專利名稱：旋光性α氨基乙縮醛外消旋化的方法
旋光性a氨基乙縮醛外消旋化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種為獲得外消旋的a-氨基乙縮醛而將旋光性a-氨基乙縮醛外消旋化的方法。
更具體地講，該方法為能夠在溫和條件下使a-氨基乙縮醛外消旋化，使用旋光性a-氨基乙縮趁的胺官能團(tuán)的衍生物。
盡管在過去的幾年中不對(duì)稱合成有了 一些進(jìn)步，但外消旋混合物的拆分依然是光學(xué)純化合物的工業(yè)合成最常用的方法，原因是它通常是實(shí)施制備純對(duì)映體的最經(jīng)濟(jì)和最實(shí)用的方法。這種與對(duì)映體選擇性合成相關(guān)的方法的主要缺點(diǎn)是對(duì)于得到的所需產(chǎn)物的理論光學(xué)產(chǎn)率等于50%。因此，為產(chǎn)生這種類型方法的成本效益，必須開發(fā)一種外消旋方法，以通過回收再用所拆分的外消旋混合物來恢復(fù)不需要的對(duì)映體。在工業(yè)拆分方法的研制中，有關(guān)外消旋化的經(jīng)濟(jì)利害關(guān)系是值得考慮的，但所述外消旋化通常存在很多困難通常必須的苛刻的操作條件、可能形成分解產(chǎn)物、底物變化太大以致不能進(jìn)行直接的回收再用，這由附加的合成步驟得到反映，等等。
參考文獻(xiàn)一般選擇一類化合物研究和應(yīng)用消旋方法，其反映了一種使用的已知外消旋技術(shù)的限制。在最常用的外消旋方法中，通過實(shí)例提及的方法有通過堿(例如在手性中心具有足夠酸性氫的化合物)、通過酶(其基本上與a-氨基酸和衍生物的外消旋化有關(guān))、通過酸(如具有互變異構(gòu)的酮-烯醇形式的化合物)催化的外消旋化，通過與醛形成Schiffs堿類型中間體的外消旋化(用于a-氨基酸和衍生物而發(fā)展的技術(shù))或通過氧化還原反應(yīng)的外消旋化(其主要涉及手性胺)。
研究最廣泛且涉及這些外消旋化方法研究的化合物類別有a-氨基酸及其衍生物、胺，以及相對(duì)較少程度的醇和醚、乙酸酯和烷氧基衍生物。不幸的是，在溫和的操作條件下，對(duì)a-氨基酸和衍生物(用堿或酸催化，形成Schiffs堿類型中間體)或手性芳族胺類(用堿催化，還原條件)所述的大多數(shù)常規(guī)外消旋方法不能有效地使a-氨基乙縮醛外消旋化。
因此，所要解決的技術(shù)問題包括提供一種采用溫和條件，以滿意收率使旋光性a-氨基乙縮醛外消旋化的方法，即特別是，不損害乙縮醛功能，以及提供在新的易于實(shí)施的拆分方法中處理和再循環(huán)所述外消旋混合物的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將在催化劑存在下富含旋光性的a-氨基乙縮醛氧化為對(duì)應(yīng)的將的步驟與將這樣得到的肟還原的步驟結(jié)合，可能解決以上問題。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備基本為式(I)的外消旋形
式的a-氨基乙縮醛的方法，R3 OF^
-Ri和R2可以相同或不同，代表直鏈或支鏈C廣C!2烷基，或者R!
