專利名稱：4-(三氯甲硫基)苯胺類及其制造方法、以及4-(三氟甲硫基)苯胺類的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為4-(三氟甲硫基)苯胺類的制造中間體有用的4-(三 氯曱硫基)苯胺類及其制造方法。另外，本發(fā)明涉及使用該4-(三氯甲硫 基)苯胺類制造4-(三氟甲硫基)苯胺類的方法。
背景技術(shù)：
4-(三氟甲硫基)苯胺類，例如如國(guó)際公開第06/099957號(hào)小冊(cè)子(專 利文獻(xiàn)l)、日本特開2004-182716號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)2)和國(guó)際公開 第07/046513號(hào)小冊(cè)子(專利文獻(xiàn)3)中所述，是作為殺蟲劑、殺螨劑 等農(nóng)藥等的制造中間體有用的化合物。
4-(三氟甲硫基)苯胺可以通過在氨的存在下、在對(duì)4-氨基苯硫酚與 三氟碘甲垸進(jìn)行UV照射的同時(shí)使其反應(yīng)來制造(歐洲專利申請(qǐng)公開第 0277091號(hào)說明書(專利文獻(xiàn)4))。
但是，使用UV照射裝置的制造方法的制造設(shè)備復(fù)雜，因此未必 可以稱為工業(yè)生產(chǎn)上有利的方法。另外，三氟碘甲垸的沸點(diǎn)非常低 (-22.5t:)，因此為了確保安全等需要復(fù)雜的制造設(shè)備。
專利文獻(xiàn)l:國(guó)際公開第06/099957號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)2:日本特開2004-182716號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開第07/046513號(hào)小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)4:歐洲專利申請(qǐng)公開第0277091號(hào)說明書
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供能夠使用工業(yè)上容易得到的原料，并使用 通用的制造設(shè)備，以高收率制造4-(三氟甲硫基)苯胺類的方法。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使用4-(三氯甲硫基)苯胺類作為用于制造 4-(三氟甲硫基)苯胺類的中間體能夠解決上述課題。另外，本發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)了適合以高收率在工業(yè)上制造4-(三氯甲硫基)苯胺類的、使用安全性 較高的氯化劑的新方法。即，本發(fā)明如下所述。
本發(fā)明提供一種下述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類的制
造方法，該方法包含
使下述通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類與硫酰氯反應(yīng)的步驟，
<formula>formula see original document page 6</formula>
式(I)中，Ri表示氫原子或碳原子數(shù)1~3的烷基；W各自獨(dú)立地
表示鹵素原子、碳原子數(shù)1~3的垸基或碳原子數(shù)1~3的全氟烷基；R3 表示甲?；?、乙?；蛉阴；?；m表示0 4的整數(shù)； 式(II)中，R1、 R2、 R3和m與上述同義。
另外，本發(fā)明提供一種4-(三氟甲硫基)苯胺類的制造方法，該方
法包含
使下述通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類與硫酰氯反應(yīng)而得到下 述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類的步驟；和
使所述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類與氟化劑反應(yīng)而得
N-R到下述通式(III)表示的4-(三氟甲硫基)苯胺類的步驟， <formula>formula see original document page 7</formula>式(I)中，R"表示氫原子或碳原子數(shù)1~3的烷基；W各自獨(dú)立地 表示鹵素原子、碳原子數(shù)1~3的烷基或碳原子數(shù)1 3的全氟垸基；R3 表示甲?；⒁阴；蛉阴；?；m表示0 4的整數(shù)；
式(II)中，R1、 R2、 R3和m與上述同義，
式(III)中，R1、 R2和m與上述同義；W表示氫原子、甲?；?乙?；蛉柞；?。
作為氟化劑，可以優(yōu)選使用氟化氫和/或氟化氫-胺絡(luò)合物。
另外，本發(fā)明提供下述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類，<formula>formula see original document page 7</formula>
式(II)中，R'表示氫原子或碳原子數(shù)1~3的垸基；W各自獨(dú)立 地表示鹵素原子、碳原子數(shù)1~3的垸基或碳原子數(shù)1~3的全氟烷基； RS表示甲?；?、乙酰基或三氟乙?；?；m表示0 4的整數(shù)。本發(fā)明中，上述通式(I)禾a (II)中的113優(yōu)選為乙?；?。 發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，使用4-(三氯甲硫基)苯胺類作為用于制造4-(三氟甲
硫基)苯胺類的制造中間體，因此，能夠使用工業(yè)上容易得到且安全性
較高的試劑和比較簡(jiǎn)便的設(shè)備以高收率制造4-(三氟甲硫基)苯胺類。根 據(jù)本發(fā)明，能夠通過適于工業(yè)生產(chǎn)的方法以高收率制造4-(三氯甲硫基) 苯胺類。
具體實(shí)施例方式
<4-(三氯甲硫基)苯胺類〉
本發(fā)明的4-(三氯甲硫基)苯胺類，由下述通式(II)表示
通過使用本發(fā)明的4-(三氯甲硫基)苯胺類作為中間體，能夠利用 比較簡(jiǎn)便的制造設(shè)備和方法并且以高收率得到4-(三氟甲硫基)苯胺類。
上述通式(II)中，R'為氫原子或碳原子數(shù)1 3的烷基。碳原子 數(shù)1~3的烷基的具體例有甲基、乙基、正丙基和異丙基。W表示鹵素 原子、碳原子數(shù)1~3的垸基或碳原子數(shù)1~3的全氟垸基。鹵素原子的 具體例有F、 Cl、 Br、 I原子。碳原子數(shù)1~3的烷基的具體例有甲基、 乙基、正丙基和異丙基。碳原子數(shù)1 3的全氟烷基的具體例有三氟甲 基、五氟乙基等。表示W(wǎng)的數(shù)量的m為0 4的整數(shù)。R 可以結(jié)合在選 自苯骨架的2、 3、 5、 6位的任何一個(gè)位置。通式(II)表示的4-(三氯 甲硫基)苯胺類具有多個(gè)R"時(shí)，這些W可以相同也可以不同。
113表示甲?；?、乙酰基或三氟乙?；?，在本發(fā)明的4-(三氯甲硫基) 苯胺類的制造方法中，發(fā)揮作為氨基或垸基取代的氨基的保護(hù)基的作用。RS可以是選自甲?；⒁阴；蛉阴；械娜魏我粋€(gè)基團(tuán)， 但是，如果考慮欲得到的4-(三氯甲硫基)苯胺類的收率和純度等，則優(yōu)
選RS為乙?；蚣柞；?，更優(yōu)選為乙?；?。另外，如果考慮由4-(三氯 甲硫基)苯胺類制備4-(三氟甲硫基)苯胺類時(shí)4-(三氟甲硫基)苯胺類的 收率和純度等，則優(yōu)選W為乙?；蛉阴；?，更優(yōu)選為乙?；?氨基或烷基取代的氨基未由這些基團(tuán)中的任何一個(gè)基團(tuán)保護(hù)時(shí)以及由 上述基團(tuán)以外的保護(hù)基保護(hù)時(shí)，幾乎不生成4-(三氯甲硫基)苯胺類，或 者即使生成了 4-(三氯甲硫基)苯胺類，其收率和純度也顯著低下。
以下，對(duì)本發(fā)明的4-(三氯甲硫基)苯胺類的制造方法進(jìn)行說明。 本發(fā)明的4-(三氯甲硫基)苯胺類，可以通過任何一種方法制備，可以優(yōu) 選使用以下所述的方法制造。即，使用硫酰氯將下述通式(I)
表示的4-(甲硫基)苯胺類氯化的方法。在此，上述通式(I)中的 R1、 R2、 113和m表示與上述通式(II)的情況下相同的含義。以下， 對(duì)于使用硫酰氯由通式(I)的4-(甲硫基)苯胺類制造通式(II)的4-(三 氯甲硫基)苯胺類的方法進(jìn)行詳細(xì)說明。
氯化反應(yīng)中硫酰氯的使用量，理論上相對(duì)于通式(I)的4-(甲硫 基)苯胺類為3當(dāng)量，但是，可以根據(jù)反應(yīng)的情況適當(dāng)增減。具體而言， 硫酰氯的使用量相對(duì)于通式(I)的4-(甲硫基)苯胺類1摩爾通常為3~10 摩爾，優(yōu)選3 4摩爾。
