將這些試驗(yàn)溶液孵育攪伴20分鐘。通過(guò)加入EDTA(IOOmM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris_HClpH7.6緩沖液(40mM)的1010μ1混合物來(lái)終止每個(gè)反應(yīng)。加入生物素化的-DiC8-PI(3,4,5)P3(50nM；CellSignalsInc.，商品號(hào)107)、純化的重組體GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠子(IOOng；PackardBioscienceLimited,StationRoad,Pangbourne,Berkshire,UK,商品號(hào)6760603M)，在室溫下，在暗處將試驗(yàn)板放置大約5至過(guò)夜20小時(shí)。使用PackardAlphaQuest儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起)。由于卩131(介導(dǎo)的？1(4，5)卩2磷酸化，原位形成卩1(3，4，5)卩3。GST-GrpIPH結(jié)構(gòu)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠子相連)與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與AlphascreenStr印tavidn受體珠子相連)形成復(fù)合物。酶催化產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競(jìng)爭(zhēng)與PH結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠子受體珠子復(fù)合物就產(chǎn)生可以測(cè)定的信號(hào)。相應(yīng)地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和隨后與生物素化的PI(3,4,5)P3競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得以恢復(fù)。對(duì)于給定的試驗(yàn)化合物，PI3K酶抑制以IC5tl值表示。(c)體外磷酸基-Ser473Akt試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制Akt中絲氨酸473的磷酸化的能力，使用AcumenExplorer技術(shù)(AcumenBioscienceLimited)、平板讀數(shù)器(可用于快速定量激光掃描所產(chǎn)生圖像的特征)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在DMEM(包含10%熱失活的FCS和1%L-谷氨酰胺)中，將MDA_MB_468人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞系(LGC1~01110(；1^111，16(1肚1^切11，]\^(1(116861力1(，商品號(hào)!^8-132)用5%CO2常規(guī)保持在37°C，直至達(dá)到70-90%的匯合。ΧΤ^Κ^,'ΜiAccutase'(InnovativeCellTechnologiesInc.，SanDiego,CA，USA;商品號(hào)AT104)，使用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中分離，并再懸浮在介質(zhì)中，得到每mL1.7X105個(gè)細(xì)胞。將等份樣品(90μ1)接種到黑色Packard96孔板(PerkinElmer,Boston,MA,USA；商品號(hào)6005182)的內(nèi)部60個(gè)孔的每一個(gè)中，得到每孔15000個(gè)細(xì)胞的密度。將等份(90μ1)培養(yǎng)基介質(zhì)放在外部孔中，以防止邊緣效應(yīng)。將細(xì)胞用5%CO2在37°C下培養(yǎng)過(guò)夜，使它們貼壁。在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并用5%CO2在371下培養(yǎng)2小時(shí)。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基連續(xù)稀釋?zhuān)玫揭幌盗袧舛?其是所需最終試驗(yàn)濃度的10倍)。將等份(10μ1)的每個(gè)化合物稀釋物放在孔中(一式三份)，得到最終需要的濃度。作為最小響應(yīng)對(duì)照，每個(gè)板包括具有ΙΟΟμΜLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，商品號(hào)440202)的最終濃度的孔。作為最大響應(yīng)對(duì)照，孔包含DMSO來(lái)代替試驗(yàn)化合物。培養(yǎng)之后，通過(guò)在室溫下用1.6%甲醛水溶液(Sigma，Poole,Dorset,UK，商品號(hào)F1635)處理1小時(shí)，將板的內(nèi)含物固定。使用Tecan96孔洗碟器(抽吸速度lOmm/sec)，進(jìn)行所有隨后的抽吸和洗滌步驟。除去固定液，用磷酸緩沖鹽水(PBS；50μ1；Gibco，商品號(hào)10010015)洗滌板的內(nèi)含物。在室溫下，用等份(50μ1)的細(xì)胞透化緩沖液(由PBS和0.5%Tween-20的混合物組成)將板的內(nèi)含物處理10分鐘。除去‘透化’緩沖液，在室溫下，用等份(50μ1)封閉緩沖液處理1小時(shí)，將非特異性的結(jié)合位點(diǎn)封閉，所述封閉緩沖液由配制在PBS和0.05%Tween-20的混合物中的5%脫脂奶粉[‘Marvel，(注冊(cè)商標(biāo))；PremierBeverages,Stafford,GB]構(gòu)成。除去‘封閉’緩沖液，并在室溫下用兔抗磷酸基-Akt(SeR473)抗體溶液(每孔50μ1；CellSignalling,Hitchin,Herts,U.K.，CatalogueNo9277)(已經(jīng)在‘封閉，緩沖液中1500稀釋)將細(xì)胞培養(yǎng)1小時(shí)。在PBS和0.05%Tween-20的混合物中洗滌細(xì)胞三次。隨后，在室溫下，用Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(每孔50μ1；MolecularProbesInvitrogenLimited，Paisley，UK，商品號(hào)A11008)(已經(jīng)在‘封閉，緩沖液中1500稀釋)將細(xì)胞培養(yǎng)1小時(shí)。用PBS和0.05%Tween-20的混合物洗滌細(xì)胞3次。將等份的PBS(50μ1)加入到每個(gè)孔中，用黑色板密封器來(lái)密封板，并檢測(cè)和分析熒光信號(hào)。將每個(gè)化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將在Akt中的絲氨酸473的抑制度表示為IC5tl值。(d)體外MDA-MB-468人類(lèi)乳腺癌增殖試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照本文生物學(xué)測(cè)定(b)中的描述常規(guī)維持MDA-MB-468人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem，商品號(hào)HTB—132)。對(duì)于該增殖試驗(yàn)，使用Accutase將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并接種到黑色Packard96孔板的內(nèi)部60個(gè)孔中，密度為每孔8000個(gè)細(xì)胞，在100μ1完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。外部孔包含100μ1無(wú)菌PBS。將細(xì)胞用5%CO2在37°C下培養(yǎng)過(guò)夜，使它們貼壁。在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并用5%CO2在37°C下培養(yǎng)48小時(shí)。在DMSO中，將試驗(yàn)化合物制備為IOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長(zhǎng)培養(yǎng)基連續(xù)稀釋?zhuān)玫揭幌盗性囼?yàn)濃度。將等份(50μ1)的每個(gè)化合物稀釋物放在孔中，用5%CO2在371下培養(yǎng)2天。每個(gè)板包括無(wú)試驗(yàn)化合物的對(duì)照孔。在第4天，加入BrdU標(biāo)記試劑(Sigma，商品號(hào)Β9285)，最終稀釋11000，在37°C培養(yǎng)細(xì)胞2小時(shí)。除去培養(yǎng)基，通過(guò)在室溫下，用100μ1乙醇和冰醋酸的混合物(90%乙醇，5%冰醋酸和5%水)處理30分鐘，將每個(gè)孔中的細(xì)胞固定。用PBS(IOOyl)洗滌每個(gè)孔中的細(xì)胞兩次。將鹽酸水溶液(2Μ，100μ1)加入到每個(gè)孔中。在室溫下20分鐘之后，用PBS洗滌細(xì)胞兩次。將過(guò)氧化氫(3%，50μ1；Sigma，商品號(hào)Η1009)加入到每個(gè)孔中。在室溫下10分鐘之后，用PBS再次洗滌孔。通過(guò)在室溫下用小鼠抗BrdU抗體(50μ1；Caltag,Burlingame,CA,US；商品號(hào)MD5200)(在包含BSA和0.05%Tween-20的PBS中稀釋至140)培養(yǎng)1小時(shí)來(lái)檢測(cè)BrdU的摻入。用PBS洗滌兩次來(lái)除去未結(jié)合的抗體。為了所引入BrdU的可視化，在室溫下，用PBS(50μ1)和0.05%Tween-20緩沖液(包含Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgGWl1000稀釋物)將細(xì)胞處理1小時(shí)。為了細(xì)胞核的可視化，加入Hoechst顏料(stain)的11000稀釋物(MolecularProbes，商品號(hào)H3570)。將每個(gè)板依次用PBS洗滌。隨后，將PBS(IOOyl)加入到每個(gè)孔中，使用Cellomics矩陣掃描來(lái)分析板，從而估計(jì)總細(xì)胞數(shù)目和BrdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。將每個(gè)化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將MDA-MB-468細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制度以IC5tl值表示。盡管預(yù)期式(I)化合物的藥理學(xué)性能隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但通常相信可以在一個(gè)或多個(gè)上述試驗(yàn)(a)至(d)中證明式(I)化合物所具有的活性在下列濃度或劑量_試驗(yàn)(a)(i)對(duì)于許多化合物，對(duì)于mTOR激酶的IC5tl值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；例如lb，測(cè)定IC50值，值是0.55μΜ。試驗(yàn)(b)(i)對(duì)于許多化合物，對(duì)于pi10γIb型人類(lèi)PI3K的IC5tl值小于10μM，尤其是0.001-0.5μM；對(duì)于許多化合物，對(duì)于PllOαIa型人類(lèi)ΡΙ3Κ的IC5tl值小于10μΜ，尤其是0.001-0.5μM；例如lb，在三個(gè)情況下測(cè)定IC50值，值是39.75、11.74和3.20μΜ。試驗(yàn)(c)對(duì)于許多化合物，對(duì)于Akt中的絲氨酸473的IC5tl值小于10μΜ，尤其是0.1-20μM；例如lb，在兩個(gè)情況下測(cè)定IC50值，值是1.93和1.74μΜ。試驗(yàn)(d):-IC50值小于20μM；在酶檢測(cè)測(cè)試(a)(ii)中檢測(cè)了下列實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>本發(fā)明的化合物是有利的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)活性。尤其是，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia類(lèi)PI3K酶(例如ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κδ)和Ib類(lèi)ΡΙ3Κ酶(ΡΙ3Κγ)。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)(尤其是抑制)一種或多種PI3K酶?？梢允褂帽疚牧谐龅脑囼?yàn)方法和實(shí)驗(yàn)部分中的試驗(yàn)方法來(lái)證明式(I)化合物的抑制性能。相應(yīng)地，式(I)化合物可以用于處理(治療或預(yù)防)人和非人的動(dòng)物中的病癥/疾病，該病癥/疾病是由mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶介導(dǎo)的，尤其是由mTOR激酶介導(dǎo)的。