和R2連接以形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基，其可以是未取代的或者在4和/或5位上被一或多個(gè)直鏈或支鏈CrQ烷基取代基取代，或者形成1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基，其可以是未取代的或者在4和/或5和/或6位上被一或多個(gè)直鏈或支鏈d-Q烷基取代基取代；-R3代表直鏈或支鏈d-d2烷基；Crd。環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上所定義；含有3-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中雜環(huán)烷基和烷基如上所定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)CVd4芳基；含有5-14個(gè)原子的雜芳基；芳烷基或雜芳烷基，其中芳基、雜芳基和烷基如上所定義；C(K))R4基團(tuán)，其中Rt代表ORs基團(tuán)，其中Rs代表H、直鏈或支鏈C廣C!2烷基、C3-C10
其中:20
環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或如上定義的雜芳基，或者R4代表-NHR6
基團(tuán)，其中R6代表H、直鏈或支鏈C廣Q2烷基、C3-do環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基或如上定義的雜芳基；以上所有烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷 基和雜芳基烷基是未取代的或取代的， -星號(hào)*表明C原子是不對(duì)稱碳，
該方法通過使富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的a-氨基乙縮醛外消旋 化
R3 OR一
H2N, 0R2
(R)-(I)或(S)-(I) 其中R,、 R2、 113和星號(hào)*按式(1)中定義， 該方法特征在于其由以下步驟組成
-在催化劑存在下，將如上定義的富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)化
合物氧化，由此得到式(n)的肟化合物
其中R!、 R2和R3如上所定義，和
-采用還原劑，將該式(II)化合物還原為如上定義的式(I)化合物。
在本發(fā)明中，表述"富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的a-氨基乙 縮醛的外消旋化"指帶有星號(hào)*的C原子的外消旋化。
優(yōu)選使用式(R)-(I)或(S)-(I)化合物，其中 -!^和R2可以相同或不同，代表直鏈或支鏈d-C6烷基，尤其是曱
基或乙基；
-R3代表選自下列的基團(tuán)取代的或未取代的直鏈或支鏈Q(jìng)-C6烷 基；取代的或未:f又代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)CVQ4芳基，優(yōu)選苯基； 芳烷基，其中芳基和烷基如上所定義；優(yōu)選取代的或未取代的芐基；取代的或未取代的Crd。環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基；取代的或未 取代的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上所定義，優(yōu)選環(huán)丁基曱基。
基團(tuán)R3、 R4、 Rs和R6的任選取代基可獨(dú)立選自卣素、OH (任 選被保護(hù)，例如呈帶有四氫吡喃的醚形式或者帶有乙?；孽バ问?、 NH2、 C02H、 S03H、 CF3、烷氧基羰基(或烷基-O-CO-)、酰胺、烷基 -N-CO-、亞烷基二氧基(或-O-亞烷基-O-)、烷基磺?；?或烷基-S02-)、 烷基磺?；被柞；?或烷基-S02-NH-C(K))-)、 -O-環(huán)烷基、酰氧基、 ?；被?、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基烷 基氨基、以環(huán)狀或非環(huán)狀縮酮形式保護(hù)的氧代基、以環(huán)狀或非環(huán)狀縮 醛形式保護(hù)的曱酰基、芳基氧基、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、 雜芳基和烷氧基。
在式(I)、 (S)-(I)、 (R)-(I)和(n)產(chǎn)物以及各取代基中，所指明的基 團(tuán)具有下列意義
- 面素指氟、氯、溴或碘原子；