氯化反應(yīng)也可以不使用溶劑而進(jìn)行，但是通常在溶劑的存在下進(jìn) 行。作為溶劑，可以列舉例如甲苯、二甲苯等芳烴；氯苯等齒代芳 烴；己院、庚烷等脂肪烴；氯仿等鹵代脂肪烴；二氧雜環(huán)己烷、四氫 呋喃等醚；乙酸乙酯等酯；甲基異丁基酮等酮；等。如果考慮氯化反應(yīng)的反應(yīng)性等，則溶劑優(yōu)選為甲苯、二甲苯等芳烴；氯苯等鹵代芳烴; 氯仿等鹵代脂肪烴等，更優(yōu)選甲苯、二甲苯、氯苯等。溶劑的使用量 沒有特別限制，例如相對(duì)于通式(I)的4-(甲硫基)苯胺類1質(zhì)量份可 以設(shè)定為約0.5質(zhì)量份 約50質(zhì)量份，優(yōu)選約1質(zhì)量份 約20質(zhì)量份，
更優(yōu)選約1質(zhì)量份 約10質(zhì)量份。
氯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為-20 100'C，優(yōu)選0 8(TC的范圍。優(yōu)選 的反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度、硫酰氯的使用量等而不同，通常為瞬時(shí) 00 小時(shí)，典型地為約1小時(shí) 約24小時(shí)的范圍。
反應(yīng)的進(jìn)行例如可以通過取出一部分反應(yīng)混合物，使用薄層色譜、 氣相色譜、高效液相色譜等分析手段，對(duì)反應(yīng)混合物中存在的通式(I) 的4-(甲硫基)苯胺類和通式(II)的4-(三氯甲硫基)苯胺類的量進(jìn)行定 性或定量分析來確認(rèn)。本氯化反應(yīng)中，生成4-(甲硫基)苯胺類的單氯化 物和二氯化物作為中間體，通過上述分析手段，也可以分析反應(yīng)過程 中這些中間體的量。
根據(jù)本發(fā)明的氯化方法，能夠利用工業(yè)上有利的方法得到高收率、 高純度的通式(II)的4-(三氯甲硫基)苯胺類。根據(jù)本發(fā)明的氯化反應(yīng)， 能夠幾乎不引起苯環(huán)的氯化以及W為垸基時(shí)該垸基的氯化而制造高純 度的通式(II)的4-(三氯甲硫基)苯胺類。
反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)混合物，可以直接供給接下來的4-(三氟甲硫基) 苯胺類的制備，也可以經(jīng)過例如以下所述的后處理步驟，分離出通式 (II)的4-(三氯甲硫基)苯胺類。
(a) 從反應(yīng)混合物中除去未反應(yīng)的硫酰氯的步驟。
(b) 用水、堿性水溶液、飽和食鹽水等洗滌反應(yīng)混合物的步驟。
(c) 分離4-(三氯甲硫基)苯胺類的步驟。上述步驟(a)中，作為除去未反應(yīng)的硫酰氯的方法，可以列舉例 如1)向反應(yīng)混合物中吹入惰性氣體(例如氮?dú)狻鍤獾?的方法， 2)將反應(yīng)混合物根據(jù)需要用有機(jī)溶劑稀釋后進(jìn)行部分濃縮的方法等。 作為稀釋使用的有機(jī)溶劑，沒有特別限制，可以列舉例如甲苯、二 甲苯等芳烴；氯苯等鹵代芳烴；己垸、庚垸等脂肪烴；氯仿等鹵代脂 肪烴；二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等醚；乙酸乙酯等酯；甲基異丁基酮 等酮；以及它們的混合物；等。
上述步驟(b)中，反應(yīng)混合物的洗滌例如可以通過根據(jù)需要用疏 水性有機(jī)溶劑稀釋后，使用水、堿性水溶液、飽和食鹽水等洗漆水來 進(jìn)行。作為疏水性有機(jī)溶劑，可以列舉例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等 酯-,己烷、庚烷等脂肪烴；氯仿等鹵代脂肪烴；甲苯、二甲苯等芳烴； 氯苯、二氯苯等鹵代芳烴；甲基異丁基酮等酮；叔丁基甲基醚、異丙 醚、甲基環(huán)戊基醚等醚；4-甲基-2-戊醇、仲丁醇等與水分液的醇；以 及它們的混合物；等。作為堿性水溶液，可以列舉例如氫氧化鈉水 溶液、碳酸氫鈉水溶液等。
上述步驟(C)中，作為分離4-(三氯甲硫基)苯胺類的方法，可以 列舉例如1)使洗滌后的有機(jī)層蒸發(fā)、干燥的方法，2)根據(jù)需要將 洗滌后的有機(jī)層部分濃縮后，根據(jù)需要進(jìn)行冷卻并過濾出生成的固體 的方法，3)根據(jù)需要將洗滌后的有機(jī)層部分濃縮后，注入到水與親水 性有機(jī)溶劑的任意比例的混合物中，然后根據(jù)需要進(jìn)行冷卻并過濾出 生成的固體的方法等。作為親水性有機(jī)溶劑，沒有特別限制，可以列 舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等醇等。
過濾出的固體(4-(三氯甲硫基)苯胺類)可以進(jìn)行干燥，也可以不 干燥而供給下一步驟的4-(三氟甲硫基)苯胺類的制備。另外，分離出的 干燥或未干燥狀態(tài)的固體可以通過例如重結(jié)晶、柱層析、水或貧溶劑 等的洗滌等進(jìn)一步純化。作為貧溶劑，可以列舉例如己垸、庚烷等 脂肪烴；甲苯、二甲苯等芳烴；氯苯、二氯苯等鹵代芳烴；叔丁基甲基醚、異丙醚、甲基環(huán)戊基醚等醚；以及它們的混合物。
另外，可以省略上述(a) ~ (C)步驟的一個(gè)或兩個(gè)以上。例如， 可以向反應(yīng)混合物中吹入惰性氣體，不進(jìn)行部分濃縮而進(jìn)行步驟(b)， 通過洗滌時(shí)與水或堿性水溶液等接觸，將未反應(yīng)的硫酰氯分解、除去。
另外，除去未反應(yīng)的硫酰氯后的反應(yīng)混合物可以不進(jìn)行步驟(b)和(c) 或者不進(jìn)行步驟(c)而供給下一步驟的4-(三氟甲硫基)苯胺類的制備。
下面，對(duì)上述通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類的制造方法進(jìn)行 說明。通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類例如可以通過以下所示的反 應(yīng)(A-l) (A-2)禾口 (B-l) ~ (B-2)表示的反應(yīng)等來制備。 <formula>formula see original document page 12</formula>在此，化合物(I-a) 、 (I-b)和(I-c)中的R1、 R2、 R3和m表 示與通式(I)的情況下相同的含義。
通式(I)的R'為氫原子時(shí)，不進(jìn)行反應(yīng)(A-l) 。 R'為碳原子數(shù) 1 3的垸基時(shí)，反應(yīng)(A-l)的垸基化可以通過使化合物(I-a)與下述 通式(IV):R5-Y (IV)
表示的化合物(以下稱為化合物(IV))反應(yīng)來進(jìn)行。在此，通 式(IV)中的RS為碳原子數(shù)1 3的烷基，Y表示離去基團(tuán)。
作為離去基團(tuán)Y，可以列舉例如氯原子、溴原子、碘原子、 CH3S03-、對(duì)-CH3C6H4S03-、 CH30S03-等?；衔?IV)的具體例可 以列舉例如..硫酸二甲酯、碘代甲垸、甲磺酸乙酯、溴代乙烷、氯代 異丙垸、對(duì)甲苯磺酸丙酯等。
反應(yīng)(A-1)的烷基化通常在堿的存在下在溶劑中進(jìn)行。作為溶劑，
可以列舉例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮；苯、甲苯、二甲 苯等芳烴；己烷、庚垸等脂肪烴；乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、 1,4-二氧雜環(huán)己垸、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙垸、環(huán)戊基甲基 醚等醚；氯仿、氯苯、二氯苯等鹵代烴；乙腈、丙腈等腈；N,N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、l-甲基-2-吡咯垸酮、1，3-二甲基咪唑啉 酮、二甲亞砜等非質(zhì)子極性溶劑；水；以及它們的混合物。
作為堿，可以列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等堿金 屬或堿土金屬的氫氧化物；氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等堿金屬或堿土 金屬的氫化物；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽；乙醇 鈉、甲醇鈉等堿金屬的醇鹽；正丁基鋰、二異丙基氨基鋰等有機(jī)鋰試 劑和三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等有機(jī)堿。
化合物(IV)的使用量沒有特別限制，化合物(IV)在反應(yīng)條件 下為液體的情況下，也可以使用化合物(IV)作為反應(yīng)溶劑，通常相 對(duì)于化合物(I-a) 1摩爾為約1摩爾~約10摩爾，優(yōu)選約2摩爾 約5 摩爾。另外，堿的使用量也沒有特別限制，相對(duì)于化合物(I-a) l摩爾 為約1摩爾 約10摩爾，優(yōu)選約2摩爾 約5摩爾。烷基化的反應(yīng)溫度通常為-78 15(TC的范圍，優(yōu)選0-10(TC的范圍。 反應(yīng)時(shí)間因反應(yīng)溫度而異，通常為瞬時(shí) 100小時(shí)的范圍。