本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體的結(jié)合。本發(fā)明的組合物還可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、含水或油性懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒、漿液或酏劑)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝膠劑或含水或油性溶液或懸浮液)，吸入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末或液體氣霧劑)，吹入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末)或腸胃外給藥形式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)注射的無(wú)菌水溶液或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)?？梢岳帽绢I(lǐng)域熟知的常規(guī)藥學(xué)賦形劑、由常規(guī)方法獲得本發(fā)明的組合物。由此，為口服設(shè)計(jì)的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。可以與一種或多種賦形劑混合以產(chǎn)生單一劑型的活性組分量需要變化，這取決于所治療的宿主和具體給藥模式。例如，為人口服設(shè)計(jì)的制劑通常包含例如Img至Ig的活性劑(更合適地是1至250mg，例如1至IOOmg)，活性劑與合適和方便數(shù)量的賦形劑混配，賦形劑可以是總組合物重量的大約5至大約98%之間變化。按照疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別和給藥途徑，按照眾所周知的醫(yī)藥原則，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的量自然不同。在使用治療或預(yù)防目的的式(I)化合物的過(guò)程中，通常給予日劑量，范圍是例如接受lmg/kg至100mg/kg體重，如果需要的話(huà)，以分開(kāi)的劑量形式給藥。通常，當(dāng)使用腸胃外途徑時(shí)，給予低劑量。由此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常使用的劑量范圍是例如lmg/kg至25mg/kg體重。同樣，對(duì)于吸入給藥，使用的劑量范圍是例如lmg/kg至25mg/kg體重。典型地，單位劑型包含大約IOmg至0.5g本發(fā)明的化合物。正如本文所陳述的那樣，已知mTOR激酶和PI3K酶在致腫瘤性以及許多其它疾病中具有作用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物具有有效的抗腫瘤活性，認(rèn)為這種抗腫瘤活性是通過(guò)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶獲得的。因此，本發(fā)明的化合物是有價(jià)值的抗腫瘤藥劑。尤其是，本發(fā)明的化合物在抑制和/或治療實(shí)體和/或液態(tài)腫瘤疾病中作為抗增殖、凋亡和/或抗侵入藥劑是有價(jià)值的。尤其是，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如Ia類(lèi)PI3K酶和Ib類(lèi)PI3K酶敏感的那些腫瘤。進(jìn)一步的，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療單獨(dú)或部分由mTOR和/或一種或多種PI3K酶例如Ia類(lèi)PI3K酶和Ib類(lèi)PI3K酶介導(dǎo)的那些腫瘤。由此，該化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生PI3K酶抑制效果。正如本文陳述的那樣，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶的抑制劑具有治療價(jià)值，用于治療增殖疾病，例如癌癥，尤其是實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴惡性腫瘤，尤其是用于治療例如乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，膽管癌，骨癌，膀胱癌，頭頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，官頸和外陰癌，和白血病[包括急性的淋巴白血病(ALL)和慢性骨髓性的白血病(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏米魉幬?。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛榭骨秩胨巹?、用于抑制?或治療增殖疾病例如癌癥的用途。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果的用途。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果的用途。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生凋亡效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛榭骨秩胨巹糜谝种坪?或治療增殖疾病例如癌癥。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥型ㄟ^(guò)抑制和/或治療實(shí)體腫瘤疾病來(lái)產(chǎn)生抗侵入效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜陬A(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類(lèi)酶和/或Ib類(lèi)PI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類(lèi)酶和/或Ib類(lèi)PI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖，存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了預(yù)防或治療對(duì)抑制mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶(例如Ia類(lèi)酶和/或Ib類(lèi)PI3K酶)敏感的腫瘤的方法，mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類(lèi)PI3K酶或Ib類(lèi)PI3K酶抑制效果)。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類(lèi)PI3K酶或Ib類(lèi)PI3K酶抑制效果)。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了一種方法，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如Ia類(lèi)PI3K酶或Ib類(lèi)PI3K酶抑制效果)，該方法包括給予有效量的本文所定義的式I化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在治療癌癥、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病(ostructiveairwaysdiseases)、免疫疾病或心血管疾病中的用途。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴惡性腫瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和白血病(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴惡性腫瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和白血病(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱?、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煂?shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴惡性腫瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熑橄侔?、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要該種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熌懝馨⒐前?、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和白血病(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。正如本文所陳述的那樣，在給予式(I)的化合物之后，通過(guò)在人或動(dòng)物體之內(nèi)形成的一種或多種代謝物，可以部分地發(fā)揮式(I)化合物的體內(nèi)效果。本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合治療，其中將式(I)的化合物或其可藥用鹽或、包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑同時(shí)或順序地，或以與控制腫瘤疾病所使用的其它治療的組合制劑形式給予。尤其是，本文所定義的治療可以用作單一療法，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可以包含常規(guī)手術(shù)或放射治療或化學(xué)治療。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物還可以與治療癌癥的現(xiàn)有治療劑組合使用。組合中可使用的合適藥劑包括(i)抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，例如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的例如烷基化劑(例如順鉬，卡鉬，環(huán)磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亞硝基脲)；代謝拮抗劑(例如抗葉酸物，例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)抗生素，例如多柔比星，博來(lái)霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線(xiàn)菌素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春花新堿，長(zhǎng)春花堿，去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞賓，和紫杉類(lèi)藥物，例如泰素(paelitaxel)和泰索帝(taxotere))；和局部異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜樹(shù)堿)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如抗雌激素(例如它莫西芬，枸櫞酸托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如作為阿那曲唑，來(lái)曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5a-還原酶的抑制劑例如非那雄胺；(iii)抗侵入藥劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，例如4_(6_氯-2，3_亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W001/94341)和N_(2_氯-6-甲基苯基)_2_{6_[4_(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825;J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能的抑制劑例如，這種抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體和生長(zhǎng)因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗[Here印tin]和抗erbBl抗體西妥昔單抗[C225])；這種抑制劑也包括例如酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7_二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，0SI