- 烷基指直鏈或支鏈d-C,2烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙基、
丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊 基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬 基、癸基、十一烷基或十二烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈d-C6烷基；
- 烷氧基指直鏈或支鏈d-d2基團(tuán)，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、
異丙氧基、直鏈、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基，優(yōu) 選直鏈或支鏈d-Ce烷氧基；
- 環(huán)烷基指單環(huán)或雙環(huán)C3-d()碳環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或
環(huán)己基；
- 環(huán)烷基烷基指其中環(huán)烷基和烷基具有以上提及的意義的基團(tuán)，如 環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲 基、環(huán)丙基乙基或環(huán)己基乙基；
- 芳基指不飽和單環(huán)或雙環(huán)C6-C,4碳環(huán)基團(tuán)，如苯基、萘基、茚基或蒽基，特別是苯基；
- 芳基烷基指其中芳基和烷基具有以上提出的意義的基團(tuán)，如芐基、
苯乙基、2-苯乙基或萘?xí)趸?br> - 雜環(huán)烷基單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，其包含3-10個(gè)碳原子，被可以相 同或不同的、選自氧或氮原子的一或多個(gè)雜原子間斷，如二氧戊 烷基、二氧六環(huán)基、環(huán)氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、 咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基或四氫呋喃基；
- 雜環(huán)烷基烷基指其中雜環(huán)烷基和烷基具有上述意義的基團(tuán)；
- 雜芳基指含有5-14個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)、芳族碳環(huán)基團(tuán)， 或者指其中一個(gè)環(huán)為芳族而另一個(gè)環(huán)完全被氫化的雙環(huán)碳環(huán)基
團(tuán)，或者指其中至少一個(gè)環(huán)為芳族而其它環(huán)完全被氫化的三環(huán)碳 環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)基團(tuán)被可以相同或不同的、選自氧或氮原子 的一或多個(gè)雜原子間斷，如呋喃基(如2-吹喃基)、吡咯基、嗯唑 基、噁二唑基、3-或4-異噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、 吡啶基(例如2-或3-或4-吡啶基)、嘧咬基、噠嗪基、吡溱基、四 唑基、苯并呋喃基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、色滿 基或萘。定基；
- 雜芳基烷基指其中雜芳基和烷基具有以上指明意義的基團(tuán)；
- 烷基-O-CO-指直鏈或支鏈C2-C12基團(tuán)，其中烷基具有以上指明的 意義；
- 亞烷基指直鏈或支鏈d-C6二價(jià)烴基團(tuán)，如亞曱基、亞乙基、亞 丙基或亞異丙基；
--0-亞烷基-0-指直鏈或支鏈<:1-(:6基團(tuán)，其中亞烷基具有以上指明 意義；
- 烷基-S(V指直鏈或支鏈d-Cu基團(tuán)，其中烷基具有以上指明意 義；
- 烷基磺?；被鶗貂；钢辨溁蛑ф渃2-c12基團(tuán)，其中烷基具有
以上指明意義；
9--O-環(huán)烷基指其中環(huán)烷基具有以上指明意義的基團(tuán)；
- 酰氧基指r-CO-O基團(tuán)-，其中r代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 芳基或雜芳基，這些基團(tuán)具有以上指明的意義，如乙酰氧基或丙 酰氧基；
- ?；被竢-CO-N-基團(tuán)，其中r具有以上指明的意義，如乙酰氨 基；
- 烷基-N-CO-基團(tuán)指其中烷基具有以上指明意義的基團(tuán)；
- 烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和芳基烷基氨基