反應(yīng)結(jié)束后，例如，通過將反應(yīng)混合物注入到水中，根據(jù)需要進(jìn) 行中和后，用有機(jī)溶劑萃取，然后對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥、濃縮等通常的 后處理操作，可以分離出化合物(I-b)。分離出的化合物(I-b)可以 通過重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步純化。另外，分離出的化合物(I-b)也 可以不純化而用于下一步驟?；蛘撸磻?yīng)結(jié)束后也可以不對(duì)反應(yīng)混合 物進(jìn)行部分或者全部后處理操作而進(jìn)入下一步驟。
通式(I)中的R3為乙酰基或三氟乙?；鶗r(shí)，通過使上述化合物 (I-b)與下述通式(V): R620 (V)
表示的化合物(以下稱為化合物(V))反應(yīng)，或者，通式(I) 中的R3為甲?；鶗r(shí)，通過Tetrahedron Letters, 23 (33), 3315 (1982)記載 的方法，能夠得到通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類(反應(yīng)(A-2))。 在此，通式(V)中的W表示乙酰基或三氟乙?；?。
反應(yīng)(A-2)可以在堿存在或不存在的條件下、在溶劑中或不存在 溶劑的情況下進(jìn)行。作為溶劑，可以列舉例如丙酮、甲乙酮、甲基 異丁基酮等酮；苯、甲苯、二甲苯等芳烴；己烷、庚烷等脂肪烴；乙 醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,2-二甲氧基乙烷、
1，2-二乙氧基乙烷、環(huán)戊基甲基醚等醚；氯仿、氯苯、二氯苯等卣代烴； 乙腈、丙腈等腈；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、二甲亞砜等非質(zhì)子極性溶劑；水；以
及它們的混合物。
作為堿，可以列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等堿金 屬或堿土金屬的氫氧化物；氫化鈉、氫化鉀、氫化藥等堿金屬或堿土金屬的氫化物；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽；乙醇 鈉、甲醇鈉等堿金屬的醇鹽；正丁基鋰、二異丙基氨基鋰等有機(jī)鋰試 劑和三乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-H^ —碳烯等有機(jī)堿。
化合物(V)和堿的使用量沒有特別限制，通常相對(duì)于化合物(I-b) 1摩爾分別為約1摩爾 約6摩爾。反應(yīng)溫度通常為-78 15(TC的范圍， 優(yōu)選0 10(TC的范圍。反應(yīng)時(shí)間因反應(yīng)溫度而異，通常為瞬時(shí)-100小 時(shí)的范圍。
反應(yīng)結(jié)束后，例如，通過將反應(yīng)混合物注入到水中，根據(jù)需要進(jìn) 行中和后，用有機(jī)溶劑萃取，然后對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥、濃縮等通常的 后處理操作，可以分離出通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類。分離后 可以通過重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步純化。另外，分離出的通式(I)表 示的4-(甲硫基)苯胺類也可以不純化而用于下一步驟?；蛘?，反應(yīng)結(jié)束 后也可以不對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行部分或者全部后處理操作而進(jìn)入下一步 驟。
經(jīng)由反應(yīng)(B-l)和(B-2)制造通式(I)的4-(三氯甲硫基)苯胺 類與經(jīng)由反應(yīng)(A-l)和(A-2)的情況相比，僅R'和R 的導(dǎo)入順序不 同，基本上可以同樣地由化合物(I-a)制造通式(I)的化合物。另外， 在通式(I)的R'為氫原子的情況下不進(jìn)行反應(yīng)(B-2)。
化合物(I-a)是日本特開昭55-129263號(hào)公報(bào)等中記載的化合物， 可以由工業(yè)上能夠得到的化合物容易地制造。例如，如下所示，可以 列舉1)巰基苯胺類(化合物(I-d))與硫酸二甲酯或碘代甲烷的反 應(yīng)(反應(yīng)(C-l));和2)通過苯胺類(化合物(I-e))與硫氰酸鹽 的反應(yīng)得到氰硫基苯胺類(化合物I-f)后，在堿性條件下等將氰硫基 轉(zhuǎn)換為甲硫基的方法(反應(yīng)(D-l))等。<formula>formula see original document page 16</formula>作為氟化劑，沒有特別限制，可以使用例如HF (氟化氫)、HF-胺絡(luò)合物以及它們的混合物。作為HF-胺絡(luò)合物，可以列舉例如吡啶
-HF、三乙胺-HF等。胺與HF的組成比沒有特別限制。氟化劑的使用 量理論上相對(duì)于通式(II)的4-(三氯甲硫基)苯胺類為3當(dāng)量，但是， 可以根據(jù)反應(yīng)的情況適當(dāng)增減。具體而言，氟化劑為HF時(shí)，HF的使 用量相對(duì)于通式(II)的4-(三氯甲硫基)苯胺類l摩爾通常為3 100摩 爾。過量的HF和/或HF-胺絡(luò)合物可以回收再利用。
氟化反應(yīng)可以在催化劑或溶劑的存在下進(jìn)行。作為催化劑，可以 列舉例如氟化銻等金屬鹵化物，其使用量相對(duì)于通式(II)的4-(三氯 甲硫基)苯胺類1摩爾可以設(shè)定為催化劑量 過量的量(例如，約0.001 摩爾 約10摩爾，優(yōu)選約0.01摩爾~約1摩爾)。
作為溶劑，可以列舉例如甲苯、二甲苯等芳烴；氯苯等鹵代芳 烴；己烷、庚烷等脂肪烴；氯仿等鹵代脂肪烴；二氧雜環(huán)己垸、四氫 呋喃等醚；乙酸乙酯等酯；甲基異丁基酮等酮；等。如果考慮氟化反 應(yīng)的反應(yīng)性等，溶劑優(yōu)選為甲苯、二甲苯等芳烴；氯苯等卣代芳烴； 氯仿等鹵代脂肪烴等，更優(yōu)選甲苯、二甲苯、氯苯等。溶劑的使用量 沒有特別限制，例如相對(duì)于通式(II)的4-(三氯甲硫基)苯胺類l質(zhì)量
份可以設(shè)定為約0.5質(zhì)量份 約30質(zhì)量份。優(yōu)選約l質(zhì)量份 約10質(zhì)量份。
氟化反應(yīng)的反應(yīng)溫度，在氟化劑為HF的情況下通常為-20 100'C， 在氟化劑為吡啶-HF絡(luò)合物等HF-胺絡(luò)合物的情況下通常為100 250°C 的范圍。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度、氟化劑和催化劑的使用量等而 不同，通常為瞬時(shí) 100小時(shí)，典型地為約1小時(shí)~約24小時(shí)的范圍。 氟化反應(yīng)可以使用高壓釜等加壓反應(yīng)裝置在加壓下進(jìn)行。
反應(yīng)的進(jìn)行例如可以通過取出一部分反應(yīng)混合物，使用薄層色譜、高效液相色譜等分析手段，對(duì)反應(yīng)混合物中存在的通式(II)的4-(三 氯甲硫基)苯胺類和通式(III)的4-(三氟甲硫基)苯胺類的量進(jìn)行定性 或定量分析來進(jìn)行確認(rèn)。本氟化反應(yīng)中，生成4-(三氯甲硫基)苯胺類的 單氟化物和二氟化物作為中間體，通過上述分析手段，也可以分析反 應(yīng)過程中這些中間體的量。另外，本氟化反應(yīng)中，通過調(diào)節(jié)氟化反應(yīng)
的反應(yīng)溫度和氟化劑的量等，也可以得到4-(三氯甲硫基)苯胺類的單氟
化物和/或二氟化物。另外，本氟化反應(yīng)中，根據(jù)反應(yīng)條件及后處理時(shí) 的條件，有時(shí)氨基或垸基取代的氨基的保護(hù)基(甲?；⒁阴；蛉?br> 氟乙?；?被脫去，此時(shí)，通式(III)的4-(三氟甲硫基)苯胺類可以以
具有該保護(hù)基的物質(zhì)與不具有該保護(hù)基的物質(zhì)的混合物的形式、或者 不具有保護(hù)基的單一物質(zhì)的形式得到。
反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)混合物可以直接供給農(nóng)藥等的制造步驟，也可
以經(jīng)過例如以下所述的后處理步驟，分離出通式(III)的4-(三氟甲硫
基)苯胺類。
(i) 用水、堿性水溶液、飽和食鹽水等洗滌反應(yīng)混合物的步驟。
(ii) 分離4-(三氟甲硫基)苯胺類的步驟。
上述步驟(i)中，反應(yīng)混合物的洗滌例如可以通過根據(jù)需要用疏 水性有機(jī)溶劑稀釋后，使用水、堿性水溶液、飽和食鹽水等洗滌水來 進(jìn)行。作為疏水性有機(jī)溶劑，可以使用之前在通式(II)的4-(三氯甲 硫基)苯胺類中所述的疏水性有機(jī)溶劑。
上述步驟(ii)中，作為分離4-(三氟甲硫基)苯胺類的方法，可以 列舉例如1)使洗滌后的有機(jī)層蒸發(fā)、干燥的方法，2)根據(jù)需要將 洗滌后的有機(jī)層部分濃縮后，根據(jù)需要進(jìn)行冷卻并過濾出生成的固體 的方法，3)根據(jù)需要將洗滌后的有機(jī)層部分濃縮后，注入到水與親水 性有機(jī)溶劑的任意比例的混合物中，然后根據(jù)需要進(jìn)行冷卻并過濾出