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，血小板生長(zhǎng)因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號(hào)抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006))和通過(guò)MEK和/或Akt激酶的細(xì)胞信號(hào)的抑制劑；(v)抗血管形成藥劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子效果的那些藥劑，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗(Avastin)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如4-(4_溴-2-氟苯胺基)-6_甲氧基-7-(l-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；W001/32651中的實(shí)施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚_5_基氧基)-6-甲氧基_7-(3_吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；W000/47212中的實(shí)施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；W098/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib)；W001/60814)，和通過(guò)其它機(jī)理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白(v(3功能的抑制劑和血管抑素)]；(vi)血管損傷劑，例如康普瑞汀A4和公開(kāi)在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W099/02166、W000/40529,W000/41669,W001/92224,W002/04434和W002/08213中的化合物；(vii)反義療法，例如針對(duì)上列靶向的那些，例如ISIS2503，一種抗ras反義藥劑；(viii)基因治療方法，包括替換異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前藥療法)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，和增加患者對(duì)于化學(xué)治療或放射治療的耐受性的方法，例如多重耐藥性基因治療；和(ix)免疫治療方法，包括提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子例如白細(xì)胞間介素2、白細(xì)胞間介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，和使用抗特應(yīng)抗體的方法?，F(xiàn)在參考下列說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，起始原料是可商購(gòu)的。所有的溶劑和商品化的試劑是實(shí)驗(yàn)室等級(jí)的，并且可以原樣使用。在實(shí)施例中，在BrukerDPX300(300MHz)、BrukerDRX400(400MHz)儀器或BrukerDRX500(500MHz)儀器上記錄1HNMR譜。氯仿_d(SH7.27ppm)、二甲亞砜-d6(Sh2.50ppm)或丙酮-d6(SH2.05ppm)的中央峰用作內(nèi)標(biāo)。使用下列縮寫(xiě)s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，寬峰。使用硅膠(0.04-0.063mm,Merck)進(jìn)行柱色譜。通常，KromasilKR-100-5_C18反相柱(250X20mm,AkzoNobel)用于制備HPLC，用乙腈和水[包含0.三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脫液，流速lOmL/min。下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析HPLC:Agilent1100或WatersAllianceHT(2790&2795)質(zhì)譜儀WatersZQESCiHPLC柱使用的標(biāo)準(zhǔn)HPLC柱是PhemonenexGeminiC185iim，50X2mm。酸式HPLC方法使用的流動(dòng)相是流動(dòng)相A水流動(dòng)相B:乙腈流動(dòng)相C甲酸，在5050水MeCN(V/V)中每個(gè)方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min?？捎盟姆N通用的HPLC方法:5分鐘監(jiān)測(cè)酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>中期洗脫化合物的中期酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>后期洗脫化合物的后期酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>堿式HPLC方法在有些情況下，標(biāo)準(zhǔn)酸式方法可能對(duì)化合物所需要的離子化或色譜分離不適合。在此情況下，可用四種相當(dāng)?shù)膲A式HPLC方法。使用的流動(dòng)相是流動(dòng)相A:7jC流動(dòng)相B:乙腈流動(dòng)相D:0.1%880氨/乙腈每個(gè)方法后面是快速平衡，使用5mL流速，0.45min。分鐘(minute)監(jiān)測(cè)堿式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>前期洗脫化合物的前期堿式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>中期洗脫化合物的中期堿式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>后期洗脫化合物的后期堿式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析儀器Agilent1100；柱Waters‘Symmetry，2.1X30mm；質(zhì)譜分析使用化學(xué)電離(APCI)；流速0.7毫升/分鐘；吸收波長(zhǎng)254nm；溶劑A水+0.1%TFA；溶劑B乙腈+0.1%TFA；溶劑梯度:15-95%溶劑隊(duì)2.7分鐘，而后95%溶劑B，0.3分鐘。下列方法用于LC分析方法A儀器Agilent1100；柱KromasilC18反相硅膠，100X3讓?zhuān)?iim粒度；溶劑A:0.1%TFA/水，溶劑B:0.08%TFA/乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度=10-100%溶劑B,20分鐘，而后100%溶劑B,1分鐘；吸收波長(zhǎng):220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。方法B儀器Agilent1100；柱Waters‘Xterra，C8反相硅膠，100X3mm，5iim粒度；溶劑A0.015M氨/水，溶劑B乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100%溶劑B，20分鐘，而后100%溶劑B,1分鐘；吸收波長(zhǎng):220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。本文或在下列說(shuō)明性實(shí)施例內(nèi)使用下列HPLC高效液相色譜HBTU0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'HATU0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)_H0BT1-羥基苯并三唑；H0AT1-羥基-7-氮雜苯并三唑；NMPN-甲基吡咯烷-2-酮；DMS0二甲亞砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF四氫呋喃；DME1，2_二甲氧基乙烷；DCCI二環(huán)己基碳二亞胺；MeOH甲醇；MeCN乙腈；DCM二氯甲烷；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一RT室溫(大約17至25°C)；tR保留時(shí)間；m/z質(zhì)量/電荷比。，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽化學(xué)名稱(chēng)是利用軟件產(chǎn)生的，該軟件使用LexichemToolkit(v.1.60)(得自于OpenEyeScientificSoftware(www.eyesopen.com)),以產(chǎn)生符合IUPAC的命名。實(shí)施例1:3-環(huán)丙基-1-「4-「4-「(35)-3_甲基嗎啉基1(甲磺?；谆?嘧啶-2-基1苯基1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將二咪唑-1-基甲硫酮(55mg，0.28mmol)溶解在DCM(ImL)中，并在室溫下將溶液添加至攪拌的4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶-2-基]苯胺(100mg,0.28mmol)的DCM(1.5mL)溶液中。攪拌90分鐘后添加三乙胺(0.039mL,0.28mmol)和環(huán)丙胺(0.096mL,1.38mmol)，并在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)蒸發(fā)至干并在二氧化硅上通過(guò)快速柱層析純化，用0-4%甲醇/DCM洗脫。將(得到的)物質(zhì)通過(guò)制備性HPLC進(jìn)一步純化，得到白色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(60mg)。NMR譜=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ0.58-0.62(2Η,m)，0·74-0.79(2Η,m)，1.25(3Η,d),3.21(3Η,s)，3.23-3.28(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.78(2H,d)，3.97-4.01(2H,m)，4.18(1H,d)，4.51(2H,s)，6.83(1H,s)，7.62-7.65(2H,m)，8.25-8.29(2H,m),9.52(1H,s)LCMS譜MH+462,保留時(shí)間1.65min，監(jiān)測(cè)酸式方法下列化合物是由4-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺和適當(dāng)?shù)陌芬灶?lèi)似的方式制備而成。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*沒(méi)有通過(guò)制備性HPLC純化實(shí)施例la:1!!NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.14(3H,t),1.25(3H,d),3.21(3H,s)，3.23-3.27(1H,m)，3.48-3.53(2H,m)，3.50-3.54(1H,m)，3.64-3.67(1H,m)，3.78(1H,d)，3.97-4.01(1H,m)，4.15-4.19(1H,m)，4.50(3H,s)，6.82(1H,s)，7.56-7.59(2H,m)，7.89(1H,s)，8.25-8.29(2H,m)，9.63(1H,s)實(shí)施例lb^HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.25(3H,d)，3.21(3H,s)，3.24(1H,m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.78(1H,d)，3.97-4.01(1H,m)，4.18(1H,d)，4.50(2H,s)，4.51(1H,s)，6.83(1H,s)，7.12-7.17(1H,m)，7.32-7.37(2H,m)，7.51(2H,s)，7.66(2H,s)，8.27-8.30(2H,m)，9.89(1H,s)，9.98(1H,s)實(shí)施例lc^HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.25(3H,d)，3.21(3H,s)，3.24(1H,m)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.76(3H,s)，3.78(1H,d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H,d)，4.50(2H,s)，4.51(1H,s)，6.82(1H,s)，6.90-6.94(2H,m)，7.36(2H,d)，7.65(2H,d)，8.28(2H,d)，9.71(1H,s)，9.83(1H,s)實(shí)施例Id力NMR(400.13MHz,DMS0_d6)81.25(3H,d)，3.21(3H,s)，3.24(1H,d)，3.48-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H,m)，3.77(1H,d)，3.97-4.01(1H,m)，4.18(1H,d),4.51(2H,s),4.51(1H,s),6.83(1H，s),7.15-7.21(2H,m),7.46-7.52(2H,m)，7.63-7.69(2H,m)，8.28-8.32(2H,m)，9.85(1H,s)，9.99(1H,s)下文描述了4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲磺?；谆?嘧啶_2_基]基甲酸叔丁酯將2-氯-4-[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]_6_(甲磺?；谆?嘧啶(1.0g，3.27mmol)溶解于18%DMF在732DME水乙醇混合物的溶液(7mL)中。然后將[4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]硼酸(1.165g，4.91mmol)、2M碳酸鈉溶液(4mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(115mg，0.16mmol)添加至溶液中，并在氮?dú)夥罩?0°C下回流5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯和水中分化。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將粗油溶于二氯甲烷中，過(guò)濾除去不溶物質(zhì)。有淺褐色固體從濾液中析出，將濾液再次過(guò)濾。分析該固體，發(fā)現(xiàn)其為過(guò)量硼酸，并且所述濾液含有產(chǎn)物和一些雜質(zhì)。將濾液在二氧化硅上通過(guò)柱層析純化，用0-40%的乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到橙色油狀目標(biāo)化合物(530mg)。LCMS譜MH+463,保留時(shí)間2.23min,5分鐘酸式方法2-氯-4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(甲磺酰基甲基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>苯胺的制備。4-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(甲磺酰基甲基)嘧啶基1苯胺將N-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]_6-(甲磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.09g，2.35mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并添加4M的HC1二噁烷溶液(5mL)。在室溫下將溶液攪拌過(guò)夜，然后將混合物蒸發(fā)至深褐色油狀物并溶解于乙酸乙酯(10mL)。先加入水(5mL)，接著加入碳酸氫鈉溶液(2mL)直到達(dá)到中性的pH。分離各相并用水(10mL)洗滌有機(jī)相。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至淺黃色泡沫(805mg)。NMR譜^NMR(399.9MHz,DMS0-d6)81.23(3H,d),3.31(3H,s)，3.5(1H，m)，3.64(1H,m)，3.78(1H,m)，4.13(1H,m)，4.49(2H,m)，5.57(2H,s)，6.61(2H,d)，6.68(1H,s)，8.08(1H,d)LCMS譜MH+363,保留時(shí)間1.02min,5分鐘酸式方法N-「4-「4-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶基1苯基1氨〔?！砈l人”將2，4_二氯-6_(甲磺?；谆?嘧啶(30g，0.13mol)溶于二氯甲烷中并且在氮?dú)庵衉5°C下攪拌。添加三乙胺(17.4mL,0.13mol)得到棕色清液。將(3S)_3_甲基嗎啉溶于二氯甲烷中，并保持反應(yīng)在_5°C以下滴加。然后移除冷卻浴并攪拌混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后用水洗滌反應(yīng)混合物、干燥然后蒸發(fā)。通過(guò)制備性HPLC純化粗物質(zhì)，得到固體狀目標(biāo)物質(zhì)(19.3g)。NMR譜^HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ1.21-1.23(m,3Η),3.11(s,3Η),3.19-3.26(m,1Η)，3.42-3.49(m,1Η)，3.58-3.62(1Η,m)，3.73(d,1H)，3.92-3.96(m,2H)，4.27-4.31(m,1H)，4.45(s,2H)，6.92(s,1H)LCMS譜MH+306,保留時(shí)間1.42min,5分鐘酸式方法2,4-二氯_6-(甲磺?；谆?嘧啶ClVXwI將6_(甲磺?；谆?-1Η-嘧啶-2，4_二酮(132g，0.65mol)添加至三氯氧磷(1.2L)中，并將混合物加熱回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空下除去過(guò)量的三氯氧磷，用甲苯(2X500mL)共沸殘余物并溶于二氯甲烷中。然后將混合物慢慢倒入冰(4L)中，并攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷(3X1L)(濾出黑色不溶物質(zhì)并丟棄)和乙酸乙酯(2X1L)提取。合并提取物，干燥，然后蒸發(fā)，得到深褐色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(51g)。使用該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化。NMR譜^H匪R(400.13MHz，DMS0_d6)δ3·13(s，3H)，4·79(s，2H)，7·87(s，1H)LCMS譜MH+239,保留時(shí)間1.2Imin，5分鐘酸式方法6~(甲磺?；谆?-IH-嘧啶-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>將6-(氯甲基)-IH-嘧啶-2，4-二酮(175g，1.09mol)溶于DMF(2L)，并添加甲基亞磺酸鈉鹽(133.5g，1.31mol)。將反應(yīng)加熱至125°C2小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾懸浮液并在真空下濃縮，得到黃色固體。用水洗滌粗物質(zhì)，過(guò)濾，然后用甲苯粉碎。過(guò)濾固體然后用異己烷粉碎，得到黃色固體狀目標(biāo)化合物(250g)。使用該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化。6-(氯甲基)-IH-嘧啶_2，4-二酮是可商購(gòu)物質(zhì)。2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶還可以通過(guò)下文所述方法制備。2-氯-4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(甲磺酰基甲基)嘧啶<image>imageseeoriginaldocumentpage83</image>將甲基亞磺酸鈉鹽(11.75g，115.llmmol)一次性加入2_氯_4_(碘代甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(37g,104.64mmol)的乙腈(900mL)溶液中，并將所得溶液在85°C下攪拌24小時(shí)。合并有機(jī)層并用水(3XIOOmL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，得到固化的深褐色油狀粗產(chǎn)品(36g)。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗固體，洗脫梯度為0至30%的乙酸乙酯/DCM，得到膏狀固體目標(biāo)物質(zhì)(22g)，該物質(zhì)與前樣相同。2-氯-4-(碘代甲基)-6-「(3S)~3~甲基嗎啉基1嘧啶<image>imageseeoriginaldocumentpage83</image>在氮?dú)庵?°C下，在5分鐘內(nèi)將甲磺酰氯(0.245mL，3.14mmol)滴加至三乙胺(0.875mL,6.28mmol)和[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]甲醇(510mg,2.09mmol)的DCM(30mL)溶液中。在室溫下攪拌所得溶液45分鐘。反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并過(guò)濾。添加碘化鈉(1569mg，10.46mmOl)，并將反應(yīng)加熱至50°C保持20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)，得到目標(biāo)物質(zhì)(761mg)。NMR譜1HNMR(400.132MHz,DMS0)δ1.19-1.25(3Η,m),33.22(1Η,m),3.40-3.47(1Η,m)，3.57-3.60(1Η,m)，3.71(1H,d)，3.90-3.94(1H,m)，3.96-3.98(1H,m)，4.28-4.32(3H,m),6.94(1H,s).LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=354；HPLCtR=2.IOmin02-氯-4_(碘代甲基)-6-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶還可以通過(guò)在空氣中0°C下向[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇(190g,779.68mmol)禾口三乙胺(163mL，1169.52mmol)的DCM(2293mL)溶液中滴加甲磺酰氯(91mL，1169.52mmol)來(lái)制備。在4小時(shí)內(nèi)將所得溶液緩慢恢復(fù)至室溫。用水將反應(yīng)淬滅，用DCM萃取，有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到黃色膠狀甲磺酸[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲基酯(251g)。在丙酮(3679mL)中將碘化鈉(234g,1560.07mmol)添加至該物質(zhì)，并在室溫下攪拌所得懸浮液16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并再次溶解于DCM中，用水洗滌3次，然后用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗目標(biāo)產(chǎn)物(270g)。通過(guò)柱層析純化得到灰白色固體，該固體用乙醚進(jìn)一步粉碎后得到與前樣相同的目標(biāo)物質(zhì)?！?-氯-6-「(3S)-3-甲基嗎啉_4_基1嘧啶_4_基1甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在氮?dú)庵袑?-氯-6-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_羧酸甲酯(3.15g)溶解在無(wú)水THF(20mL)中并冷卻至0°C。滴加硼氫化鋰(2.OM的THF溶液，6.09mL)溶液，將溶液恢復(fù)至室溫并攪拌1小時(shí)。用水(20mL)淬滅反應(yīng)，然后蒸發(fā)至干，將殘余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并先用水(150mL)洗滌接著用鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)物蒸發(fā)至干，得到白色固體狀目標(biāo)化合物(2.44g)。NMR譜^HNMR(400.132MHz,DMS0)δ1.20-1.21(3Η,m)，3·18-3.22(1Η,m)，3.40-3.47(1H,m)，3.56-3.60(1H，m),3.71(1H,d)，3.91-3.94(1H，m)，3.98(1H,d)，4.35(3H,d)，5.51(1H,t)，6.74(1H,s)。質(zhì)譜:M+H+244o[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇還可以通過(guò)在0°C下15分鐘內(nèi)將硼氫化鋰(2M的THF溶液)(454mL，908.17mmol)滴加至2-氯_6_[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯(235g，864.92mmol)的THF(4701mL)溶液來(lái)制備。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，然后緩慢添加水(1500mL)。倒出形成的白色固體并在真空下除去THF。