指其中烷基和芳基具有以上指明意義的基團(tuán)；
- 芳氧基指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基具有以上指明的意義，如苯氧基 或萘氧基。
表述"富含旋光性"指式(R)-(I)或(S)-(I)化合物具有一種相對(duì)于其 它對(duì)映體過量的對(duì)映體，其過量范圍在1 %-100%，優(yōu)選50%-100%的 范圍，更優(yōu)選在70%-100%的范圍。
表述"基本上外消旋的"指對(duì)映體過量小于20%,優(yōu)選小于10%， 更優(yōu)選小于5%，且最特別是不存在對(duì)映體過量。
表述"對(duì)映體過量"指對(duì)映體所要求的對(duì)映體相對(duì)應(yīng)不要求的對(duì) 映體過量的比率。
該比率根據(jù)下列之一方程計(jì)算
% ee.(R) = ([R]隱[S] / [R〗+ [S]) x 100 % ee.(S) = ([S]誦[R] / [R] + [S]) x 100
其中
-% ee.(R)代表R異構(gòu)體的對(duì)映體過量 -% ee.(S)代表S異構(gòu)體的對(duì)映體過量 -[R]代表R異構(gòu)體的濃度，和 -[S]代表S異構(gòu)體的濃度。
本發(fā)明的方法包括氧化步驟。通?？墒褂脽o機(jī)或有機(jī)過氧化物和 含有所述過氧化物的復(fù)合物作為氧化劑。例如，可提及過氧化氫水溶
10液、過硼酸鈉、過碳酸鈉、脲-&02復(fù)合物或叔丁基過氧化氬，優(yōu)選 過氧化氫水溶液。
用于氧化步驟的適合的催化劑最特別選自鎢、鉬和釩的金屬氧化 物的石咸金屬鹽。例如，可以提及的有鴒酸鈉、鴒酸鉀、鉬酸鈉、鉬酸 鉀、釩酸鈉和釩酸鉀及其混合物，最特別是其二水合物形式的鎢酸鈉
(Na2W04.2H20)。
可使用其它類型的催化劑，如硅酸鈦(TS-1和TS-2)、過氧化磷酸 《烏(peroxotungstophosphate)或曱基三氧 《來(methyltrioxorhenium， MTO)。
形成式(I)化合物的氧化步驟的優(yōu)選條件可選自下列
- 所述氧化在過氧化氫水溶液，優(yōu)選30°/。溶液存在下進(jìn)行，其量在 l-10摩爾當(dāng)量之間，優(yōu)選3-4摩爾當(dāng)量；
- 催化劑，例如鴒酸鈉二水合物(Na2W04.2H20),存在的量為1-30 mol。/。之間，且優(yōu)選12 mol%;
- 該氧化在惰性溶劑或惰性溶劑混合物中進(jìn)行，如水或醇或水/醇混 合物，優(yōu)選等當(dāng)量的水/曱醇混合物；
- 溫度在-5。C至50。C之間，優(yōu)選約室溫下；
- 反應(yīng)時(shí)間在1 h-48 'J、時(shí)之間。 在進(jìn)行本發(fā)明方法的優(yōu)選條件下，可不需進(jìn)一步純化，在還原步
驟中使用式(II)的肟衍生物。
所述還原可采用金屬氫化物進(jìn)行，如硼氫化鈉、硼氫化鋰或氫化 鋁鋰(LiAIEU)，或者通過催化氫化進(jìn)行，如在負(fù)載型(supported)貴金屬 (Pd-C/H2或Pt-C/H》存在下或在阮內(nèi)鎳(Ra-Ni/H2)存在下氫化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通過其一般的知識(shí)可選擇還原式(II)肟衍生物的 適合的方法。
在進(jìn)行還原式(n)化合物以獲得基本上純外消旋形式的式(i)化合
物的步驟的優(yōu)選條件下，通過在下列條件下，在阮內(nèi)4臬存在下氫化進(jìn) 4亍該還原反應(yīng)- 該反應(yīng)優(yōu)選在50°/。阮內(nèi)鎳的水性混懸液存在下進(jìn)行，
- 相對(duì)于式(II)肟化合物，阮內(nèi)鎳的量在1-10摩爾當(dāng)量的鎳原子之
間，優(yōu)選3摩爾當(dāng)量的鎳原子，
- 該反應(yīng)在惰性溶劑或惰性溶劑混合物中進(jìn)行，如水或醇或水/醇混 合物，優(yōu)選乙醇，
- 該反應(yīng)在100 kPa-5000 kPa氪氣之間的氪氣壓力下進(jìn)行，優(yōu)選在 2000 kPa氬氣下，
- 溫度在0。C至50°C之間，優(yōu)選約室溫下；
- 反應(yīng)時(shí)間在1 h-48 d、時(shí)之間。
富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的a-氨基乙縮醛可通過采用文獻(xiàn) 已知的方法獲得，例如按Tetrahedron Lett., 2000， 41 (32), 6131-6135, WO 9822496和WO 9614857中所述，由a-氨基酸獲得，隨后形成 Weinreb酰胺，用氫化物還原并經(jīng)縮搭化得到，或者按Tetrahedron Lett., 2000， 41 (32), 6131-6135， EP 291234和EP 249349中所述，通過還原 為醇，再氧化為醛并并經(jīng)縮醛化得到。