生成的固體的方法，4)將洗滌后的有機(jī)層濃縮，并蒸餾濃縮物的方法；
18等。作為親水性有機(jī)溶劑，可以使用在通式(II)的4-(三氯甲硫基)苯 胺類中所述的親水性有機(jī)溶劑。
過濾出的固體(4-(三氟甲硫基)苯胺類)可以進(jìn)行干燥，也可以不 干燥而供給農(nóng)藥等的制造步驟。另外，分離出的干燥或未干燥狀態(tài)的 固體可以通過例如重結(jié)晶、柱層析、水或貧溶劑等的洗滌等進(jìn)一步純 化。作為貧溶劑，可以列舉例如己垸、庚垸等脂肪烴；甲苯、二甲 苯等芳烴；氯苯、二氯苯等鹵代芳烴；叔丁基甲基醚、異丙醚、甲基 環(huán)戊基醚等醚；以及它們的混合物。
以下，列舉實(shí)施例和比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但是， 本發(fā)明不限于這些例子。
(制造例h 2-氟-4-甲硫基苯胺的合成-l)
S — 1
在控制2-氟-4-巰基苯胺59.79g、叔丁基甲基醚167.01g和碘代甲 烷59.79g的混合物的內(nèi)部溫度為20 3(TC的同時(shí)，用45分鐘向其中滴 加三乙胺43.72g。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入水150.16g進(jìn)行分液。水 層用叔丁基甲基醚105g萃取兩次，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行 濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱層析純化，得到2-氟-4-甲硫基苯胺(化合物S-O 57.88g。
得到的化合物S-l的'H-NMR數(shù)據(jù)如下所述。
LH-NMR(CDC1 , TMS) S (ppm) :2, 43(s, 3H) 、 3. 6-3. 8(br, 2H) 、 6. 66 —6. 73(m, 1H)、6. 93 — 7. 02(m, 2H)。
(制造例2: N-乙?；?2-氟-4-甲硫基苯胺的合成)<formula>formula see original document page 20</formula>
在冰冷卻下和攪拌下用1.5小時(shí)向40.41g化合物S-l中滴加26.24g 乙酸酐。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，添加40g叔丁基甲基醚，得到的混合 物在20 25'C的內(nèi)部溫度下再攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入400g 乙酸乙酯和80g水后，在45 5TC的內(nèi)部溫度下分液。有機(jī)層用80g飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。殘?jiān)?(49.02g)用50g己烷洗滌兩次后進(jìn)行干燥，得到48.60g N-乙?；?2-氟-4-甲硫基苯胺(化合物S-2)。
得到的化合物S-2的^-NMR數(shù)據(jù)如下所述。 ]H-NMR (CDC13， TMS) 5 (ppm): 2.21 (s， 3H), 2.46(s, 3H)， 6.98-7.03(m, 2H)， 7.34(br， 1H), 8.16國(guó)8.21(m， 1H)。
(制造例3: N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-甲硫基苯胺的合成)
<formula>formula see original document page 20</formula>
在室溫下向3.05g化合物S-2、8.97g丙酮和2.09g碳酸鉀的混合物 中滴加2.38g硫酸二甲酯，然后將得到的混合物升溫到54°C，并攪拌 50小時(shí)。其間，追加2.97g硫酸二甲酯、2.08g碳酸鉀和4.46g丙酮。 將混合物冷卻到室溫，加入38g水和20g乙酸乙酯，進(jìn)行分液。水層 用20g乙酸乙酯萃取后，將油層合并，用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮， 得到3.32g含有N-乙酰基-N-甲基-2-氟-4-甲硫基苯胺(化合物S-3)的 生成物。該生成物用氣相色譜(以下稱為GC)進(jìn)行分析，結(jié)果化合物 S-3的GC面積百分比為97.9%。得到的化合物S-3的^-NMR數(shù)據(jù)如下所述。
^-NMR(CDC1 , TMS) S (ppm) :1. 87(s, 3H) 、 2. 51(s, 3H) 、 3. 20(s， 3
3
H)、 7. 0 — 7. 1 (m, 2H)、 7. 1 — 7. 2(m, 1H)。
(制造例4: 2-氟-4-氰硫基苯胺的合成)
<formula>formula see original document page 21</formula>
在控制210.9g硫氰酸鈉和200.9g甲醇的混合液的內(nèi)部溫度為 -10 -6"的同時(shí)，用90分鐘向其中滴加由60.2g溴化鈉、166.6g甲醇 和163.7g溴組成的溶液。在控制該混合液的內(nèi)部溫度為-10 -5r的同 時(shí)，用50分鐘向其中滴加100.0g2-氟苯胺。將得到的混合物在相同溫 度下攪拌3小時(shí)后，注入到冷卻至O'C的784g水中。得到的混合物用 碳酸鈉中和，然后用196g氯仿萃取兩次，有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行 濃縮，得到151.9g2-氟-4-氰硫基苯胺(化合物S-4)。
(制造例5: 2-氟-4-甲硫基苯胺的合成-2)
<formula>formula see original document page 21</formula>
在室溫下用65分鐘向1.93g化合物S-4和5.68g甲醇的混合物中 滴加0.45g氫氧化鈉和5.68g甲醇的混合物，然后將得到的混合物升溫 到55 6(TC，并攪拌2小時(shí)。得到的反應(yīng)物用高效液相色譜(以下稱為 HPLC)進(jìn)行分析，結(jié)果2-氟-4-甲硫基苯胺(化合物S-1)的HPLC面 積百分比為75.9%。
<實(shí)施例1: N-乙?；?2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成-l〉<formula>formula see original document page 22</formula>
在室溫下用IO分鐘向3.03g化合物S-2和9.0g氯仿的混合物中滴加6.34g硫酰氯和9.0g氯仿的混合物。然后，將得到的混合物升溫到6(TC并攪拌4小時(shí)。其間，追加3.05g氯仿和0.46g硫酰氯。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物注入到17.9g水中。然后，加入36.8g乙酸乙酯和10.1g水并分液。水層再用9g乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層合并后，依次用20.8g飽和碳酸氫鈉水溶液和20g飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮，得到含有N-乙酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-l)的生成物(4.54g)。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-l的GC面積百分比為97%。將該生成物進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱層析，得到純化物。
得到的化合物E-1的^-NMR數(shù)據(jù)如下所述。'H —固R(CDC1 , TMS) S (ppm) :2. 27(s, 3H)、 7. 55(dd, 1H， J = 10. 4,2. OHz)、 7. 57(d, 1H, J = 7. 6Hz)、 8. 55(dd， 1H， J=10. 4, 7. 6Hz)。
<實(shí)施例2: N-乙?；?2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成-2〉
在室溫下用15分鐘向3.02g化合物S-2和9.0g氯苯的混合物中滴加6.75g硫酰氯和9.0g氯苯的混合物。然后，將得到的混合物升溫到60 65'C并攪拌3小時(shí)。其間，追加0.07g硫酰氯。然后，冷卻到室溫后，加入42.1g乙酸乙酯和12g水并分液。水層再用9g乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層合并后，依次用9.0g飽和碳酸氫鈉水溶液和9.0g飽和食
SCCI3
22鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮，得到含有N-乙酰基-2-氟
-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-1)的生成物(4.49g)。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-l的GC面積百分比為99%。
