專(zhuān)利名稱(chēng)：制備聯(lián)芳基化合物的方法
制備聯(lián)芳基化合物的方法 本發(fā)明涉及一種使用基于帶有膦配體的鈀化合物的催化劑制備聯(lián)芳基化合物的方法。 聯(lián)芳基化合物，特別是聯(lián)苯基化合物，是工業(yè)上重要的精細(xì)化學(xué)品、藥物中間體、 熒光增白劑和農(nóng)業(yè)化學(xué)品。 —種通常用于以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模合成聯(lián)芳基化合物的方法為Suzuki反應(yīng)，其中碘代 芳族化合物或溴代芳族化合物以及——在例外情況下——氯代芳族化合物與芳基硼酸衍 生物、乙烯基硼酸衍生物或烷基硼酸衍生物在鈀催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。描述該方法的 綜述性文章可見(jiàn)于例如N. Miyaura， A. Suzuki, Chem. Rev. 1995， 95， 2457和Bellina， F. et al. Synthesis 2004,2419中。在Pd-催化的氯代芳族化合物的反應(yīng)中使用三烷基膦配體的 綜述可見(jiàn)于Littke， A. F. &Fu， G. C. Angew. Chem. 2002， 114， 4350中。 用于Suzuki反應(yīng)的催化劑一般為鈀化合物和鎳化合物。盡管鎳催化劑具有經(jīng)濟(jì) 效益(參見(jiàn)A. F. Indolese， Tetrahedron Lett. 1997， 38， 3513)，但是鈀催化劑因?yàn)樗鼈兙?有低毒性和對(duì)官能團(tuán)的更大的耐受性而優(yōu)于鎳催化劑。當(dāng)使用鈀催化劑時(shí)，鈀(II)絡(luò)合 物和鈀(0)絡(luò)合物均可用于Suzuki反應(yīng)中(參見(jiàn)M. Beller， H. Fischer, W. A. Herrmann, K. dfele，C.BroPmer， Angew. Chem. 1995,107,1992)。根據(jù)文獻(xiàn)，由供電配體(例如膦 (phosphane))穩(wěn)定的配位不飽和的14-和16-電子的鈀(0)物質(zhì)，可制備成催化活性物。 特別是當(dāng)使用成本相對(duì)較低的原料例如芳基溴化物或芳基氯化物時(shí)，需添加穩(wěn)定用配體以 便使所述原料達(dá)到令人滿意的催化活性。所述Suziki反應(yīng)的一個(gè)明顯缺點(diǎn)為令人滿意的 催化轉(zhuǎn)換數(shù)(=TON)只有用昂貴的原料例如碘代芳族化合物和活化的(即缺電子的)溴 代芳族化合物才可達(dá)到。其他情況下，當(dāng)使用失活的(即多電子的)溴代芳族化合物或氯 代芳族化合物時(shí)，為達(dá)到工業(yè)上可接受的轉(zhuǎn)化率，必須添加大量催化劑，通常為l_5mol % 。
此外，鄰位取代的鹵代芳族化合物由于其具有較大的空間位阻而具有較低的反應(yīng) 活性。鹵代苯胺的反應(yīng)也存在問(wèn)題，因?yàn)樗鼈兛闪硗庥米鞔呋瘎┑呐潴w。
氟代鹵代苯胺與一取代的硼酸在催化劑存在下的反應(yīng)在WO 03/070705中有描 述。 就此，在WO 00/61531中描述了具有含亞磷酸酯配體的催化劑的用途。
EP 1 186 583教導(dǎo)了負(fù)載型Pd催化劑的用途。 EP 1 064 243禾PW0 0116057教導(dǎo)了烯丙型Pd絡(luò)合物的用途，EP 0 690 046中使 用環(huán)鈀(palladacycle)作為催化劑。 所有所述方法均涉及使用較為昂貴、或僅可以復(fù)雜的方式制備的鈀絡(luò)合物，或者 為達(dá)到良好產(chǎn)率需要使用過(guò)量的芳基硼酸。該方法的成本由于貴重芳基硼酸的損耗和由于 更復(fù)雜的純化及分離操作而增加，所述純化和分離操作是分離過(guò)量硼酸和由此生成的副產(chǎn) 物例如脫硼酸化芳族化合物和均偶聯(lián)產(chǎn)物所必需的。 WO 2006/092429描述了二芳基硼酸與芳基鹵化物在水性溶劑體系中、尤其是在三 烷基膦存在下的反應(yīng)。但是，二取代硼酸的合成并不總是容易的。 WO 2006/024388描述了一種制備聯(lián)苯胺的替代方法，通過(guò)使取代的苯基乙酰胺與丁炔醇反應(yīng)并隨后與噻吩二氧化物進(jìn)行第爾斯_阿爾德反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。WO 2005/123689描述了通過(guò)使用四(三苯基膦)合鈀(0)進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)來(lái)制