還可使用EP 374647中所述的旋光性亞胺的不對(duì)稱還原。通過不 對(duì)稱還原的其它方法也有描述，諸如SAMP/RAMP方法(Angew. Chem. Int. Ed. Engl" (1993)， 32(3), 418-421),或者使用手性氨基三唑(FR 2843112)。
一般地，任何已知制備富含旋光性a-氨基乙縮醛的方法都適用于
本發(fā)明，如尤其在Tetrahedron (1974), 30(23/24), 4233-4237中所述的
Rosenmund還原方法。
下列實(shí)施例以非限定性方式示例性說明本發(fā)明。
a-氨基乙縮醛(R)-(I)或(S)-(I)富含的旋光性可通過手性HPLC對(duì)
其直接或者對(duì)其衍生物進(jìn)行測(cè)定，優(yōu)選式(III)的N-Cbz型(Cbz-芐氧
基羰基)的氨基曱S吏S旨衍生物 R3 OR,
CbzHN
12-星號(hào)+表示該C原子是不對(duì)稱碳原子，和
-R!、 R2和R3具有以上指明的意義。
核磁共振(NMR)分析采用Brikker AC200儀進(jìn)行，采用常規(guī)氘代 溶劑(CDCl3、 DMSOd6等)。氣相色譜(GC)分析采用Varian 3900儀(FID 檢測(cè)器)進(jìn)行，采用Chrompack柱(30 m/CP-SIL 8 CB-低排出MS/1 lam/0.25mm),并作為分析方法T。注射器250。C/T。檢測(cè)器300。C/升溫程序 80。C 1 min,然后15。C/min升至300。C，保持于300。C。 實(shí)施例1
l-千基-2，2-二曱氧基乙胺 (式(I): R產(chǎn)R^曱基；113=芐基) 1/氧化
在一安裝冷凝器、滴液漏斗、磁力攪拌器和溫度計(jì)的50ml三頸 瓶中，攪拌下，將0.62 g富含旋光性的(R)-l-芐基-2,2-二甲氧基乙胺 (83% ee，經(jīng)手性HPLC分析測(cè)定)(3.2 mmol， 1 mol.eq.)溶解于10 g水 中。攪拌下，向介該質(zhì)中加入0.08 g鎢酸鈉二水合物(0.24 mmol, 7.5% mol.eq.)。將介質(zhì)溫度調(diào)至0°C ,然后滴加入30%過氧化氫水溶液(9.6 mmol， 3 mol.eq.)。 一旦反應(yīng)完成，繼續(xù)攪拌介質(zhì)，使隄慢恢復(fù)至室溫。 繼續(xù)攪拌過夜。
將反應(yīng)介質(zhì)用8ml飽和Na2S03水溶液洗滌，并用CH2Cl2提取。 濃縮有機(jī)相，然后得到0.52 g的1，1-二甲氧基-3-苯基丙-2-酮肟(黃色 油狀物)(收率粗。。。=78%)。 ^子式CuH15N03
209.25 g.m。r1 (7C為、浙 tr=15min iV細(xì),AfWCDC7J:
H畫R: 5 3.2(s，6H,CH3); 3.65 (s, 2H, CH2); 4.58 (s, H， CH)和 7.1-7.35 (m, 5H,H芳族)ppm。"C麗R : 5 30.15 (CH2) ; 54.2 (CH3) ; 103,4 (CH);
126.17-128.22-129.4 (CH芳族)；136.6 (C芳族)和155.7 (C=N) ppm。
2/還原
在一裝置機(jī)械攪拌器、熱電偶和進(jìn)氣管的高壓蒼反應(yīng)器中，將0.5 g的1，1-二曱氧基-3-苯基丙-2-酮肟(2.4 mmol， 1 mol.叫.)和50%阮內(nèi)鎳 的水性混懸液(2.5 g)混懸于64 g的95%乙醇中。將反應(yīng)器用氮?dú)獯祾撸?然后將介質(zhì)置于5000 kPa (50 bar)氫氣下，室溫下攪拌40 h。反應(yīng)進(jìn)程 通過GC監(jiān)測(cè)。當(dāng)GC觀察到其起始原料消失后，立即停止反應(yīng)。
將反應(yīng)介質(zhì)通過0^16@過濾。濃縮濾液，得到0.35 g外消旋的 l-千基-2，2-二甲氧基乙胺(黃色油狀物，收率粗品=75%)。
進(jìn)行手性HPLC分析，以確證已獲得所述外消旋混合物。 分子4': C H17N02
195.26 g細(xì)r1 ^t《5mmHg下，Bp=115-120。C C C》、浙 tr= 13.65 min
五/MSw/z(^咖^V^f): 164(M-31， 11); 120(M-75， 96); 104(M-91，
39); 91(62); 75 (100)。
層/ ,MWCDOj,
^NMR: (s,2H，NH2); 2.5 (dd, 1H, syst AB CH2); 3 (dd， 1H， syst AB CH2); 3.15 (m， 1H, CH); 3.49 (s, 6H， CH3); 4.14 (d, J=5,6Hz, 1H， CH)和7.19-7.4 (m, 6H， CH芳族)ppm。