<參考例1: N-乙酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成-3〉
<formula>formula see original document page 23</formula>
在室溫下對(duì)30.2g化合物S-2和299g —氯苯的混合物進(jìn)行光照射(光源250W高壓水銀燈)。然后，在攪拌下用7.5小時(shí)向所述混合物中吹入45.4g氯氣。向反應(yīng)混合物中吹入氮?dú)鈱Ⅲw系中的氣體置換為氮?dú)夂?，加?80g乙酸乙酯和120g水，并加入5。/。氫氧化鈉水溶液直到水層的pH為6。分液后，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。殘?jiān)?0g異丙醚洗滌三次，得到31.8g含有N-乙?；?2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-l)的生成物。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-l的GC面積百分比為90Q/。。
<實(shí)施例3: N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成〉<formula>formula see original document page 23</formula>
在室溫下用35分鐘向1.08g N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-甲硫基苯胺(化合物S-3)和3.20g氯苯的混合物中滴加2.25g硫酰氯和3.20g氯苯的混合物。將混合物升溫到60 65'C并攪拌4小時(shí)。追加0.1 lg硫酰氯，并將混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫后，加水6.3g,洗滌后分液。水層進(jìn)一步用3.2g氯苯萃取兩次。有機(jī)層合并后，依次用6.3g飽和碳酸氫鈉水溶液和12.4g飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后濃縮，得到1.52g含有N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-2)的生成物。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合
物E-2的GC面積百分比為92%。將該生成物進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱層析，得到純化物。
得到的化合物E-2的^-NMR數(shù)據(jù)如下所述。'-H-麗R (CDC13， TMS) 5 (ppm): 1.92 (bs， 3H), 3.28(bs, 3H)，7.3-7.5(m， 1H), 7.6-7.7(m, 2H)。
<參考例2: N-乙酰基-N-甲基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成-2〉<formula>formula see original document page 24</formula>E— 2
在室溫下對(duì)2.15g N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-甲硫基苯胺(化合物S-3)和21.3g氯仿的混合物進(jìn)行光照射(光源250W高壓水銀燈)。然后，在攪拌下用2.5小時(shí)向所述混合物中吹入3.6g氯氣。向反應(yīng)混合物中吹入氮?dú)鈱Ⅲw系中的氣體置換為氮?dú)夂螅尤?2.8g乙酸乙酯和8.5g水，并加入5%氫氧化鈉水溶液直到水層的pH為6。分液后，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到3.46g含有^乙?；?>^-甲基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-2)的生成物。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-2的GC面積百分比為49%，原料化合物S-3的GC面積百分率為3.6%。
<實(shí)施例4: N-三氟乙酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成〉<formula>formula see original document page 24</formula>
在室溫下用35分鐘向3.07gN-三氟乙?；?2-氟-4-甲硫基苯胺和9.10g氯苯的混合物中滴加5.40g硫酰氯和9.10g氯苯的混合物。將混合物在20 25。C下攪拌20小時(shí)后，升溫到45'C并攪拌3小時(shí)。追加0.82g硫酰氯，將得到的混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，再升溫到55'C并攪拌2小時(shí)。再追加0.82g硫酰氯，將得到的混合物在相同溫度下攪拌17小時(shí)后，再追加1.63g硫酰氯，將得到的混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，再追加1.63g硫酰氯，然后將得到的混合物升溫到65匸并攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫后，加水18.2g，洗滌后分液。水層進(jìn)一步用9.4g氯苯萃取兩次。有機(jī)層合并后，用13.80g飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后濃縮，得到3.86g含有N-三氟乙酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-3)的生成物。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-3的GC面積百分比為77%。將該生成物進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱層析，得到純化物。
得到的化合物E-3的"H-NMR數(shù)據(jù)如下所述。'H-NMR (CDC13， TMS) S (ppm): 7.64-7.68(m, 2H), 8.21(bs, 1H),8.49(dd, 1H， J=8.0, 8.0Hz)。
N-甲?；?2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成〉
K ，
E — 4
在室溫下用18分鐘向1.15g N-甲?；?2-氟-4-甲硫基苯胺和3.33g氯苯的混合物中滴加2.67g硫酰氯和3.33g氯苯的混合物。將混合物升溫到20 25t:并攪拌1.5小時(shí)后，升溫到60 65。C并攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物加到6.7g水中，然后加入26.4g乙酸乙酯，洗滌后分液。水層進(jìn)一步用5.0g乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層合并后，依次用5.0g飽和碳酸氫鈉水溶液和5.0g飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后濃縮，得到1.66g含有N-甲酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-4)的生成物。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-4的GC面積百分比為97%。將該生成物進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱層析，
25得到1.54g純化物(GC面積百分比100%)。
得到的化合物E-4的'H-NMR數(shù)據(jù)如下所述。'H-雇R (CDC13， TMS)《8.53(s, 1H), 8.56(d， 1H,風(fēng)4Hz)
'H-NMR (CDC13， TMS) S (ppm): 7.56-7.65(m， 2H), 7.92(bs， 1H),
<實(shí)施例6: N-乙?；?2-氯-4-三氯甲硫基苯胺的合成〉
H3C, Y 7
H "
E— 5