向殘余物中添加更多水(500mL)，然后用乙酸乙酯(3X700mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到與前樣相同的白色固體。2-氯-6-「(3S)_3-甲基嗎啉基1嘧啶羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(5g)溶于DCM(120mL)。在10分鐘內(nèi)向該溶液滴加溶解于三乙胺(3.70mL)和DCM(IOmL)的(3S)_3_甲基嗎啉(2.49g)。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后將反應(yīng)蒸發(fā)至干并溶于DCM(300mL)中。有機(jī)相用水(150mL)洗滌一次，并干燥(MgSO4),過(guò)濾并蒸發(fā)。在二氧化硅上通過(guò)柱層析純化粗物質(zhì)，用2.5%的甲醇/DCM洗脫，得到白色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(3.15g)。NMR譜^HNMR(400.132MHz,DMS0)δ1.22-1.24(3Η,m),3.25(1Η,d),3.41-3.48(1Η,m)，3.57-3.61(1Η,m)，3·71(1Η,d)，3.87(3H,s)，3.91-3.95(1H,m)，4.25(1H,s)，4.45(1H,s)，7.29(1H,s)。質(zhì)譜M+H+272。2-氯-6-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_4_羧酸甲酯還可以通過(guò)向DCM(2500mL)中添加2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(250g,1207.65mmol)來(lái)制備。添加三乙胺(185mL,1328.41mmol)并將反應(yīng)冷卻至0°C。在30分鐘內(nèi)滴加溶于DCM(300mL)的(3S)-3-甲基嗎啉(128g，1268.03mmol)，并在5°下將混合物攪拌過(guò)夜。加入水(800mL)，分離相，水層用DCM(300mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(300mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮至膏狀固體。將粗固體溶于熱的乙酸乙酯(3體積)，然后添加異己烷(5體積)，通過(guò)攪拌至周末冷卻混合物，得到與前樣相同的固體目標(biāo)物質(zhì)。實(shí)施例2:3_環(huán)丙基-l-「4-「4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(2_甲磺?；?2-某)嘧啶-2-某1苯某1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲磺?；?2-基)嘧啶_2_基]苯胺(100mg，0.26mmol)的DCM(2mL)溶液中添加二(咪唑基)甲硫酮(50.2mg，0.28mmol)的DCM(ImL)溶液，并在室溫下攪拌溶液2小時(shí)。添加環(huán)丙胺(0.089mL,1.28mmol)，接著添加三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，在室溫下將溶液攪拌過(guò)夜。使用極性逐漸減小的水(含有1%NH3)和MeCN的混合物作為洗脫液，通過(guò)制備性HPLC純化粗產(chǎn)品，得到白色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(64.Omg,51.0%)NMR譜^HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ0.59-0.62(2Η,m),0.74-0.79(2H,m)，1.24(3H,d)，1.78(6H,s),2.90-2.95(1H,m),3.04(3H,s),3.19-3.25(1Η,m)，3.47-3.54(1H,m)，3.64-3.67(1H,m)，3.78(1H,d)，3.96-4.00(1H,m)，4.22-4.26(1H,m)，4.59-4.66(1H,m)，6.78(1H,s)，7.62(2H,d)，8.14(1H,s)，8.29(2H,d)，9.51(1H,s)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=490；HPLCtR=2.08min。下列化合物可由4-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]苯胺使用適當(dāng)?shù)陌芬灶?lèi)似的方式制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>實(shí)施例2a=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1·78(6Η,s)，2·95(3Η,d)，3.04(3H,s)，3.17-3.25(1H,m)，3.48-3.53(1H,m)，3.63-3.67(1H,m)，3.77(1H,d)，3.96-3.99(1H,m)，4.24(1H,d)，4.60-4.65(1H,m)，6.78(1H,s)，7.55(2H,d)，7.85(1H,s)，8.30(2H,d),9.73(1H,s)實(shí)施例2b=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.14(3Η,t)，1.24(3Η,d)，1.77(3H,s)，1.78(3H,s)，3.03(3H,s)，3.18-3.25(1H,m)，3.47-3.52(3H,m)，3.63-3.67(1H,m)，3.77(1H,d)，3·96-4.00(1H,m)，4·22-4.25(1H,m)，4·59-4.65(1Η,m)，6·77(1Η,s)，7.56(2Η,d)，7.88(1Η,s)，8.30(2Η,d)，9.63(1H,s)實(shí)施例2c=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1·78(6Η,s)，3·04(3Η,s)，3.17-3.25(1Η,m)，3.47-3.53(1H,m)，3.57(4H,s)，3.63-3.66(1H,m)，3.77(1H,d)，3.96-4.00(1H,m)，4.24(1H,d)，4.59-4.65(1H,m)，4.81(1H,s)，6.78(1H,s)，7.63(2H,d)，7.87(1H,s)，8.30(2H,d)，9.81(1H,s)實(shí)施例2d=1HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1·78(6H,s)，2·21(6Η,s)，2.45(2Η,t)，3.04(3H,s)，3.18-3.25(1H,m)，3.47-3.57(3H,m)，3.63-3.67(1H,m)，3.77(1H,d)，3·96-4.00(1Η,m)，4·22-4.25(1H,m)，4·59-4.65(1Η,m)，6·78(1Η,s)，7.65(2Η,d)，7.77(1Η,s)，8.30(2Η,d)，9.90(1H,s)下文描述了4-[4-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]-6_(2-甲磺?；?2-基)嘧啶-2-基]苯胺的制備4-「4-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1-6-(2-甲磺?；?嘧啶基1苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>在氮?dú)庵惺覝叵拢瑢⒍入p(三苯基膦)鈀(II)(0.287g,0.41mmol)添加至2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶(2.73g，8.18mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)_2_基)苯胺(2.329g,10.63mmol)和2M的碳酸鈉水溶液(15mL,29.44mmol)的DMF(15mL)、DME(15mL)、乙醇(15mL)和水(37.5mL)的溶液中。將反應(yīng)用氮?dú)鈨艋?5分鐘，在80°C下攪拌所得混合物3小時(shí)。用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應(yīng)混合物，按順序用水(150mL)和飽和鹽水(150mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到深褐色膠狀粗產(chǎn)品。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，用0至20%的乙酸乙酯/DCM洗脫，得到白色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(2.16g)。NMR譜^HNMR(400.13MHz,DMS0-d6)δ1.33(3H,d).1.87(6Η,s),2.93(3Η,s)，3.28-3.35(1Η,m)，3.56-3.63(1Η,m)，3.72-3.76(1H,m)，3.82(1H,d)，3.90(2H,s)，4.01-4.05(1H,m)，4·11-4.15(1H,m)，4·46-4.53(1H,m)，6·55(1Η,s)，6·71(2Η,d)，8.21(2Η,d)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=391；HPLCtR=2.05min。2-氯-4-「(3S)_3-甲基嗎啉基1(2_甲磺?；?嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在氮?dú)庵?°C下將叔丁醇鈉(278mg，2.89mmol)添加至2_氯_4_[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺?；谆?嘧啶(883mg，2.89mmol)的DMF(25mL)溶液中。添加碘甲烷(0.180mL，2.89mmol)，并在0°C下攪拌所得溶液15分鐘。再加入叔丁醇鈉(278mg,2.89mmol)，接著加入碘甲烷(0.180mL，2.89mmol)，并在0°C下攪拌所得溶液1小時(shí)。將反應(yīng)用DCM(IOOmL)稀釋?zhuān)⒂盟?IOOmL)和鹽水(IOOmL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)至緩慢結(jié)晶的膠狀。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，用0至5%的甲醇/DCM洗脫，得到白色固體狀的目標(biāo)物質(zhì)(691mg)。NMR譜^HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.26(3Η,d)，1.72(6H,s)，2.87(3H,s)，3.19-3.27(1H,m)，3.44-3.51(1H,m)，3.60-3.63(1H,m)，3.72(1H,d)，3.92-3.96(2H,m)，4.23-4.32(1H,m),6.53(1H,s)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=334；HPLCtR=1.95min。前文描述了2-氯-4-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲磺?；谆?嘧啶的制備。實(shí)施例3「4-「4-「2-(苯磺酰基)丙基1_6_「(3S)甲基嗎啉基1嘧啶-2-基1苯基1-3-甲基硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將4-[4-[2-(苯磺?；?丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]苯胺(0.091g,0.2mmol)的THF(1.OmL)溶液添加至二(咪唑基)甲硫酮(methanethione)(0.050g，0.28mmol)的DCM(1.OmL)溶液中，并在40°C下攪拌所得溶液30分鐘。加入甲胺溶液(2.OM的THF溶液，0.5mL,1.Ommol)，并在40°C下攪拌反應(yīng)30分鐘，將溶劑蒸發(fā)。通過(guò)制備性HPLC純化粗物質(zhì)，得到固體狀目標(biāo)物質(zhì)(63mg)。NMR譜^HNMR(300.13MHz,DMS0-d6)δ1.20(3Η,d),1.77(3Η,s),1.78(3Η,s)，2.93(3Η,d)，3.11-3.20(1Η,m)，3.45-3.52(1Η,m)，3.61-3.66(1H,m)，3.76(1H,d),3.94-3.98(1H，m),4.14(1H，d),4.50-4.59(1H，m),6.69(1H,s),7.40(2H,d)，7.46-7.53(4H,m)，7.61-7.68(1H,m)，7.78-7.88(3H,m)，9.73(1H,s)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+526，HPLCtR=2.41min下列化合物是使用適當(dāng)?shù)陌芬灶?lèi)似的方式制備而成的。