13CNMR: 538.7 (CH2); 54.2 (CH); 55.05和55.19 (CH3); 107.9 (CH); 126.3-128.3-128.56-129.1-129.4 (CH芳族)和139.1 (C芳族)ppm。
手'/^H/，丄C》、浙Chiralcel OD-H， 90/10己烷/異丙醇；1 ml/min;
UV 254 nm和旋光計(jì) 對(duì)映體(-)^ = 5.6 min對(duì)映體(+) tR = 6.5 min實(shí)施例2
l-二曱氧基曱基-3-曱基丁胺(式(I): R產(chǎn)R產(chǎn)曱基；R尸異丁基)l/氧化反應(yīng)
在一安裝冷凝器、滴液漏斗、磁力攪拌器和溫度計(jì)的100ml三頸瓶中，攪拌下，將0.5 g富含旋光性的1-異丁基-2,2-二曱氧基乙胺(76%ee) (3.1 mmol, 1 mol.eq)溶解于在鎢酸鈉二水合物存在下(0.12 g， 0.36mmol, 12% mol.。/。)的甲醇(lg)/H20 (lg)混合液中。當(dāng)反應(yīng)物開始接觸時(shí)，發(fā)現(xiàn)有稍微放熱現(xiàn)象。將介質(zhì)在室溫下攪拌。向該反應(yīng)介質(zhì)中，滴加入30°/。過氧化氬水溶液(1.06 g， 9.3 mmol， 3 mol.eq.)約1小時(shí)。滴加期間也出現(xiàn)稍耀:放熱。 一旦加入完成，將介質(zhì)繼續(xù)在室溫下攪拌lh,然后加入曱醇(約3 ml)以獲得一種均相介質(zhì)。反應(yīng)進(jìn)程通過GC分析監(jiān)測(cè)。當(dāng)GC觀察到原料a-氨基乙縮醛消失(約5-7h)后，立即處理該介質(zhì)。
向該殘留物中加入10 ml曱基叔丁基醚(MTBE)，接著加入8 ml飽和Na2S03水溶液。將水相分離并提取。將得到的有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥并濃縮。得到0.4 g的U-二甲氧基-4-曱基戊-2-酮肟(黃色油狀物)(收率粗。。。=70%)。^子4': C8H17N03
175.23 g細(xì)r1GC》、浙 tr=10.5miniV慮,MWCDOj):
H薩R: 5 0.95 (m， 6H, CH3); 2.15 (m, 1 H， CH); 2.3 (m, 2H，
CH2); 3.4-3.45 (m, 6H, CH3);和4.7 (s， 1 H, CH) ppm。13CNMR: S 23.05 (CH3); 26.2 (CH); 32.9 (CH2); 54.43 (CH3);104.40 (CH)和157.20 (C=N) ppm。2/還原
在一裝配有機(jī)械攪拌器、熱電偶和進(jìn)氣管的高壓釜反應(yīng)器中，將3.28 g的1,1-二曱氧基-4-曱基戊-2-酮肟(18.7 mmol, 1 mol,eq.)和6.6 g的50%阮內(nèi)鎳水性混懸液(3 mol.eq. Ni)混懸于64 g的95%乙醇中。將反應(yīng)器用氮?dú)獯祾?，然后將介質(zhì)置于2000kPa(20bar)氫氣下，同時(shí)在室溫下攪拌。反應(yīng)進(jìn)程通過GC監(jiān)測(cè)，當(dāng)觀察到其起始產(chǎn)物消失(15-24h)后，立即停止該還原反應(yīng)。
將反應(yīng)介質(zhì)通過Celite過濾。濃縮濾液，得到2.30g外消旋的1-二曱氧基曱基-3-曱基丁胺(無色油狀物)(收率粗品=77%)。分f式C8H9N02f次U": 161.25 g扁r1承.《10mmHg下，Bp = 75。Ctr = 8.65 min
五/MSm/z(^咖對(duì)/^f): 130(M-31,7); 86(M-75, 100); 75 (67); 43
(80)。
層/ , AfWCDa^:
'H薩R: 5 0.85 (dd, 6H, CH3); 1.2 (m, 4H， CH2+NH2); 1.7 (m 1 H，CH); 2.82 (m, 1 H, CH); 3.33 (s, 3H， CH3); 3.36 (s， 3H,CH3)和3.92(d, J=5.6Hz， 1 H, CH) ppm。13CNMR: S21.5(CH3); 23.97 (CH3); 24.5 (CH); 41.5 (CH2); 50.6(CH); 54.8 (CH3); 55.2 (CH》和108.9 (CH)ppm。3/旋光純度測(cè)定
進(jìn)行手性HPLC，對(duì)N-Cbz型的對(duì)應(yīng)的式(III)氨基曱酸酯衍生物測(cè)定旋光純度。為、f^: C16H25N04
295.38 g細(xì)r1GC為、浙 tr= 18.1 min