在室溫下用80分鐘向4.31gN-乙?；?2-氯-4-甲硫基苯胺和12.94g氯苯的混合物中滴加8.91g硫酰氯和12.94g氯苯的混合物。將混合物在20 30'C下攪拌2小時(shí)后，升溫到4(TC攪拌3小時(shí)。再升溫到50°C并攪拌2小時(shí)，然后追加0.03g硫酰氯，將得到的混合物在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)后，再追加0.03g硫酰氯，然后將得到的混合物在相同溫度下攪拌l小時(shí)。將混合物冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物加入到25.9g水中，然后加入22.4g乙酸乙酯，洗滌后分液。水層進(jìn)一步用12.9g乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層合并后，依次用29.5g飽和碳酸氫鈉水溶液和22.9g飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后濃縮，得到6.20g含有N-乙?；?2-氯-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-5)的生成物。該生成物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-5的GC面積百分比為99。/。。將該生成物進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱層析，得到純化物。
得到的化合物E-5的'H-NMR數(shù)據(jù)如下所述。'H陽雇R (CDC13, TMS) 5 (ppm): 2.29(s， 3H)， 7.70(dd， 1H， J=8.0，2.1Hz)， 7.78(bs, 1H)， 7.81(d， 1H， J=2.7Hz), 8.60(d, 1H， J=8.0Hz)。
<實(shí)施例7: N-乙?；?2，3-二甲基-4-三氯甲硫基苯胺的合成〉
26<formula>formula see original document page 27</formula>
在室溫下用60分鐘向1.68gN-乙?；?2，3-二甲基-4-甲硫基苯胺和 5.07g氯苯的混合物中滴加3.57g硫酰氯和5.02g氯苯的混合物。將混 合物在20 3(TC下攪拌3小時(shí)后，升溫到4(TC攪拌2.5小時(shí)。將得到的 混合物再升溫到50'C并攪拌5.5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，將反應(yīng) 混合物加入到10.52g水中，洗滌后分液。水層用5.1g乙酸乙酯萃取兩 次。有機(jī)層合并后，依次用10.0g飽和碳酸氫鈉水溶液和7.5g飽和食 鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后濃縮，得到2.48g含有N-乙?；?2,3-二甲基-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-6)的生成物。該生成物用HPLC 進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-6的HPLC面積百分比為69%。將該生成物 進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱層析，得到純化物。
得到的化合物E-6的'H-NMR數(shù)據(jù)如下所述。
'H —NMR(CDC1 ， TMS) S (ppm) :2. 21 (s， 3H)、 2. 24(s， 3H)、 2. 43(s， 3
3
H)、 2. 61(s， 3H)、 7. 39(d, 1H， J = 8. 8Hz) 、 7. 72(d， 1H, J = 8. 8Hz)。
<實(shí)施例8: N-乙?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺的合成〉
E —
E— 7 a
將0.38gN-乙酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-1)和2.41g HF的混合物加入到Teflon (注冊(cè)商標(biāo))制反應(yīng)容器中，在O'C下攪拌2 小時(shí)并在室溫下攪拌20小時(shí)。將得到的混合物注入到預(yù)先冷卻到0°C 的5.0g水中，然后加入5.0g乙酸乙酯。加入飽和碳酸氫鈉水溶液將混 合物中和后，進(jìn)行分液。乙酸乙酯層用5.0g水洗滌兩次，得到含有N-乙?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-7a)的乙酸乙酯溶液。將含
27用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-7a 的HPLC面積百分比為42% 。
將所述乙酸乙酯溶液的濃縮物溶解在濃鹽酸與甲醇的混合液(質(zhì) 量比1: 10)中，并將該混合物在65'C下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合 物冷卻到室溫，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮，得到2-氟-4-三氟甲硫基苯胺。
<實(shí)施例9: N-乙?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺的合成-2〉
E—l E—7a E—7b
將0.38gN-乙酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-1)和2.63g 吡啶-18HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，在90'C下攪拌2小時(shí)并 在120'C下攪拌3小時(shí)。將得到的混合物冷卻，并注入到5.0g水中， 然后加入5.0g乙酸乙酯。加入飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物中和后， 進(jìn)行分液。乙酸乙酯層用5.0g水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓 濃縮，得到含有N-乙?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-7a)和 2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(E-7b;該化合物是化合物E-7a的去乙?；? 的生成物(0.24g)。將含有化合物E-7a和E-7b的該生成物用HPLC 進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-7a的HPLC面積百分比為30.4%，化合物E-7b 的HPLC面積百分比為66.3%。
將所述乙酸乙酯溶液的濃縮物溶解在濃鹽酸與甲醇的混合液(質(zhì) 量比1: 10)中，并將該混合物在65'C下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合 物冷卻到室溫，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮，得到2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化 合物E-7b)。<實(shí)施例10: N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-三氟甲硫基苯胺的合成〉 'SCCI3 a F\^^/SCF3 F^/^/SCF3
E— 2
將0.33g N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-2) 和2.19g吡啶-18HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，在9(TC下攪拌2 小時(shí)、在12(TC下攪拌2小時(shí)、并在15(TC下攪拌2小時(shí)。將得到的反 映混合物冷卻，并注入到5.0g水中，然后加入5.0g乙酸乙酯。加入飽 和碳酸氫鈉水溶液將混合物中和后，進(jìn)行分液。乙酸乙酯層用5.0g水 洗滌兩次，得到含有N-乙?；?N-甲基-2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合 物E-8a)和N-甲基-2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(E-8b;該化合物是化合物 E-8a的去乙酰基物)的乙酸乙酯溶液。將含有化合物E-8a和E-8b的 乙酸乙酯溶液用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果化合物E-8a的HPLC面積百分 比為25.8%，化合物E-8b的HPLC面積百分比為64.6%。
將所述乙酸乙酯溶液的濃縮物溶解在濃鹽酸與甲醇的混合液(質(zhì) 量比1: 10)中，并將該混合物在65'C下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合 物冷卻到室溫，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮，得到N-甲基-2-氟-4-三氟甲硫基 苯胺(化合物E-8b)。
<實(shí)施例11: N-三氟乙?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺的合成〉
<formula>formula see original document page 29</formula>
