專利名稱：Ppar活性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
0002本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域，所述調(diào)節(jié)劑(modulator)針對(duì)已經(jīng)鑒定為過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor)的核受體家族的成員。

背景技術(shù)：
0003提供下面的描述僅僅是為了幫助讀者理解。在所引用的參考文獻(xiàn)中沒有一個(gè)參考文獻(xiàn)或者所提供的信息被承認(rèn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。此處引用的每一個(gè)參考文獻(xiàn)被完整地引用于此作為參考，達(dá)到如同每一個(gè)參考文獻(xiàn)個(gè)別地被表明完整地引用于此的同一程度。
0004過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR))形成核受體超家族中的一個(gè)子家族。迄今，已經(jīng)鑒定了三個(gè)同工型，它們由不同的基因編碼PPARγ、PPARα和PPARδ。
0005在小鼠和人類中有兩種在蛋白質(zhì)水平上表達(dá)的PPARγ同工型，即γ1和γ2。它們的不同僅僅在于后者在其N末端有30個(gè)額外的氨基酸，這是由于在相同基因中的差別啟動(dòng)子使用(differential promoter usage)，以及隨后的可選擇的RNA加工(alternative RNAprocessing)。PPARγ2主要在脂肪組織中表達(dá)，而PPARγ1在很多組織中表達(dá)。
0006鼠PPARα是要克隆的該核受體亞型(subclass)的第一個(gè)成員；它以前從人類克隆。PPARα在眾多的代謝活性組織中表達(dá)，包括肝臟、腎臟、心臟、骨骼肌和褐色脂肪。它也存在于單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞中。在嚙齒動(dòng)物中，PPARα的激活誘導(dǎo)肝過氧化物酶體增殖、肝腫大和肝癌發(fā)生。這些毒性效應(yīng)在人類中未觀察到，盡管相同的化合物跨物種激活PPARα。
0007人PPARδ在20世紀(jì)90年代早期被克隆，隨后從嚙齒動(dòng)物克隆。PPARδ在很多組織和細(xì)胞中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在消化道、心臟、腎臟、肝臟、脂肪和大腦中具有最高水平的表達(dá)。
0008PPAR是配體依賴轉(zhuǎn)錄因子(ligand-dependent transcription factor)，其通過在被調(diào)節(jié)基因的增強(qiáng)子位點(diǎn)中與特異的過氧化物酶體增殖物響應(yīng)元件(peroxisome proliferator response element(PPRE))的結(jié)合來調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。PPAR具有一個(gè)由功能域組成的模塊結(jié)構(gòu)，包括DNA結(jié)合域(DNAbinding domain(DBD))和配體結(jié)合域(ligand binding domain(LBD))。DBD在PPAR-響應(yīng)基因的調(diào)節(jié)區(qū)域中特異性地結(jié)合PPRE。DBD，位于受體的C末端半部分中，含有配體依賴激活域(ligand-dependent activation domain)，AF-2。每個(gè)受體與其PPRE結(jié)合為具有類視黃醇X受體(retinoid X receptor(RXR))的雜二聚體。一旦結(jié)合激動(dòng)劑，PPAR的構(gòu)型就被改變而且穩(wěn)定下來，這樣就形成了結(jié)合裂縫(bindingcleft)，組成AF-2域的一部分，并且發(fā)生轉(zhuǎn)錄輔激活物的募集(recruitment)。輔激活物增加核受體起始轉(zhuǎn)錄過程的能力。激動(dòng)劑誘導(dǎo)的PPAR輔激活物在PPRE上的相互作用的結(jié)果是增加了基因轉(zhuǎn)錄。通過PPAR的基因表達(dá)的下調(diào)似乎通過間接機(jī)制發(fā)生。(Bergen等，Diabetes Tech.& Ther.，2002，4163-174)。
0009PPAR(PPARα)的第一次克隆發(fā)生在尋找嚙齒動(dòng)物肝過氧化物酶體增殖劑的分子靶標(biāo)的過程中。其后，很多脂肪酸和它們的衍生物，包括多種的類十二烷酸和前列腺素，已經(jīng)顯示出作為PPAR的配體而起作用。因此，這些受體在營(yíng)養(yǎng)水平的感覺和它們的新陳代謝的調(diào)節(jié)中可能起著中心作用。此外，PPAR是已用于糖尿病和異常脂血癥(dyslipidemia)的成功治療中的已選擇合成化合物種類的主要靶標(biāo)。這樣，對(duì)這些受體的分子特征和生理特征的理解，對(duì)用于治療代謝紊亂的藥物的開發(fā)和應(yīng)用已經(jīng)變得非常重要。
0010Kota等，Pharmacological Research，2005，5185-94，提供涉及PPAR的生物機(jī)制的綜述，其包括了使用PPAR調(diào)節(jié)劑治療多種病癥的可能性的論述，所述病癥包括慢性炎癥性疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病綜合征(inflammatory bowel syndrome)、與血管發(fā)生相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、增加的生育力(increased fertility)和神經(jīng)變性疾病。