16'H畫R: 5 0.84 (m, 6H， CH3); 1.27 (m, 2H， CH2); 1.59 (m, 1H,CH); 3.34(s， 6H， CH3); 3.8 (m, 1H, CH); 4.1 (s變形，1H,CH); 4.75 (d, 1H, NH2); 5.03 (s， 2H， CHz)和7.1-7.3 (m，5H, H芳族)ppm。
13CNMR: S 21.82 (CH3); 23.6 (CH3); 24.59 (CH); 38.5 (CH2);
50.8 (CH); 56.01 (CH3); 56.16 (CH3); 66.73 (CH2); 106.63(CH); 128.05-128.54-128.79 (CH芳族)；136.72 (C芳族)和156,37 (C=0) ppm。手^H/，丄C為、浙Chimlcel OD-H, 90/10己烷/異丙醇；1 ml/min;
UV 254 nm和力走光計(jì)對(duì)映體(-)tR-4.8min對(duì)映體(+) tR = 7.9min
比較實(shí)施例1
在一安裝溫度計(jì)、磁力攪拌器和冷凝器50 ml三頸燒瓶中，將0.14g富含旋光性的(R)-l-芐基-2,2-二曱氧基乙胺(91。/。 ee，經(jīng)手性HPLC觀'J定)(0.71 mmol, 1 mol.eq,)和0.09 g K牙勿搭(0.71 mmol, 1 mol.eq.)力口入到lg曱苯中。將介質(zhì)在室溫下攪拌2-3 h。濃縮后，得到粗品0.21g的2-[(l-芐基-2，2-二曱氧基乙基亞氨基)曱基]苯酚。
在一安裝溫度計(jì)、磁力攪拌器和冷凝器50ml三頸瓶中，將以上得到的亞胺和80mg叔丁醇鉀((CH3)3OK) (0.71mmol, 1 mol.eq.)加入到0.9 g四氫呋喃(THF)中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌72 h，然后加入NH4C1飽和水溶液。著手分離后，濃縮有機(jī)相。
對(duì)得到的殘留物進(jìn)行手性HPLC分析表明對(duì)映體過量卯％，因此這意味著原料a-氨基乙縮醛未外消旋化。
采用3mol.eq.的10%乙醇鈉堿(EtONa)的THF溶液，觀察到相同的結(jié)果。比較實(shí)施例2
在一安裝溫度計(jì)、磁力攪拌器和冷凝器50 ml三頸燒瓶中，將0.28 g以上比較實(shí)施例1中得到的亞胺加入到0.8 g乙酸中。將介質(zhì)在室溫 下攪拌24h。對(duì)樣本進(jìn)行手性HPLC分析表明對(duì)映體過量90。/。。然后 將介質(zhì)在50。C加熱6小時(shí)30分鐘，再在80。C加熱7小時(shí)。手性HPLC 分析還表明90%的對(duì)映體過量，這意味著未進(jìn)行外消旋化。
權(quán)利要求
1.制備基本為外消旋形式的式(I)的α-氨基乙縮醛的方法，其中-R1和R2可以相同或不同，代表直鏈或支鏈C1-C12烷基，或者R1和R2連接以形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基，其可以是未取代的或者在4和/或5位上被一或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基取代基取代，或者形成1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基，其可以是未取代的或者在4和/或5和/或6位上被一或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基取代基取代；-R3代表直鏈或支鏈C1-C12烷基；C3-C10環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上所定義；含有3-10個(gè)原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中雜環(huán)烷基和烷基如上所定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基；含有5-14個(gè)原子的雜芳基；芳烷基或雜芳烷基，其中芳基、雜芳基和烷基如上所定義；C(＝O)R4基團(tuán)，其中R4代表OR5基團(tuán)，其中R5代表H、直鏈或支鏈C1-C12烷基、C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或如上定義的雜芳基，或者R4代表-NHR6基團(tuán)，其中R6代表H、直鏈或支鏈C1-C12烷基、C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或如上定義的雜芳基；以上所有烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