將0.29g N-三氟乙酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-3)和 2.07g吡啶-9HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，在9(TC下攪拌2小 時(shí)、在12(TC下攪拌2小時(shí)、并在15(TC下攪拌2小時(shí)。得到的混合物 用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果N-三氟乙?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-9a)的HPLC面積百分比為11.1%, 2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化 合物E-7b;該化合物是化合物E-9a的去三氟乙酰基物)的HPLC面積 百分比為86.4%。
將所述反應(yīng)混合物注入到水中，并用乙酸乙酯萃取。得到的有機(jī) 層用水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將得到的濃縮 物溶解在濃鹽酸與甲醇的混合液(質(zhì)量比h 10)中，并將該混合物在 65'C下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，注入到飽和碳酸氫 鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃 縮，得到2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-7b)。
<實(shí)施例12: N-甲?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺的合成〉
E — 4 E—lOa E—7b
將0.37gN-甲?；?2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-4)和3.12g 吡啶-9HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，在9(TC下攪拌2小時(shí)、在 12(TC下攪拌2小時(shí)、并在15(TC下攪拌2小時(shí)。得到的反應(yīng)混合物用 HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-7b;該化合 物是化合物E-10a的去甲?；?的HPLC面積百分比為97.8%。 N-甲?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-10a)僅微量存在。
對(duì)上述反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理后，將得到的生成物溶 解在濃鹽酸與甲醇的混合液(質(zhì)量比1: 10)中，并將該混合物在65 x:下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，注入到飽和碳酸氫鈉 水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮， 得到2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-7b)。
<實(shí)施例13: N-乙?；?2-氯-4-三氟甲硫基苯胺的合成〉
30<formula>formula see original document page 31</formula>將0.35gN-乙?；?2-氯-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-5)和2.60g 吡啶-9HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，在9(TC下攪拌3小時(shí)、在 12(TC下攪拌3小時(shí)、并在15(TC下攪拌2小時(shí)。得到的反應(yīng)混合物用 HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果N-乙酰基-2-氯-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-lla) 的HPLC面積百分比為13.5%， 2-氯-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-llb; 該化合物是化合物E-lla的去乙?；?的HPLC面積百分比為84.4%。
得到的化合物E-lla和化合物E-llb的質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)如下所述。
E-lla: m/z=269(M)+ E-llb: m/z=227(M)+
將上述反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物注入到水中，并用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用水洗滌后，用硫酸鎂干燥， 并減壓蒸餾除去溶劑。將濃縮物溶解在濃鹽酸與甲醇的混合液(質(zhì)量 比1: 10)中，并將該混合物在65'C下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物 冷卻到室溫，注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮，得到2-氯-4-三氟甲硫基苯胺(化 合物E-llb)。
<實(shí)施例14: N-乙酰基-2,3-二甲基-4-三氟甲硫基苯胺的合成〉
31將0.30gN-乙?；?2,3-二甲基-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-6)和 2.23g吡啶-9HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，并在9(TC下攪拌3 小時(shí)。得到的反應(yīng)混合物用HPLC進(jìn)行分析，結(jié)果N-乙?；?2,3-二甲 基-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-12a)的HPLC面積百分比為33.1%， 2,3-二甲基-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-12b;該化合物是化合物E-12a 的去乙酰基物)的HPLC面積百分比為49.3%。將上述反應(yīng)得到的反應(yīng) 混合物注入到水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶 液中和，并用水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將濃 縮物溶解在濃鹽酸與甲醇的混合液(質(zhì)量比l: 10)中，并將該混合物 在65'C下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，注入到飽和碳酸 氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓 濃縮，得到2,3-二甲基-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-12b)。
得到的化合物E-12b的'H-NMR數(shù)據(jù)如下所述。
—固R(CDC1 , TMS) S (ppm) :2. ll(s, 3H) 、 2. 50(s, 3H) 、 3. 84(bs，
3
2H)、 6, 55(d, 1H, J = 8. OHz)、 7. 36(d, 1H， J = 8. OHz)。 <實(shí)施例15: N-乙酰基-N-甲基-2-氟-4-三氟甲硫基苯胺的合成-2〉
將0.32gN-乙?；?N-甲基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-2) 和2.58g吡啶-9HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，在9(TC下攪拌1 小時(shí)、在12(TC下攪拌2小時(shí)、并在15(TC下攪拌2小時(shí)。將得到的反 應(yīng)混合物冷卻，并注入到3.2g水中，然后加入4.0g乙酸乙酯。加入飽 和碳酸氫鈉水溶液將混合物中和后，進(jìn)行分液。乙酸乙酯層用5.0g水 洗漆兩次，用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮，得到0.20g含有N-乙酰基-N-甲基-2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-8a)和N-甲基-2-氟-4-三氟甲 硫基苯胺(E-8b;該化合物是化合物E-8a的去乙?；?的生成物?；衔顴-8a的HPLC面積百分比為21.0%，化合物E-8b的HPLC面積 百分比為72.2%。然后，將得到的上述生成物0.19g溶解在濃鹽酸0.2g 與甲醇2.0g的混合液中，并將該混合物在65t:下攪拌6小時(shí)。將該反 應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液25g和乙酸乙酯30g 進(jìn)行萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后進(jìn)行減壓濃縮，得到0.13§>1-甲基-2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-8b) 。 GC面積百分比為95.5%。