0011Yousef等，Journal of Biomedicine and Biotechnology 2004(3)156-166，論述了PPARα、PPARγ和PPARδ激動(dòng)劑的抗炎作用，表明PPAR激動(dòng)劑可以在治療神經(jīng)元疾病如阿爾茨海默病和自身免疫性疾病如炎癥性腸病和多發(fā)性硬化癥方面具有作用。對(duì)于PPAR激動(dòng)劑在治療阿爾茨海默病方面的潛在作用已在Combs等，Journal of Neuroscience 2000，20(2)558進(jìn)行描述，并且對(duì)于PPAR激動(dòng)劑在治療帕金森病方面的此類作用已在Breidert等，Journal of Neurochemistry，2002，82615進(jìn)行了討論。PPAR激動(dòng)劑在治療阿爾茨海默病方面的可能相關(guān)的功能——調(diào)節(jié)APP-加工酶BACE的功能——已在Sastre等，Journal of Neuroscience，2003，23(30)9796進(jìn)行了討論。這些研究共同表明，PPAR激動(dòng)劑可以在通過補(bǔ)充機(jī)制(complementary mechanisms)起作用而治療多種神經(jīng)變性疾病方面具有優(yōu)勢(shì)。
0012PPAR激動(dòng)劑的抗炎效果的討論也可在以下文獻(xiàn)中得到Feinstein，Drug discovery TodayTherapeutic Strategies，2004，1(1)29-34，其涉及多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病；Patel等，The Journal of Immunology，2003，1702663-2669，其涉及慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke，等，Journal of Immunology，2004，1725790-5798，其涉及自身免疫性疾病；Malhotra，等，Expert Opinions inPharmacotherapy，2005，6(9)1455-1461，其涉及牛皮癬；和Storer，等，Journal ofNeuroimmunology，2005，161113-122，其涉及多發(fā)性硬化癥。
0013已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的PPAR的大量作用表明，PPARα、PPARγ和PPARδ在涉及脈管系統(tǒng)的大量事件中可以發(fā)揮作用，包括動(dòng)脈硬化斑形成和穩(wěn)定性、血栓癥、血管緊張度(vascular tone)、血管發(fā)生、癌癥、懷孕、肺病、自身免疫性疾病和神經(jīng)障礙。
0014在鑒定的PPAR合成配體中，有噻唑烷二酮(thiazolidinediones(TZDs))。這些化合物最初是基于在動(dòng)物藥物研究中，它們的胰島素敏化效應(yīng)而開發(fā)的。隨后，發(fā)現(xiàn)TZD誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化和增加脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)，包括脂肪細(xì)胞的脂肪酸結(jié)合蛋白aP2。獨(dú)立地，發(fā)現(xiàn)PPARγ與aP2基因的調(diào)節(jié)元件相互作用，控制其脂肪細(xì)胞特異性表達(dá)?；谶@些創(chuàng)新性研究結(jié)果，進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，確定出TZD是PPARγ配體和激動(dòng)劑，并且表明了在它們的體外PPARγ活性和它們的體內(nèi)胰島素敏化作用之間有一個(gè)確定的相關(guān)性。(Bergen等，同上)。
0015幾種TZD，包括曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)，在患有II型糖尿病和受損的葡萄糖耐受性的人中，具有胰島素敏化和抗糖尿病活性。法格列酮(Farglitazar)是一種非常有效力的非TZD的PPAR-γ-選擇性激動(dòng)劑，其最近顯示出在人類中具有抗糖尿病以及改變脂質(zhì)的功效。除了這些有效力的PPARγ配體而外，非甾族抗炎藥物(non-steroidalantiinflammatory drug(NSAID))的亞類，包括消炎痛、非諾洛芬(fenoprofen)和布洛芬，已經(jīng)顯示出弱的PPARγ和PPARα活性。(Bergen等，同上)。
0016貝特類(fibrates)，已經(jīng)被證明在治療高甘油三酯血癥中有用的兩親性羧酸，是PPARα配體。在鑒定PPAR之前，開發(fā)了該化合物種類的原型成員，氯貝特，使用嚙齒動(dòng)物的體內(nèi)檢測(cè)來評(píng)價(jià)降脂功效(lipid-lowering efficacy)。(Bergen等，同上)。
0017Fu等，Nature，2003，4259093表明PPARα結(jié)合化合物，油基乙醇酰胺(oleylethanolamide)，在小鼠中產(chǎn)生了厭膩并且降低了體重的增加。
0018相對(duì)于PPARγ，氯貝特和非諾貝特(fenofibrate)已經(jīng)顯示出以10倍選擇性激活PPARα。苯扎貝特(bezafibrate)作為泛激動(dòng)劑(pan-agonist)發(fā)揮作用，其在所有三種PPAR同工型中顯示出類似效力。Wy-14643，氯貝特的2-芳基硫代乙酸類似物，是有效的小鼠PPARα激動(dòng)劑，也是弱的PPARγ激動(dòng)劑。在人類中，所有貝特類，必須以高劑量(200-1200mg/天)予以使用，以便獲得有效的降脂活性。
0019TZD和非TZD也已經(jīng)被鑒定出是雙重PPARγ/α激動(dòng)劑。由于額外的PPARα激動(dòng)劑活性，除了在糖尿病和脂質(zhì)紊亂的動(dòng)物模型中的抗高血糖活性，該類化合物還具有有效的脂質(zhì)改變功效。KRP-297是TZD雙重PPARγ/α激動(dòng)劑的一個(gè)實(shí)例(Fajas，J.Biol.Chem.，1997，27218779-18789)；而且DRF-2725和AZ-242是非TZD雙重PPARγ/α激動(dòng)劑。(Lohray等，J.Med.Chem.，2001，442675-2678；Cronet等，Structure(Camb.)，2001，9699-706)。
0020為了闡釋PPARδ的生理學(xué)角色，已經(jīng)做出努力，來開發(fā)出以選擇性方式激活該受體的新穎化合物。在先前描述的α-取代羧酸中，有效的PPARδ配體L-165041表明相對(duì)于PPARγ，對(duì)于該受體而言具有大約30倍的激動(dòng)劑選擇性；并且它對(duì)小鼠PPARα是沒有活性的(Liebowitz等，2000，F(xiàn)EBS Lett.，473333-336)。該化合物被發(fā)現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物中增加了高密度脂蛋白水平。也報(bào)導(dǎo)了GW501516是有效的、高選擇性PPARδ激動(dòng)劑，其在肥胖的、具有胰島素抗性的恒河猴中，產(chǎn)生了血清脂質(zhì)參數(shù)的有益變化。(oliver等，Proc.Natl.Acad Sci.，2001，985306-5311)。