備3，4-(二氯苯基)苯胺。 所用一取代硼酸(boronic acid)或二取代硼酸(borinic acid)的反應(yīng)活性也對(duì) Suzuki反應(yīng)過(guò)程具有決定性影響；特別是因吸電子取代基而失活的芳族化合物可能會(huì)使 反應(yīng)更緩慢并且形成均偶聯(lián)產(chǎn)物。但是，在針對(duì)所述方法的文獻(xiàn)中幾乎未考慮該問(wèn)題，因?yàn)?在方法中通常使用大量過(guò)量的一取代硼酸，而產(chǎn)率僅基于鹵代芳族化合物的轉(zhuǎn)化率。因此 前述現(xiàn)有技術(shù)中的方法的另一個(gè)缺點(diǎn)為鹵代芳族化合物的競(jìng)爭(zhēng)性均偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)可產(chǎn) 生有毒的多鹵化聯(lián)苯。 此外，由于反應(yīng)混合物的復(fù)雜性，無(wú)法進(jìn)行簡(jiǎn)單的催化劑循環(huán)，從而使得催化劑 成本通常也成為工業(yè)實(shí)施的一個(gè)阻礙?；谒苄造⒌拇呋瘎w系確實(shí)對(duì)工業(yè)上重要的 2_氯芐腈與對(duì)甲苯基硼酸的反應(yīng)具有令人滿意的催化劑活性，但是該催化劑含有昂貴的磺 化的膦。 本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種制備聯(lián)芳基化合物的新方法，該方法不具有已知方 法的缺點(diǎn)、適于工業(yè)上實(shí)施，并且能以高產(chǎn)率、高純度和最佳催化劑生產(chǎn)率得到聯(lián)芳基化合 物。 該目標(biāo)通過(guò)一種制備通式(I)的單官能、雙官能和/或多官能的聯(lián)芳基化合物的
方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，
其中 Z為氫或氧， n為選自1、2或3的一個(gè)整數(shù)，且 X獨(dú)立地選自F、 CI 、 Q-Q烷基和C「C4烷氧基； m為選自0U、2、3、4或5的一個(gè)整數(shù)，且 Y獨(dú)立地選自鹵素、C卜4烷基、CrC4烷氧基、C卜4鹵代烷基、(V4鹵代烷氧基和羥基， 所述通式(I)的聯(lián)芳基化合物通過(guò)通式(II)的鹵代芳族化合物與如下(a) 、 (b)、 (c)或(d)反應(yīng)來(lái)制備:
其中


Hal為鹵素原子
(a)至少一種通式(III-a)的硼酸，
(III曙a)， 其中 Q1和Q2為羥基(-0H) 或與由通式(III-a)的硼酸形成的酸酐、二聚體和三聚體、 或與至少一種通式(III-a)的硼酸的衍生物進(jìn)行反應(yīng)， 其中 Q1和Q2獨(dú)立地選自F、 CI 、 Br、 I 、4烷基、C6—1Q芳基、Q-Q烷氧基和C6—1Q芳氧基； 或 (b)至少一種式(III-b)的環(huán)硼酸酯，
其中 A為選自-CH2-CH2、 -C (CH3) 2_C (CH3) 2_、 _CH2_C (CH3) 2_CH2-的基團(tuán)； 或 (c)至少一種通式(III-c)的硼酸鹽，
<formula>formula see original document page 7</formula> 其中 M+為陽(yáng)離子； 或 (d)至少一種通式(III-d)的硼酸
(III-b)，
B(OH)3M