得到的化合物E-8b的^-NMR數(shù)據(jù)如下所述。 'H-NMR (CDC13， TMS) 5 (ppm): 2.91 (m, 3H)， 4.27(br, 1H), 6.62-6.67(m， 1H)， 7,23-7.33(m， 2H)。
<實(shí)施例16: N-甲?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺的合成-2〉
E—l E—7a E—7b
將0.48gN-乙?；?2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物E-1)和2.10g 三乙胺-3HF絡(luò)合物的混合物加入到高壓釜中，在60。C下攪拌1小時(shí)， 然后在12(TC下攪拌2小時(shí)，然后在18(TC下攪拌3小時(shí)。將得到的反 應(yīng)混合物冷卻，注入到2.27g水中，然后用4.60g乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯層用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥后，進(jìn)行減壓濃 縮，得到含有N-乙?；?2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-7a)和2-氟-4-三氟甲硫基苯胺(化合物E-7b;該化合物是化合物E-7a的去乙酰 基物)的生成物(0.37g)?；衔顴-7a的HPLC面積百分比為51%, 化合物E-7b的HPLC面積百分比為29%。
化合物E-7a和E-7b的'H-NMR數(shù)據(jù)如下所述。
33化合物E — 7a;
'H-—NMR(CDC1 , TMS) 5 (ppm) :2, 25 (s; 3H) 、 7, 3 — 7. 4(m, 3H)、 8. 46
3
(t， 1H)?；衔顴 — 7b;
'H-NMR(CDC1 ， TMS) S (ppm) :3. 8 — 4. 2(br, 2H) 、 6. 75(t, 1H)、 7. 2
3
一7. 3(m, 2H)C
<比較例1: 2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成>
<formula>formula see original document page 34</formula>
在室溫下用30分鐘向1.21g 2-氟-4-甲硫基苯胺(化合物S-1)和3.49g氯苯的混合物中滴加3.37g硫酰氯和3.50g氯苯的混合物。將反應(yīng)混合物在20 25'C下攪拌1.5小時(shí)后，升溫到60 65'C并攪拌4小時(shí)。得到的反應(yīng)物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物H-l)的GC面積百分比為2.1。/。，原料化合物S-l的GC面積百分比為3.7%。
<比較例2: N-苯甲酰基-2-氟-4-三氯甲硫基苯胺的合成〉
<formula>formula see original document page 34</formula>
在室溫下用40分鐘向3.16g N-苯甲?；?2-氟-4-甲硫基苯胺和9.40g氯苯的混合物中滴加5.40g硫酰氯和9.39g氯苯的混合物。將反應(yīng)混合物升溫到60 65'C并攪拌4小時(shí)。得到的反應(yīng)物用GC進(jìn)行分析，結(jié)果檢測(cè)到許多生成物的峰，難以鑒定N-苯甲?；?2-氟-4-三氯甲硫基苯胺(化合物H-2)的峰。另外，GC和HPLC分析條件如下所述。
(1) 氣相色譜(GC)
GC裝置島津GC-14A;積分器島津CR8A;柱DB-5 (膜厚 1.5jim，長(zhǎng)度30m，內(nèi)徑0.53mm);柱溫條件從50°C以5"/分鐘升 溫到70。C，然后以1(TC/分鐘升溫到250°C，然后以15。C/分鐘升溫到 28(TC;并在280。C保持IO分鐘；注射溫度280°C;檢測(cè)器溫度250 °C;載氣He 5ml/分鐘
(2) 高效液相色譜(HPLC)
LC裝置日立LC-7100;積分器日立LC-7500;柱ODS L-Column 4.6mm())X 150mm;流動(dòng)相A液(0.1%磷酸水溶液)，B液(乙腈)； 梯度條件A液/B液比在27分鐘內(nèi)從90/I0變化到9/91，并在9/91保
持10分鐘；流量l.OmL/分鐘；柱溫40°C ;檢測(cè)波長(zhǎng)254nm;注 射量10pL。
在此公開的實(shí)施方式和實(shí)施例從任何角度來說都應(yīng)視為例示性而 非限制性的。本發(fā)明的范圍如權(quán)利要求書所示而不受上述實(shí)施方式和 實(shí)施例的限制，并包含權(quán)利要求等效物的含義和范圍內(nèi)的任何變更。
權(quán)利要求
1.一種下述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類的制造方法，該方法包含使下述通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類與硫酰氯反應(yīng)的步驟，式(I)中，R1表示氫原子或碳原子數(shù)1～3的烷基；R2各自獨(dú)立地表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～3的烷基或碳原子數(shù)1～3的全氟烷基；R3表示甲酰基、乙?；蛉阴；籱表示0～4的整數(shù)；式(II)中，R1、R2、R3和m與上述同義。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述通式(I)中的W為乙 酰基。
3. —種4-(三氟甲硫基)苯胺類的制造方法，該方法包含.-使下述通式(I)表示的4-(甲硫基)苯胺類與硫酰氯反應(yīng)而得到下述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類的步驟；和使所述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類與氟化劑反應(yīng)而得 到下述通式(III)表示的4-(三氟甲硫基)苯胺類的步驟，<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>式(I)中，W表示氫原子或碳原子數(shù)1 3的垸基；f各自獨(dú)立地表示鹵素原子、碳原子數(shù)1~3的垸基或碳原子數(shù)1 3的全氟烷基；R3 表示甲酰基、乙?；蛉阴；?；m表示0 4的整數(shù)； 式(II)中，R1、 R2、 R3和m與上述同義，式(III)中，R1、 R 和m與上述同義；R"表示氫原子、甲?；?乙?；蛉柞；?。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述氟化劑為氟化氫和/或氟 化氫-胺絡(luò)合物。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述通式(II)中的W為乙
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述通式(II)中的W為乙?；?。
7.下述通式(II)表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類，式(II)中，R'表示氫原子或碳原子數(shù)1 3的垸基；W各自獨(dú)立 地表示鹵素原子、碳原子數(shù)1~3的垸基或碳原子數(shù)1~3的全氟垸基； 113表示甲?；⒁阴；蛉阴；?；m表示0 4的整數(shù)。
8.如權(quán)利耍求7所述的4-(三氯曱硫基)苯胺類，其中，所述通式 (II)中的R 為乙?；?。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(II)(式(II)中，R¹表示氫原子或碳原子數(shù)1～3的烷基；R²各自獨(dú)立地表示鹵素原子、碳原子數(shù)1～3的烷基或碳原子數(shù)1～3的全氟烷基；R³表示甲?；⒁阴；蛉阴；?；m表示0～4的整數(shù))表示的4-(三氯甲硫基)苯胺類及其制造方法，以及使用該化合物制造4-(三氟甲硫基)苯胺類的方法。由此，能夠使用工業(yè)上容易得到的原料，并使用通用的制造設(shè)備，以高收率制造4-(三氟甲硫基)苯胺類。
文檔編號(hào)C07C323/37GK101687783SQ20088002362
公開日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者兼松憲吾, 遠(yuǎn)山芳伴 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社