0021除了上面討論的化合物，已經(jīng)描述了對(duì)PPAR具有活性的某些噻唑衍生物。(Cadilla等人，國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/149320，國(guó)際公開WO 02/062774，完整地引入此處作為參考。) 0022一些三環(huán)-α-烷氧基苯基丙酸在Sauerberg等，J.Med.Chem.2002，45789-804中被描述為雙重PPARα/γ激動(dòng)劑。
0023在Morgensen等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2002，13257-260中，描述了聲明對(duì)PPARα/γ/δ具有相等活性的一組化合物。
0024oliver等人描述了一種促進(jìn)反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性PPARδ激動(dòng)劑。(oliver等，同上) 0025Yamamoto等人的美國(guó)專利3,489,767描述了“1-(苯基磺?；?-吲哚基脂族酸衍生物”，它們被描述具有“消炎、止痛和退熱作用?！?第1欄，第16-19行。) 0026Kato等人，歐洲專利申請(qǐng)94101551.3，公開號(hào)0 610 793 A1，描述了使用3-(5-甲氧基-1-對(duì)甲苯磺?；胚?3-基)丙酸(第6頁)和1-(2，3，6-三異丙基苯基磺酰基)-吲哚-3-丙酸(第9頁)作為合成用作止痛藥的特定四環(huán)嗎啉衍生物的中間體。


發(fā)明內(nèi)容
0027本發(fā)明涉及對(duì)PPAR具有活性的化合物，其可被用于多種應(yīng)用，包括例如，涉及調(diào)節(jié)PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一個(gè)的治療和/或預(yù)防方法。包括對(duì)PPAR家族(即PPARα、PPARδ和PPARγ)具有泛活性(pan-activity)的化合物，以及對(duì)單一PPAR或?qū)θNPPARs中的兩種具有顯著特異性的化合物(大至少5倍、10倍、20倍、50倍或100倍的活性)。
0028一方面，本發(fā)明提供式I的化合物，如下
式I 其所有的鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體， 其中 X2和X3獨(dú)立地是CH或N； X1和X4之一是N或CR4并且X1和X4中另一個(gè)是N或CH； Ar是芳基或雜芳基； R1選自-C(O)OR8、-C(O)NR9R10和羧酸等排物； R2和R3每個(gè)都是氫，或R2和R3結(jié)合以形成任選取代的3-7元單環(huán)環(huán)烷基； R4是氫、氟、氯、甲氧基或氟取代的甲氧基； R5是氫、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基； R6是氫、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基； R7在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的低碳烷基、任選取代的低碳鏈烯基、任選取代的低碳炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-NO2、-CN、-OR11、-NR11R12、-C(Z)NR11R12、-C(Z)R13、-S(O)2NR11R12、-S(O)nR13、-OC(Z)R13、-C(Z)OR11、-C(NH)NR14R15、-NR11C(Z)R13、-NR11S(O)2R13、-NR11C(Z)NR11R12和-NR11S(O)2NR11R12； R8選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R8是低碳烷基時(shí)，與OR8的O結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟； R9和R10獨(dú)立地選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R9和/或R10是低碳烷基時(shí)，與NR9R10的N結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或 R9和R10與連接它們的氮一起形成5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基或5或7元含氮單環(huán)雜芳基，其中單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)含氮雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代； R11、R12、R14和R15在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自氫；任選取代的低碳烷基；任選取代的C3-6鏈烯基，然而條件是，當(dāng)R11、R12、R14或R15是任選取代的C3-6鏈烯基時(shí)，其沒有烯碳與任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N結(jié)合；任選取代的C3-6炔基，然而條件是，當(dāng)R11、R12、R14或R15是任選取代的C3-6炔基時(shí)，其沒有炔碳與任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N結(jié)合；任選取代的環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，或 R14和R15與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元任選取代的雜環(huán)烷基或5或7元任選取代的含氮雜芳基； R13在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自任選取代的低碳烷基；任選取代的C3-6鏈烯基，然而條件是，當(dāng)R13是任選取代的C3-6鏈烯基時(shí)，其沒有烯碳與任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C結(jié)合；任選取代的C3-6炔基，然而條件是，當(dāng)R13是任選取代的C3-6炔基時(shí)，其沒有炔碳與任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C結(jié)合；任選取代的環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Z是O或S； n是0、1或2；和 m是0、1、2、3、4或5，然而條件是，所述化合物不是