(III-c),v (ni畫(huà)d)， 其中Y、Q'和m定義如上； 所述反應(yīng)在至少一種鈀膦絡(luò)合物存在下進(jìn)行，其中所述膦基團(tuán)被至少一個(gè)支鏈 C3—8烷基基團(tuán)取代。 在本發(fā)明中，除非另有限定，術(shù)語(yǔ)鹵素(X)包括選自氟、氯、溴和碘的那些元素，優(yōu) 選使用氟、氯和溴，并且特別優(yōu)選使用氟和氯。 任選取代的基團(tuán)可為單取代或多取代的，多取代情況下的取代基可以相同或不 同。 被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(-X)取代的烷基選自例如，三氟甲基(CF》、二氟甲基 (CHF2) 、 CF3CH2、 C1CH2、 CF3CC12。 在本發(fā)明中，除非另有限定，烷基指可任選含有一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)選自0、 N、 P和 S的雜原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基。此外，本發(fā)明烷基可任選被選自以下的其他基團(tuán)取 代-R'、鹵素(-X)、烷氧基(-0R')、硫醚或巰基(-SR，)、氨基(-NR' 2)、甲硅烷基(-SiR， 3)、 羧基(-C00R')、氰基(-CN)、?；?-(C = O)R')和酰胺(-C0NR2')基團(tuán)，其中R'為氫或 (V12烷基，優(yōu)選C2—1Q烷基，特別優(yōu)選C3—8烷基，所述烷基可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 0、 P和S 的雜原子。 C「(^烷基的定義包括本文所定義的烷基的最大范圍。具體地，該定義的含義包括 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、l，3-二 甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、環(huán)丁基、環(huán) 己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。 在本發(fā)明中，除非另有限定，芳基是指可含有一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)選自0、 N、 P和S 的雜原子并可任選被選自以下的其他基團(tuán)取代的芳族烴-R'、鹵素(-X)、烷氧基(-0R')、 硫醚或巰基(-SR')、氨基(-NR' 2)、甲硅烷基(-SiR' 3)、羧基(-C00R')、氰基(-CN)、酰基 (-(C = O)R')和酰胺(-C0NR/ )基團(tuán)，其中R'為氫或C卜12烷基，優(yōu)選C2—1Q烷基，特別優(yōu)選 C3—8烷基，所述烷基可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 0、 P和S的雜原子。 C5_C18芳基的定義包括本文所定義的具有5-18個(gè)骨架原子的芳基的最大范圍，其 中C原子可被雜原子替代。具體地，該定義的含義包括例如環(huán)戊二烯基、苯基、環(huán)庚三烯基、 環(huán)辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3_呋喃基、2_噻吩基、3_噻吩基、2_吡咯基、3_吡咯 基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-妣唑 基、4-妣唑基、5-卩比唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、 2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1， 2， 4-噻二唑-5-基、1 ， 2， 4-三唑-3-基、1 ， 3， 4-噁二唑-2-基、1 ， 3， 4-噻二唑-2-基和1 ， 3，4-三唑-2-基；l-妣咯基、l-妣唑基、l，2，4-三唑-l-基、l-咪唑基、l，2，3-三唑-l-基、 1，3，4-三唑-1-基；3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，
83，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基。 在本發(fā)明中，除非另有限定，芳基烷基(芳烷基)是指被芳基取代的烷基，該芳基 烷基可含有一個(gè)C卜8亞烷基鏈，并且其芳基骨架或亞烷基鏈可被一個(gè)或多個(gè)選自0、N、P和S 的雜原子取代，并任選地被選自以下的其他基團(tuán)取代-R'、鹵素(-X)、烷氧基(-0R')、硫醚 或巰基(-SR')、氨基(-NR' 2)、甲硅烷基(-SiR' 3)、羧基(-C00R')、氰基(-CN)、?；?-(C =O)R')和酰胺(-C0NR/ )基團(tuán)，其中R'為氫或(V12烷基，優(yōu)選(:2—w烷基，特別優(yōu)選C3—8 烷基，所述烷基可含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 0、 P和S的雜原子。 C7—19芳烷基的定義包括本文所定義的在骨架和亞烷基鏈中共具有7-19個(gè)原子的 芳基烷基的最大范圍。具體地，該定義的含義包括例如苯甲基和苯乙基。