實(shí)結(jié)構(gòu)名稱(chēng)LCMS保留施MH+時(shí)間(min)<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>d)，3.94-3.98(1H,m)，4.08-4.16(1H,m)，4.50-4.59(1H,m)，4.84(1H,s)，6.69(1H,s)，7.46-7.52(6H,m)，7.62-7.68(1H,m)，7.83-7.87(3H,m)，9.79(1H,s)下面描述了4-[4-[2_(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺的制備4-「4-「2-(苯磺酰基)丙-2-基1-6-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1嘧啶基1苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>在氮?dú)庵?，將碳酸鈉(2Μ的水溶液)(3.2ImL,6.43mmol)添加至4_(4，4，5，5_四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺(391mg,1.79mmol)和4_[2_(苯磺?；?丙-2-基]-2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(707mg,1.79mmol)在DME(8.0mL)、乙醇(4.OmL)、DMF(4.OmL)和水(4.OmL)混合物的溶液中。用氮?dú)饷摎獠艋?。加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(63mg，0.09mmol)，再用氮?dú)鈱⒒旌衔锩摎獠艋?。?0°C下攪拌所得懸浮液30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(50mL)稀釋?zhuān)错樞蛴盟?2X25mL)和飽和鹽水(25mL)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，洗脫梯度為0至2%的甲醇/DCM，得到米色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(578mg)。NMR譜^HNMR(300.13MHz,CDCl3)δ1.33(3Η,d),1.85(3Η,s),1.85(3Η,s)，3.25-3.35(1Η,m)，3.58-3.67(1H,m)，3.74-3.85(4H,m)，4.02-4.07(1H,m)，4.10-4.15(1H,m)，4.47-4.50(1H,m)，6.55-6.59(2H,m)，6.63(1H,s)，7.30-7.36(2H,m)，7.45-7.51(1H,m)，7.53-7.57(2H,m)，7.74-7.78(2H,m)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=453；HPLCtR=2.22min4-「2-(苯磺酰基)丙-2-基1-2-氯-6-「(3S)-3-甲基嗎啉基1嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將碘甲烷(0.156mL，2.50mmol)添加至冷卻至0V的4_(苯磺?；谆?-2_氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶(0.920g，2.5mmol)和叔丁醇鈉(0.240g，2.50mmol)的DMF(HmL)溶液。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，然后添加第二個(gè)當(dāng)量的叔丁醇鈉(0.240g，2.50mmol)和碘甲烷(0.156mL，2.50mmol)。將反應(yīng)恢復(fù)至室溫，然后攪拌1小時(shí)。用水(50mL)和DCM(50mL)稀釋混合物。分離有機(jī)層并按順序用水(2X50mL)和鹽水(2X50mL)洗滌。然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，洗脫梯度為0至2%的甲醇/DCM，得到白色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(0.742g)。NMR譜^HNMR(300.13MHz,CDC13)δ1.34(3Η,d),1.75(3Η,s),1.75(3Η,s)，3.26-3.35(1Η,m)，3.53-3.62(1Η,m)，3.69-3.74(1Η,m)，3.79-3.83(1Η,m)，4.00-4.05(2H,m)，4.34(1H,d)，6.76(1H,s)，7.45-7.50(2H,m)，7.56-7.65(3H,m)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=396；HPLCtR=2.46min4~(苯磺?；谆?-2-氯-6-「(3S)_3-甲基嗎啉基1嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>將苯亞磺酸鈉鹽(4.22g,25.74mmol)添加至2_氯_4_(碘甲基)_6_[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]嘧啶(7.0g，19.80mmol)的乙腈(200mL)溶液中，并在氮?dú)夥罩?0°C下攪拌所得混合物20小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并除去溶劑。加入DCM，并用水洗滌溶液。將DCM干燥(MgSO4)、過(guò)濾并除去溶劑。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，洗脫梯度為0至30%的乙酸乙酯/DCM，得到膏狀固體目標(biāo)物質(zhì)(6.21g)。NMR譜^HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.15-1.16(3Η,d)，3·11-3.18(1Η,td)，3.38-3.45(1H,td)，3.55-3.58(1H,dd)，3.70-3.73(1H,d)，3.85-3.94(2H,m)，4.15(1H,bs)，4.64(2H,s)，6.67(1H,s)，7.63-7.66(2H,m)，7.74-7.80(3H,m).LCMS譜m/z(ES+)(M+H)+=368；HPLCtR=2.05min。前文描述了2-氯_4-(碘甲基)-6-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶的制備。實(shí)施例43-環(huán)丙基-1-「4-「4-「2-(3-羥基丙磺?；?丙基1_6_「(3S)甲某嗎啉-4-某1嘧啶-2-某1苯某1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>將二(咪唑-1-基)甲硫酮(46mg，0.20mmol)添加至3_[2-[2_(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-基磺?；鵠丙-1-醇(lOOmg，0.17mmol)的DCM(2mL)和THF(ImL)的溶液中，并在室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。加入環(huán)丙胺(1.20mmol)，接著加入三乙胺(0.043mL，0.17mmol)，在50°C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。將混合物冷卻并通過(guò)制備性HPLC純化，得到固體狀目標(biāo)物質(zhì)(97mg)。NMR譜^HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ0.57-0.65(2Η,m)，0·72-0.82(2Η,m)，1.24(3Η,d)，1.72-1.85(8H,m)，3·21-3.35(4Η,m)，3·41-3.54(3Η,m)，3，65(1H，d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.24(1H，d)，4.56-4.66(2H,m)，6.79(1H,s)，7.62(2H,d)，8.16(1H,s)，8.29(2H,d)，9.51(1H,s).LCMS譜m/z(ES+)(M+H)+=534；HPLCtR=1.94min。下列化合物是由3-[2-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)_3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶-4-基]丙-2-基磺?；鵠丙-1-醇和適當(dāng)?shù)陌芬灶?lèi)似的方式制備而成。實(shí)施結(jié)構(gòu)|lCMS保留時(shí)間(min)例_；__MH+4aC0mX,3-(2-羥乙基)-l-[4-[4-[2-(3-羥5381.68"uaV.⑶基丙橫醜基)丙y1^sV基]-6-[(3S)-3-甲基嗎淋I基]____k啶-2-基]苯基]硫脲___<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實(shí)施例4a=1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1.70-1.81(8Η,m)，3.17-3.34(6H,m)，3.41-3.46(2H,m)，3.47-3.55(1H,m)，3.65(1H,d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.24(1H,d)，4.56-4.63(2H,m)，4.81(1H,s)，6.79(1H,s)，7.63(2H,d)，7.87(1H,s)，8.30(2H,d)，9.81(1H,s)實(shí)施例4b=1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.24(3Η,d)，1.71-1.82(8Η,m)，2.96(3H,s)，3.16-3.34(3H,m)，3.42-3.55(3H,m)，3.65(1H,d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.23(1H,d)，4.56-4.64(2H,m)，6.79(1H,s)，7.55(2H,d)，7.85(1H,s)，8.30(2H,d)，9.73(1H,s)實(shí)施例4c=1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.14(3Η,t),1.24(3Η,d)，1.74-1.82(8Η,m)，3.19-3.34(5Η,m)，3.39-3.57(3Η,m)，3.65(1H，d)，3.77(1H,d)，3.98(1H,d)，4.22(1H,d)，4.57-4.64(2H,m)，6.79(1H,s)，7.57(2H,d)，7.89(1H,s)，8.30(2H,d)下文描述了3-[2-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-基磺?；鵠丙-1-醇的制備。3-「2-「2-(4-氨基苯基)-6-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1嘧啶基1丙基磺?；?丙-1-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在DMF(5mL)、DME(8mL)、水(2mL)和乙醇(1.5mL)的溶劑混合物中將雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.176g,0.25mmol)添加至3-[2_[2_氯_6_[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]丙-2-基磺?；鵠丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(2g，3.74mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺(1.107g，5.05mmol)和2M的碳酸鈉溶液(3mL,6.OOmmol)中，在惰性氣氛中在90°C下攪拌所得混合物5小時(shí)。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(2X100mL)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到溶于DCM(IOOmL)的殘余物，并加入四丁基氟化銨(18.72mL,18.72mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用DCM(IOOmL)稀釋反應(yīng)混合物，按順序用飽和氯化銨水溶液(50mL)和水(2XIOOmL)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，洗脫梯度為20至100%的乙酸乙酯/異己燒，然后為4%的甲醇/乙酸乙酯，得到的物質(zhì)可使用SCX柱用7N的氨水/甲醇洗脫通過(guò)離子交換色譜進(jìn)一步純化，得到米色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(LOg)0NMR譜1HNMR(400.132MHz,DMS0_d6)δ1.21(3Η,d)，1.72-1.81(8H,m)，3.14-3.22(1H,m)，3.26-3.35(3H,m)，3.41-3.52(3H,m)，3.64(1H，d)，3.76(1H,d)，3.97(1H,d)，4.19(1H,d)，4.50-4.60(2H,m)，5.54(2H,d)，6.58-6.69(3H,m)，8.06(2H,d)LCMS譜無(wú)。