或

其中R是H、甲基或乙基。
0029在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R2和R3是氫。在一些實(shí)施方式中，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2和R3是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2和R3是氫并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0030在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R4和R5至少一個(gè)是氫。在一些實(shí)施方式中，R4是氫。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R4是氫。在一些實(shí)施方式中，R4是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R4是氫，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R4是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R4是氫，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R4是氫，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0031在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R5是氫并且X1是N或CR4。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫并且X1是N或CR4。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X1是N或CR4，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X1是N或CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X1是N或CR4，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X1是N或CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X1是N或CR4，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0032在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R5是氫并且X4是N或CR4。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫并且X4是N或CR4。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X4是N或CR4，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X4是N或CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X4是N或CR4，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X4是N或CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X4是N或CR4，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0033在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R5是氫，X4是CH，并且X1是CR4。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X4是CH，并且X1是CR4。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X4是CH，X1是CR4并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X4是CH，X1是CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X4是CH，X1是CR4，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X4是CH，X1是CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X4是CH，X1是CR4，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0034在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R5是氫，X1是CH，并且X4是CR4。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X1是CH，并且X4是CR4。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X1是CH，X4是CR4并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R5是氫，X1是CH，X4是CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X1是CH，X4是CR4，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X1是CH，X4是CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫，X1是CH，X4是CR4，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0035在式I化合物的一些實(shí)施方式中，X2和X3之一是N并且X2和X3另一個(gè)是CH。在一些實(shí)施方式中，X2是N并且X3是CH。在一些實(shí)施方式中，X2是N，X3是CH，并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X2是CH并且X3是N。在一些實(shí)施方式中，X2是CH，X3是N，并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X2和X3兩者都是CH。在一些實(shí)施方式中，X2和X3兩者都是CH并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，R6是氫，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，X1、X2、X3和X4是CH，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1、X2、X3和X4是CH，R2、R3和R6是氫，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1、X2、X3和X4是CH，R2、R3和R6是氫，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，R5是氫，X4是CR4，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，R2、R3、R5和R6是氫，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，R2、R3、R5和R6是氫，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH，并且Ar是苯基或單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0036在式I化合物的一些實(shí)施方式中，Ar是苯基或單環(huán)雜芳基。在一些實(shí)施方式中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
0037在式I化合物的一些實(shí)施方式中，進(jìn)一步對(duì)于式I的本文所考慮的任何實(shí)施方式，R7是R16，其中 R16在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR17、-SR17、-NR18R17、-NR18C(O)R17、-NR18S(O)2R17、-S(O)2R17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R17、-S(O)2NR18R17、鹵素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為R16或作為低碳烷基取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR19、-SR19、-NR18R19、-NR18C(O)R19、-NR18S(O)2R19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR18R19、-S(O)2NR18R19、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環(huán)烷基氨基； R17在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，然而條件是，與任何OR17、SR17或NR17的O、S或N結(jié)合的烷基碳的任何取代是氟、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；其中作為R17或作為低碳烷基取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR19、-SR19、-NR18R19、-NR18C(O)R18、-NR18S(O)2R19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR18R19、-S(O)2NR18R19、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環(huán)烷基氨基； R18在各個(gè)情況下獨(dú)立地是氫或低碳烷基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基；和 R19在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自低碳烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，然而條件是，與任何OR19、SR19或NR19的O、S或N結(jié)合的烷基碳的任何取代是氟。
0038在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R16選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0039在一些實(shí)施方式中，式I化合物具有選自下列亞通式結(jié)構(gòu)式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式Ih的結(jié)構(gòu)

其所有的鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體， 其中 X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I所定義； U1是N或CR23； U2是N或CR25； V1是N或CR39； V2是N或CR40； W是O、S或NR43； R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42獨(dú)立地是氫或如在式I中所定義的R7；并且 R43選自氫、任選取代的低碳烷基、任選取代的低碳鏈烯基、任選取代的低碳炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-C(Z)NR11R12、-C(Z)R13、-S(O)2NR11R12、-S(O)2R13、-C(Z)OR11和-C(NH)NR14R15，其中R11、R12、R13、R14和R15如式I所定義。