在本發(fā)明中，除非另有定義，烷基芳基(烷芳基)指被烷基取代的芳基，該烷基芳 基可含有一個(gè)C卜8亞烷基鏈，并且其芳基骨架或亞烷基鏈可被一個(gè)或多個(gè)選自0、 N、 P和S 的雜原子取代，并任選地被選自以下的其他基團(tuán)取代-R'、鹵素(-X)、烷氧基(-0R')、硫醚 或巰基(-SR')、氨基(-NR' 2)、甲硅烷基(-SiR' 3)、羧基(-C00R')、氰基(-CN)、?；?-(C =0) R')和酰胺基(-C0NR' 2)，其中R'為氫或(V12烷基，優(yōu)選C2—1Q烷基，特別優(yōu)選C3—8烷 基，所述烷基可具有一個(gè)或多個(gè)選自N、 0、 P和S的雜原子。 C7—19烷基芳基的定義包括本文所定義的在骨架和亞烷基鏈中共具有7-19個(gè)碳原 子的烷基芳基的最大范圍。具體地，該定義的含義包括例如，甲苯基、2，3-二甲基苯基、2， 4- 二甲基苯基、2，5- 二甲基苯基、2，6- 二甲基苯基、3，4- 二甲基苯基或3，5_ 二甲基苯基。
除非另有定義，烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基可還含有一個(gè)或多個(gè)選自 N、0、P和S的雜原子。所述雜原子替代所述碳原子。如果合適，本發(fā)明的化合物可以不同 可行異構(gòu)體的混合物形式存在，特別是立體異構(gòu)體，例如E型和Z型異構(gòu)體、蘇型和赤型異 構(gòu)體，以及旋光異構(gòu)體，但是如果合適，也可為互變異構(gòu)體。所公開(kāi)和要保護(hù)的為E型和Z 型異構(gòu)體、蘇型和赤型異構(gòu)體，及旋光異構(gòu)體、這些異構(gòu)體的任意混合物，以及可能的互變 異構(gòu)體。 在本發(fā)明中，式(II)的鹵代芳族化合物為氟代芳族化合物、氯代芳族化合物、溴 代芳族化合物或碘代芳族化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(II)的鹵代芳族化合物選 自苯胺(Z = H);特別優(yōu)選2-溴-4-氟苯胺。 在式(III-a)的硼酸或其衍生物中，Q1和Q2可與硼原子和一個(gè)或兩個(gè)氧原子一起
形成一個(gè)五元或六元環(huán)，該環(huán)可被另外的甲基取代。 特別優(yōu)選9^92 = 0H的式(III-a)的硼化合物，也即硼酸。 或者，由式(III-a)的硼酸或其衍生物形成的酸酐、二聚體和三聚體可用作偶聯(lián) 成分。 式(III-a)的硼酸或其衍生物可通過(guò)芳基鎂鹵化物(格氏試劑)與三烷基硼酸酯 優(yōu)選在一種溶劑例如THF中反應(yīng)而得到。為抑制形成二芳基硼酸的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，該反應(yīng)必須 在低溫(-6(TC )下進(jìn)行，并避免試劑過(guò)量，如R.M. Washburn et al. ， Organic Syntheses Collective第4巻，68中或Boronic Acids，由Dennis G. Hall編寫(xiě)，Wiley-VCH 2005，第 28頁(yè)及以后所述。 此外優(yōu)選式(III-b)的環(huán)硼酸酯。 —個(gè)極特別優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案涉及m = 2、 Y = 3-C1和4_C1、 Q15 Q2 = OH的通式(III-a)的硼酸及其二聚體、三聚體和酸酐。 通式(III-b)的環(huán)硼酸酯優(yōu)選Y = CI且m = 2，特別優(yōu)選Y = 3_C1和4_C1。