基是未取代的或取代的，-星號(hào)*表示C原子是不對(duì)稱碳，該方法通過富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙縮醛的外消旋化速行(R)-(I)或(S)-(I)其中R1、R2、R3和星號(hào)*如同對(duì)式(I)的定義，該方法的特征在于其包括以下步驟-在催化劑存在下，將如上定義的富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)化合物氧化，由此得到式(II)的肟化合物其中R1、R2和R3如上所定義，和-采用還原劑，將所述式(II)化合物還原為如上定義的式(I)化合物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用式(R)-(I)或(S)-(I)化合物， 其中-Rt和R2可以相同或不同，代表直鏈或支鏈C廣C6烷基； -R3代表選自下列的基團(tuán)取代的或未取代的直鏈或支鏈CrC6烷 基；取代的或未取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)Q-d4芳基；取代的或 未取代的芳烷基，其中芳基和烷基如上所定義；取代的或未取代 的C3-d。環(huán)烷基；取代的或未取代的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和 烷基如上所定義。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于所述氧化步驟在無機(jī)或有 機(jī)過氧化物存在下進(jìn)行。
4. 權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述過氧化物選自過氧化氫水 溶液、過硼酸鈉、過碳酸鈉、脲-&02復(fù)合物或叔丁基過氧化氫。
5. 權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述過氧化物是過氧化氫水溶液。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述過氧化物以 l-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選3-4摩爾當(dāng)量的量存在。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述氧化步驟在選 自下列的催化劑存在下進(jìn)行鴒、鉬和釩的金屬氧化物的堿金屬鹽或 其混合物、硅酸鈦、過氧化磷酸鴒或曱基三氧化錸。
8. 權(quán)利要求7的方法，其特征在于所述催化劑選自鎢酸鈉、鎢酸 鐘、鉬酸鈉、鉬酸鉀、釩酸鈉和釩酸鐘，或其混合物。
9. 權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述催化劑是鎢酸鈉，尤其是 其二水合物形式。
10. 權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述催化劑以1-30 mol。/o之間，優(yōu)選12 mol°/。的量存在。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述還原步驟采 用金屬氫化物進(jìn)行。
12. 權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述還原采用硼氬化鈉、硼 氬化鋰或氫化鋁鋰進(jìn)行。
13. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述還原步驟通 過在阮內(nèi)鎳或負(fù)載型貴金屬如披鈀碳或披鉑碳存在下氫化來進(jìn)行。
14. 權(quán)利要求13的方法，其特征在于所述氫化采用阮內(nèi)鎳進(jìn)行。
15. 權(quán)利要求14的方法，其特征在于阮內(nèi)鎳的量在1-10摩爾當(dāng) 量的鎳原子之間，優(yōu)選3摩爾當(dāng)量的鎳原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備基本為外消旋形式的α-氨基乙縮醛的方法，其包括在催化劑存在下，將富含旋光性的α-氨基乙縮醛氧化為對(duì)應(yīng)的肟的步驟，以及將如此得到的肟還原的步驟。
文檔編號(hào)C07C217/48GK101679210SQ200880016693
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月22日
發(fā)明者D·威廉, G·普里馬佐特, J·-C·瓦萊喬斯, M·艾巴拉特 申請(qǐng)人:克拉里安特專業(yè)精細(xì)化學(xué)(法國(guó))公司