3-「2-「2-氯-6-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1嘧啶基1丙基磺?；?丙氧基-三(丙-2-基)硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在-5°C下將叔丁醇鈉(5.93mmol)添加至3_[[2_氯_6-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲磺?；鵠丙氧基-三(丙-2-基)硅烷(3g，5.93mmol)的DMF(IOmL)溶液中，接著在_5°C下滴加碘甲烷(0.33mL)。重復(fù)添加叔丁醇鈉和碘甲烷并在_5°C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯(250mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(2X150mL)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品，用乙醚和異己烷的混合物粉碎該粗產(chǎn)品，得到膏狀固體目標(biāo)物質(zhì)(2.Og)。NMR譜１HNMR(400.132MHz,DMS0-d6)δ0.96-1.04(21H,m),1.20(3Η,d),1.79-1.89(2Η,m)，3.12-3.22(3Η,m)，3.39-3.48(1Η,m)，3.58(1Η,d)，3.69-3.78(3H,m)，3.94(1H,d)，4.08(1H,s)，6.88(1H,s)LCMS譜m/z(ES+)(M+H)+=534；HPLCtR=3.98min。3-「「2-氯-6-「(35)-3-甲基嗎啉-4_基1嘧啶基1甲磺?；?丙氧基-三(丙-2-基)硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在氮?dú)夥罩惺覝叵拢瑢?-[[2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲磺酰基]丙-1-醇(5.04g,14.41mmol)的DMF(25mL)溶液添加至三異丙基氯硅烷(3.70mL,17.29mmol)和咪唑(2.354g，34.58mmol)的DMF(25mL)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并再次溶解于DCM(200mL)中，然后按順序用水(IOOmL)和飽和鹽水(IOOmL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到油狀目標(biāo)物質(zhì)(7.29g)。NMR譜^HNMR(400.132MHz,CDCl3)δ0.99-1.07(21Η,m)1.33(3H,d),2.06-2.13(2Η,m)，3.20-3.24(2H,m)，3.26-3.34(1H,m)，3.50-3.57(1H,m)，3.66-3.70(1H,m)，3.77-3.83(3H,m)，3.99-4.03(2H,m)，4.16(2H,s)，4.25-4.37(1H,m)，6.54(1H,s)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=506；HPLCtR=3.42min。3-ΓΓ2-氯-6_「(3S)~3~甲基嗎啉_4_基1嘧啶_4_基1甲磺酰基1丙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在5分鐘內(nèi)室溫下將3-氯過(guò)氧苯甲酸(4.OOg,23.16mmol)添加至3-[[2_氯-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基]甲硫基(methylsulfanyl)]丙-1-醇(3.68g,11.58mmol)的DCM(IOOmL)溶液中。在室溫下攪拌所得溶液3小時(shí)。再添加一部分3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.0(^，11.58!1111101)，并在室溫下將所得溶液再攪拌1小時(shí)。按順序用10%的焦亞硫酸(metabisulphite)鈉水溶液(2XIOOmL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)和飽和鹽水(IOOmL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到膠狀目標(biāo)物質(zhì)(4.05g)。NMR譜^H匪R(400.132MHz,CDCl3)δ1.34(3H，d)，2.12-2.18(2H，m)，3.27(2H，t)，3.31-3.35(1H,m)，3.51-3.57(1H,m)，3.67-3.70(1H,m)，3.77-3.82(3H,m)，3.99-4.03(1H,m)，4.18(2H,s)，4.26-4.37(1H,m)，6.51(1H,s)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=350；HPLCtR=1.30min。3-ΓΓ2-氯-6-「(3S)_3-甲基嗎啉_4_基1嘧啶_4_基1甲硫基1丙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>[1006]在氮?dú)夥罩惺覝叵略?0分鐘內(nèi)，將2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]嘧啶(12.4g，35.07mmol)的DCM(50mL)溶液添加至攪拌的3-巰基-1-丙醇(3.64mL，42.08mmol)和DIPEA(9.77mL，56.llmmol)的DCM(IOOmL)溶液中。在室溫下攪拌所得溶液18小時(shí)。按順序用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到深褐色油狀粗產(chǎn)品。用75%的乙酸乙酯/DCM洗脫，通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，得到黃色膠狀目標(biāo)物質(zhì)(5.86g)。NMR譜^H匪R(400.132MHz，CDCl3)δ1.32(3Η,d)，1·84-1.90(2Η，m)，1·94(1Η，s)，2.69(2H,t)，3.24-3.32(1H,m)，3.51-3.58(1H,m)，3.61(2H,s)，3.67-3.71(1H,m)，3.73-3.80(3H,m)，3.98-4.04(2H,m)，4.28-4.34(1H,m)，6.45(1H,s)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=318；HPLCtR=1.55min。前文描述了2-氯-4-(碘甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶的制備。實(shí)施例5:3_(2-羥乙基)-1-Γ4-Γ4-(2~羥基丙-2-基)~6~「(3S)-3—甲基嗎啉-4-基1嘧啶-2-基1苯基1硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氮?dú)夥罩?分鐘內(nèi)，將二(咪唑-1-基)甲硫酮(84mg，0.46mmol)的DCM(2mL)溶液添加至攪拌的2-[2-(4-氨基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-醇(100mg,0.3mmol)的DCM(2mL)和THF(ImL)溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時(shí)。將乙醇胺(91.5mg,0.46mmol)和三乙胺(0.ImL)添加至反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌所得溶液4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并再次溶解于DMF中。通過(guò)制備性HPLC純化粗產(chǎn)品，得到白色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(5mg)。NMR譜^HNMR(399.902MHz，DMS0)δ1.23(3Η,d),1.46(6Η,s)，3.20(1Η，m)，3.50(1H,m)，3.57(4H,m)，3.64(1H,m)，3.77(1H,m)，3.98(1H,m)，4.16(1H,m)，4.54(1H,m)，4.84(1H,m)，5.24(1H,s)，6.84(1H,s)，7.59(2H,d)，7.85(1H,s)，8.29(2H,d)，9.81(1H,s)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=432；HPLCtR=1.76min。下列化合物是由2-[2-(4_氨基苯基)-6-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-醇使用適當(dāng)?shù)陌芬灶?lèi)似的方式制備而成。<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實(shí)施例5a=1HNMR(399.902MHz,DMS0)δ1.29(3Η,d),1.52(6Η,s)，3.00(3Η，d)，3.28(1H,m)，3.55(1H,m)，3.70(1H,m)，3.83(1H,m)，4.03(1H,m)，4.22(1H,m)，4.59(1H,m)，5.30(1H,m)，6.90(1H,s)，7.56(2H,d)，7.87(1H,s)，8.35(2H,d)，9.83(1H,s)實(shí)施例5b=1HNMR(399.902MHz,DMS0)δ0.60(2Η,m)，0·76(2Η,m)，1.24(3Η,d)，1.46(6H,s)，2.93(1H,m)，3.22(1H,m)，3.50(1H,m)，3.65(1H,m)，3.77(1H,m)，3.98(1H,m)，4.16(1H,m)，4.54(1H,m)，5.24(1H,s)，6.85(1H,s)，7.57(2H,d)，8.10(1H,s)，8.29(2H,d)，9.52(1H,s)實(shí)施例5c=1HNMR(399.902MHz,DMS0)δ1.14(3Η,t)，1.24(3H,d)，1.46(6H,s)，3.21(1H,m)，3.50(3H,m)，3.65(1H,m)，3.77(1H,m)，3.98(1H,m)，4.16(1H,m)，4.54(1H,m)，5.24(1H,s)，6.84(1H,s)，7.52(2H,d)，7.88(1H,s)，8.30(2H,d)，9.65(1H,s)下文描述了2-[2-(4_氨基苯基)-6-[(3S)_3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]丙-2-醇的制備2-「2-(4-氨基苯基)-6-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基1嘧啶基1丙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在氮?dú)庵校瑢⒍入p(三苯基膦)鈀(II)(0.492g，0.70mmol)添加至2-[2-氯-6-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_4_基]丙_2_醇(3.81g，14.02mmol)、4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺(3.38g,15.42mmol)和碳酸鈉(4.46g，42.06mmol)的DME(80mL)和水(20.OOmL)溶液中。在80°C下攪拌所得溶液6小時(shí)。用DCM(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(400mL)洗滌兩次。有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)品。通過(guò)快速二氧化硅柱層析純化粗產(chǎn)品，洗脫梯度為20至60%的乙酸乙酯/異己烷，得到的物質(zhì)使用SCX柱用2M的氨水/甲醇洗脫通過(guò)離子交換色譜進(jìn)一步純化，得到粉紅色膠狀目標(biāo)物質(zhì)(2.78g)。NMR譜^HNMR(399.902MHz,DMS0)δ1.21(3Η,d),1.43(6Η,s)，3·17(1Η，m)，3.47(1H,m)，3.63(1H,m)，3.76(1H,m)，3.97(1H,m)，4.13(1H,m)，4.48(1H,m)，5.18(1H,s)，5.50(2H,m)，6.59(2H,d)，6.71(1H,s)，8.07(2H,d)LCMS譜m/z(ESI+)(M+H)+=329；HPLCtR=1.95min。2-Γ2-氯-6_「(3S)~3~甲基嗎啉_4_基1嘧啶基1丙_2_醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將2-氯-6-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_4_羧酸甲酯(300mg)溶于無(wú)水THF中并冷卻至_78°C下。在2分鐘內(nèi)滴加甲基溴化鎂(3.OM乙醚，0.74mL)，然后先在_78°C下攪拌反應(yīng)20min，再將反應(yīng)恢復(fù)至室溫。