通式(III-b)的環(huán)硼酸酯可按Boronic Acids，由Dennis G. Hall編寫(xiě)，Wiley-VCH 2005，第28頁(yè)及以后所述來(lái)制備。 本發(fā)明中，通式(III-c)的硼酸鹽含有陽(yáng)離子(,)，該陽(yáng)離子選自堿金屬和堿土金 屬，例如Li、 Na、 K、 Cs、 Mg、 Ca和Ba，或選自四烷基銨陽(yáng)離子，例如NMe4+、 NEt4+、 NBut4+，或選 自三烷基銨陽(yáng)離子，例如HNEt3+。優(yōu)選使用的通式(III-d)的硼酸鹽為Y二Cl，m二2，M+二 Na、 K、 Mg ;特別優(yōu)選Y = 3-C1禾P 4-C1 。 式(III_c)的硼酸鹽可按Serwatowski et al. ， Tetrahedron Lett. 44， 7329(2003)中所述得到。 式(III-d)的硼酸可按WO 2007/138089中所述得到。 所述硼化合物優(yōu)選在至少一種溶劑的存在下反應(yīng)，所述溶劑選自例如，水、脂肪族 醚、任選被鹵代的芳香族或脂肪族烴、醇、酯，芳香族或脂肪族腈，及偶極非質(zhì)子溶劑，例如 二烷基亞砜、脂肪族羧酸的N， N- 二烷基酰胺，或烷基化內(nèi)酰胺。 特別優(yōu)選選自以下的溶劑THF、二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚 (MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、二甲醚(DME)、2-甲基-THF、乙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、1， 3， 5-三甲基苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、碳酸亞乙酯、 碳酸異丙烯酯J，N-二甲基乙酰胺J，N-二甲基甲酰胺J-甲基吡咯烷酮、水，及其混合物。
極特別優(yōu)選含有環(huán)境友好的溶劑即水的混合物。 還觀察到，向有機(jī)溶劑中添加少量水能夠基本抑制競(jìng)爭(zhēng)性均偶聯(lián)反應(yīng)。 但是，由于原料和所得產(chǎn)物的可溶性，通常不可能完全不用有機(jī)(非極性)溶劑。
因此優(yōu)選使用有機(jī)溶劑作為助溶劑。 基于水和有機(jī)溶劑的混合物計(jì)，本發(fā)明溶劑混合物可含有0. 1-95體積％并優(yōu)選 1-60體積％的水。 由于在反應(yīng)中形成酸，因此通過(guò)添加堿來(lái)中和得到的酸是有利的。所述堿可自開(kāi) 始時(shí)即存在，或可在反應(yīng)過(guò)程中(半間歇方法)連續(xù)添加。 本發(fā)明中適宜的堿有例如，伯胺、仲胺和叔胺，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺，其 各自可為脂環(huán)族的或開(kāi)鏈的；脂肪族和/或芳香族羧酸的堿金屬和堿土金屬鹽，例如乙酸 鹽、丙酸鹽或苯甲酸鹽；堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽和/或氫 氧化物；以及金屬的醇鹽，特別是堿金屬或堿土金屬的醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、 甲醇鎂、乙醇鈣、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀，或堿金屬的異戊酸鹽(isoamylate)。所述堿優(yōu)選為 鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或銫的碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽。特別優(yōu)選NaOH、K0H、碳酸鉀和碳酸鈉。
除了中和所得酸外，所使用的堿也可通過(guò)活化芳基硼酸形成陰離子硼酸根 (anionic boronate)物質(zhì)而對(duì)反應(yīng)過(guò)程具有積極影響。除上述堿外，所述活化也可通過(guò)添 加氟化鹽而實(shí)現(xiàn)，所述氟化鹽例如CaF、 NaF、 KF、 LiF或CsF。 所用鈀催化劑通常由至少一種鈀(II)鹽或一種鈀(0)化合物與相應(yīng)的膦配體原 位制備而成。但是，它們也可直接以鈀(0)化合物的形式使用，而無(wú)需降低初始催化活性。
適宜的鈀源選自例如，三氟乙酸鈀、氟乙酰丙酮鈀、Pd(0Ac)2、 Pd(0C0CH2CH3)2、 Pd(OH)2、PdCl2、PdBr2、Pd(acac)2(acac =乙酰丙酮根)、Pd(N03)2、Pd(dba)2、Pd2dba3(dba =二亞芐基丙酮)、Pd (CH3CN) 2C12、 Pd (PhCN) 2C12、 Li [PdCl4] 、 Pd/C或鈀納米顆粒。 —個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案設(shè)計(jì)為使用烷基部分具有支鏈的甲基二 (C3—8烷基)膦或三
(C3—8烷基)膦配體或者它們的鹽、特別優(yōu)選甲基二 (叔丁基)膦和三(叔丁基)膦作為配體。 三烷基膦也可以三烷基轔鹽的形式使用，例如四氟硼酸鹽(Org丄ett. 2001,3， 4295)、高氯酸鹽或硫酸氫鹽，并從中通過(guò)堿原位釋放出。 鈀與膦配體的摩爾比應(yīng)該在4 : i和i : ioo之間，并且優(yōu)選在i : i禾p i : 5 之間，特別優(yōu)選在i : i和i : 2之間。 根據(jù)本發(fā)明，也可直接使用Pd[P (t-But) 3]2，它的制備在(J. Amer. Chem. Soc. 1976,98,5850 ;J. Amer. Chem. Soc. 1977,99,2134 ;J. Am. Chem. Soc. 2001， 123， 2719)中
有描述。 另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及使用1， 1- 二 ( 二叔丁基膦基)二茂鐵(D. t. BPF)作 鈀的配體。 當(dāng)實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，催化劑體系(Pd+配體)可在室溫或提高的溫度下一起添加或單 獨(dú)添加。該體系可在實(shí)施反應(yīng)之前通過(guò)將一種Pd鹽與所述配體化合而單獨(dú)地即時(shí)制備，或 者可購(gòu)得晶體形式的該體系。也可以直接添加配體然后向該批料中添加鈀鹽(原位法)。
根據(jù)本發(fā)明，式(II)的鹵代芳族化合物和式(III-a)至(III-c)的硼化合物以等 摩爾比例使用?；蛘?，也可過(guò)量使用兩種組分(II或III)之一、優(yōu)選硼化合物(III-a)至 (III-c)過(guò)量。也可在計(jì)量控制下實(shí)施該反應(yīng)，在此情況下，將所述兩種反應(yīng)組分之一在反 應(yīng)過(guò)程中緩慢計(jì)量加入。為此，優(yōu)選使用例如硼酸或硼酸鹽的溶液，而鹵素組分、催化劑和 所述堿(如果使用的話)為初始裝料。 所述反應(yīng)通常在10-200。C的溫度、優(yōu)選20-140。C的溫度，和最高100bar的壓力 下、優(yōu)選大氣壓和40bar之間的壓力下進(jìn)行。 所述反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)大氣氧的情況下在一種保護(hù)氣體氣氛中例如氬氣或氮?dú)鈿夥?中進(jìn)行。 由于催化劑的活性和穩(wěn)定性，本發(fā)明方法可使用極少量的催化劑，如此使得與相 應(yīng)方法的已知Suzuki反應(yīng)相比，催化劑成本不是限制性因素。 在本發(fā)明方法中，所用催化劑的含量為0. 0001_511101%、特別優(yōu)選< 0. lmol^，基 于鹵代組分計(jì)。 在大多數(shù)情況下，由于催化劑量較少，因此催化劑可余留在最終產(chǎn)物中?；蛘撸?br> 將得到的聯(lián)芳基化合物通過(guò)過(guò)濾純化，例如用硅藻土。 以下實(shí)施例用于示例說(shuō)明本發(fā)明方法而非對(duì)其進(jìn)行限制。 3' ， 4' _ 二氯-5-氟聯(lián)苯基-2-胺的制備實(shí)施例 該實(shí)施例表明，本發(fā)明方法可使用小于O. lmol^的催化劑和配體量來(lái)實(shí)現(xiàn)高產(chǎn) 率，同時(shí)產(chǎn)生極少量(< 1%，而不是例如10% )的硼酸的均偶聯(lián)產(chǎn)物。