將反應(yīng)進(jìn)一步攪拌20min，然后用水(2mL)淬滅。將反應(yīng)蒸發(fā)至干，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中分化，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮至干，得到白色固體狀目標(biāo)物質(zhì)(291mg)。NMR譜(400.13MHz,DMS0_d6)δ1.16-1.23(3Η,m)，1.36(6H,s)，3.15-3.23(1H,m)，3.40-3.47(1H,m)，3.56-3.60(1H,m)，3.71(1H,d)，3.91-3.94(2H,m)，4.34(1H,s)，5.28(1H,s)，6.87(1H,s)。質(zhì)譜M+H+272。前文描述了2-氯-6-[(3S)_3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_4_羧酸甲酯的制備。權(quán)利要求式(I)的化合物或其可藥用鹽式(I)其中m是0、1、2、3或4；1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基團(tuán)-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5CR6R7-、-CR6R7CR5＝CR4-、-C≡C-、-C≡CCR6R7-、-CR6R7C≡C-、-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、-S(O)CR6R7-、-S(O)2CR6R7-、-C(O)NR4CR6R7-、-NR4C(O)CR6R7-、-NR4C(O)NR5CR6R7-、-NR4S(O)2CR6R7-、-S(O)2NR4CR6R7-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；R1是選自下列的基團(tuán)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、碳環(huán)C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9R10、-NR9COR10、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R15、-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17CSNR18R19取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-NR11R12、-NR11COR12和-NR11COCONR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、-R13、-OR13、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-NR13R14、-NR13COR14、-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、氨磺?；1-6烷基氨磺?；⒍?C1-6烷基)氨磺?；1-6烷?；被1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基和C1-6烷基；R8選自氫、鹵素、氰基和C1-6烷基；R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基；R11、R12、R17和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷?；被1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；R13、R14、R15、R16和R19獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-6烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺?；?、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷?；被1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；?；或R18和R19與它們相連接的氮原子一起形成3-至10-元雜環(huán)，其中1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基、氨磺?；1-6烷基氨磺?；?、二(C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷?；被?、C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?。FPA00001046799400011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物或其可藥用鹽，其中1Y是CH，Y2是N。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中或者-X-R1是-C(CH3)2ΟΗ,或者X是-S(O)2ch2-、-S(0)2CH(CH3)-或-s(0)2C(CH3)2-；和R1是選自下列的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、批啶基、批唑基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCOCH3、-CONH2和-CONHCH3。4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中或者-x-r1是-c(ch3)20h,或者x是-s(o)2ch2-、-s(0)2ch(ch3)-或-s(0)2c(ch3)2-；和r1是選自下列的基團(tuán)甲基、-ch2ch2oh和苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(i)化合物或其可藥用鹽，其中r2為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，a1和a2選自ch或n，條件是a1或a2中至少一個(gè)是ch。6.根據(jù)權(quán)利要求5的式⑴化合物或其可藥用鹽，其中a1和a2是ch。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的式(i)化合物或其可藥用鹽，其中r19是氫或選自下列的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噻吩基、咪唑甲基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、cv6烷基、ch6烷氧基、鹵代ch6烷基、鹵代(v6烷氧基、羥基cp6烷基、羥基cp6烷氧基、(v6烷氧基cp6烷基、cp6烷氧基cv6烷氧基、氨基、cu焼基孰基、·_-(c^6烷基)氨基、氨基c1-6焼基、(cl—6烷基)氨基c1—6焼基、·~-(cp6焼基)氨基cp6烷基、氰基cp6烷基、ch6烷基磺?；h6烷基磺酰氨基、cv6烷基磺?；?(v6烷基)氨基、氨磺?；?v6烷基氨磺?；?、二((v6烷基)氨磺酰基、(v6烷?；被p6烷?；?cp6烷基)氨基、氨基甲?；?、cp6烷基氨基甲?；投?(v6烷基)氨基甲酰基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(i)化合物或其可藥用鹽，其中r19是選自下列的基團(tuán)甲基、乙基、環(huán)丙基、-ch2ch2nme2,-ch2ch2oh,4-氟苯基、4-甲氧基苯基和苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(i)化合物或其可藥用鹽，選自3-乙基-l-[4-[4-[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]_6_(甲磺酰基甲基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、l-[4-[4-[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]-3-苯基-硫脲、3-(4-甲氧基苯基)-l-[4-[4-[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]_6_(甲磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-環(huán)丙基-l-[4-[4-[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-甲基-1-[4-[4-[(35)-3_甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-乙基-1-[4-[4-[(35)-3_甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙_2_基)嘧啶_2_基]苯基]硫脲、3-(2-羥基乙基)-1-[4-[4-[(35)-3_甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲磺?；鸰2_基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-二甲基氨基乙基)-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺?；?丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]-3-甲基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺?；?丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-環(huán)丙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-乙基硫脲、1-[4-[4-[2-(苯磺?；?丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-(2-羥基乙基)硫脲、3-(2-羥基乙基)-1-[4-[4-[2-(3-羥基丙磺?；?丙-2-基]-6-[(3S)_3_甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-[2-(3-羥基丙磺?；?丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基硫脲、3-環(huán)丙基-1-[4-[4-[2-(3-羥基丙磺?；?丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-乙基-l-[4-[4-[2-(3-羥基丙磺酰基)丙-2-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、3-(2-羥基乙基)-1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(35)-3_甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]_3_甲基硫脲、3-環(huán)丙基-1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲、以及3-乙基-1-[4-[4-(2-羥基丙-2-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]硫脲，或其可藥用鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽在增殖疾病的治療中用作藥物。11.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療增殖疾病。12.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的用途。13.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用。14.一種在需要該治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。15.一種在需要該治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合。17.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用作藥物。全文摘要式(I)的化合物或其可藥用鹽，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛?，例如增殖疾病諸如癌癥的治療，特別是由mTOR激酶和/或一種或多種PI3K酶引起的疾病的治療。文檔編號(hào)C07D239/42GK101809002SQ200880106225公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2008年7月8日優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日發(fā)明者K·G·派克申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司