在乙腈-水中使用市售催化劑(0. 01mol% ) 向210ml水、22. 3g(94. 2%， 110. lmmol) 3，4-二氯苯基硼酸(含有1%的3，4_二 氯溴苯和0. 3% PCB077)和150ml乙腈中添加29. 5g(213. 5mmo1)碳酸鉀，將該混合物攪拌 25分鐘，并添加19. 16g(99. 2X，100mmol)2-溴-4-氟苯胺的50ml乙腈溶液。將該溶液抽真空并充入氬氣6次，然后添加6mg二 (三叔丁基膦)鈀。將該混合物在67-69t:在氬氣 下攪拌20小時(shí)，并放置冷卻至室溫，添加150ml乙酸乙酯，分離有機(jī)相，將該混合物每次用 50ml乙酸乙酯萃取兩次，并蒸發(fā)合并的有機(jī)相，得到29. 25g結(jié)晶油。純度(HPLC)86. 2% ; 產(chǎn)率99. 1%。 使用新制備的催化劑(0. 01mol% ) 將548mg 12. 9%的三叔丁基膦的甲苯溶液溶于20ml THF中。向2. 28ml該溶液 中添加4ml 69mg Pd2dba3在15ml THF中的溶液，并攪拌該混合物10分鐘，將1. 57ml上 述催化劑溶液添加至用氬氣飽和的溶液——19. 35g(99. 2%， 100mmol)2-溴-4-氟苯胺、 22. 5g(94. 2%，110. lmmol)3，4-二氯苯基硼酸和29. 3g(212翻l)碳酸鉀的115ml水禾口 115ml甲苯的溶液——中，并在67-69t:將該混合物攪拌17h。分離出出有機(jī)相，并將水相用 50ml甲苯洗滌一次。減壓蒸發(fā)合并的有機(jī)相，得到27.93g結(jié)晶油。純度(GCMS) :89%。產(chǎn) 率89. 8%。 PCB < 0. 1%。 使用1， 1- 二 ( 二叔丁基膦基)二茂鐵(D. t. BPF)
在甲苯/水中 首先將8. 15g(97%，0. 042mol)3，4-二氯苯基硼酸加入50g水和50g甲苯中。隨 后添加18.7g(0.085mo1)磷酸鉀和8. 2g (98 % ， 0. 042mol) 2-溴-4-氟苯胺。充入氮?dú)夂螅?添加0. 014g(0. 00002mol) 1， 1' - 二 ( 二叔丁基膦基)二茂鐵鈀二氯化物，并將該混合物 在79-8rC攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)相并減壓蒸發(fā)，得到10.5g結(jié)晶油。純度(HPLC) :97%， 產(chǎn)率95%。 PCB < 1%。
在THF/水中 首先將8. 15g(98%，0. 042mol)2-溴+氟苯胺和7. 8g(97%，0. 040mol)3，4_ 二 氯苯基硼酸加入20g水和50g四氫呋喃中。充入氮?dú)夂螅砑?. 014g(0. 00002mol) 1， 1' 二 (二叔丁基膦基)二茂鐵鈀氯化物，并將該混合物加熱至65-67t:。然后在l小時(shí)內(nèi)逐 滴添加13. 4g(99.8%，0. 1262mol)碳酸鈉在30g水中的溶液，添加完成之后，將該混合物 在65-67t:再攪拌2小時(shí)。將有機(jī)相分離出并減壓蒸發(fā)，得到10.5g結(jié)晶油。純度(HPLC): 96%，產(chǎn)率93. 7%。 PCB<1%。
在甲苯/水中用NaOH進(jìn)行半間歇生產(chǎn) 首先將85. 46g(99. 2%，0. 446mol)2_溴+氟苯胺禾口 90. 2g(0. 473mol)3，4_ 二 氯苯基硼酸加入200g水和565g甲苯中。充入氮?dú)夂?，將該混合物加熱?5t:，并添加 25. 9mg(0. 02mol% )三叔丁基膦四氟硼酸鹽的5ml水溶液和27. 2mg(0. 02mol% )乙酰丙酮 鈀(II)的5ml甲苯溶液。 然后在約2小時(shí)內(nèi)逐滴添加10X的氫氧化鈉溶液，從而使pH保持在8-8. 5。這需 要約1. 2-1. 4當(dāng)量。使用HPLC檢測(cè)到完全轉(zhuǎn)化后，分離有機(jī)相并減壓蒸發(fā)，得到10. 5g結(jié) 晶油。純度(HPLC) :96%，產(chǎn)率93. 7%。 PCB < 1%。進(jìn)一步的純化通過(guò)用濃HC1沉淀、用 甲苯洗滌沉淀的鹽酸化物、并使用甲苯/MeOH/水/NaOH釋放而進(jìn)行。減壓蒸發(fā)有機(jī)相，得 到油形式的所需產(chǎn)物(157. 9g ;含量(HPLC，對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)物)71. 2% ;產(chǎn)率89. 5% )。
權(quán)利要求
一種制備通式(I)的單官能、雙官能和/或多官能聯(lián)芳基化合物的方法其中Z為氫或氧，n為選自1、2或3的一個(gè)整數(shù)，且X獨(dú)立地選自F、Cl、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；m為選自0、1、2、3、4或5的一個(gè)整數(shù)，且Y獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基和羥基，所述通式(I)的聯(lián)芳基化合物通過(guò)通式(II)的鹵代芳族化合物與如下(a)、(b)、(c)或(d)反應(yīng)來(lái)制備其中Hal為鹵素原子(a)與至少一種通式(III-a)的硼酸，其中Q1和Q2為羥基(-OH)或與由通式(III-a)的硼酸形成的酸酐、二聚體和三聚體、或與至少一種通式(III-a)的硼酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)，其中Q1和Q2獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-C4烷氧基和C6-10芳氧基；或(b)與至少一種式(III-b)的環(huán)硼酸酯，其中A為選自-CH2-CH2、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-的基團(tuán)；或(c)與至少一種通式(III-c)的硼酸鹽其中M+為陽(yáng)離子；或(d)與至少一種通式(III-d)的硼酸進(jìn)行反應(yīng)其中Y、Q1和m定義如上所述反應(yīng)在至少一種鈀膦絡(luò)合物存在下進(jìn)行，其特征在于，所述膦基團(tuán)被至少一個(gè)支鏈C3-8烷基基團(tuán)取代。F2008800216206C00011.tif,F2008800216206C00012.tif,F2008800216206C00013.tif,F2008800216206C00021.tif,F2008800216206C00022.tif,F2008800216206C00023.tif
2. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于Z 二氫，n = l，X = 5-F，m = 2，Y = 3'-Cl和4'-Cl，Hal = Br，且Q1和Q2各自為羥基。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于所述反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。
4. 權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述溶劑含有0. 1-95體積％的水，以水和有機(jī)溶劑的混合物計(jì)。
5. 權(quán)利要求l-4之一的方法，其特征在于所述式(II)的鹵代芳族化合物為2-溴-4-氟苯胺。
6. 權(quán)利要求l-5之一的方法，其特征在于所述鈀絡(luò)合物選自二 (三叔丁基膦)鈀、二[甲基二 (叔丁基)膦]鈀和[1， 1- 二 ( 二叔丁基膦基)二茂鐵]鈀。
7. 權(quán)利要求l-6之一的方法，其特征在于所述鈀絡(luò)合物通過(guò)添加一種鈀源和一種Pd配體原位制備。
8. 權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述配體為三(叔丁基)膦或其鹽。
9. 權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述配體為甲基二 (叔丁基)膦或其鹽。
10. 權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于使用相應(yīng)的一氫四氟硼酸鹽(HBF4鹽)。
11. 權(quán)利要求7-10之一的方法，其特征在于所述鈀源為乙酰丙酮鈀或二亞芐基丙酮
12. 權(quán)利要求l的方法，其特征在于所述式(III-a)的硼酸為3，4-二氯苯基硼酸。
13. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述式(III-d)的硼酸為二 (3，4-二氯苯基)硼
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使用基于帶有膦配體的鈀化合物的催化劑制備聯(lián)芳基化合物的方法。
文檔編號(hào)C07C209/68GK101715439SQ200880021620
公開(kāi)日2010年5月26日 申請(qǐng)日期2008年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者A·斯特勞布, E·W·P·達(dá)門(mén), J·維舍梅耶, N·呂, U·克略特施恩 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司