0040在式Ia-Ih化合物的一些實(shí)施方式中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42獨(dú)立地是氫或R16，其中R16如第0037段所定義，優(yōu)選地其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42選自氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且R43選自氫、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-S(O)2R17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R17、-S(O)2NR18R17、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為R43或作為低碳烷基取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR19、-SR19、-NR18R19、-NR18C(O)R19、-NR18S(O)2R19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR18R19、-S(O)2NR18R19、鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和環(huán)烷基氨基，其中R17、R18和R19如第0037段所定義，優(yōu)選地R43是氫或任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代的低碳烷基，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基。
0041在式Ia化合物的一些實(shí)施方式中，R25和R26是氫。在一些實(shí)施方式中，R26是氫并且U1和U2是N。在一些實(shí)施方式中，R26是氫，U2是CH并且U1是N。在一些實(shí)施方式中，R26是氫，U2是CH并且U1是CR23。在一些實(shí)施方式中，R26是氫，U2是N或CH，U1是N或CR23，并且R22、R23和R24是氫或R7，優(yōu)選地氫或R16，更優(yōu)選地R22、R23和R24選自氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0042在式Ia化合物的一些實(shí)施方式中，R22和R26是H，U2是CH，U1是CH，并且R24獨(dú)立地是氫或R7，優(yōu)選地氫或R16，優(yōu)選地R16，更優(yōu)選地R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0043在式Ia化合物的一些實(shí)施方式中，R22、R24和R26是H，U2是CH，U1是CR23，并且R23獨(dú)立地是氫或R7，優(yōu)選地氫或R16，優(yōu)選地R16，更優(yōu)選地R23獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0044在式Ia化合物的一些實(shí)施方式中，R24和R26是H，U2是CH，U1是CH并且R22獨(dú)立地是氫或R7，優(yōu)選地氫或R16，優(yōu)選地R16，更優(yōu)選地R22獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0045在式Ia化合物的一些實(shí)施方式中，R26是H，U2是CH，U1是CH并且R22和R24獨(dú)立地是氫或R7，優(yōu)選地氫或R16，優(yōu)選地R16，更優(yōu)選地R22和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0046在式Ia化合物的一些實(shí)施方式中，R26和R22是H，U2是CH，U1是CR23并且R23和R24獨(dú)立地是氫或R7，優(yōu)選地氫或R16，優(yōu)選地R16，更優(yōu)選地R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0047在式Ia化合物的一些實(shí)施方式中，R26和R24是H，U2是CH，U1是CR23，并且R22和R23獨(dú)立地是氫或R7，優(yōu)選地氫或R16，優(yōu)選地R16，更優(yōu)選地R22和R23獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0048在式Ib化合物的一些實(shí)施方式中，W是NR43。在一些實(shí)施方式中，W是NR43，R43是氫或任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代的低碳烷基，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，并且R27和R28獨(dú)立地選自氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、單烷基氨基或二烷基氨基的烷基鏈(一條或多條)任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，其中R20和R21與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元雜環(huán)烷基或用一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-7元雜環(huán)烷基，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，優(yōu)選地R27和R28兩者都是氫。
0049在式Ia-Ih化合物的一些實(shí)施方式中，進(jìn)一步對(duì)于本文所考慮的式Ia-Ih化合物的任何實(shí)施方式，X1是CH。在一些實(shí)施方式中，R2和R3是氫。在一些實(shí)施方式中，R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1是CH并且R2和R3是氫。在一些實(shí)施方式中，X1是CH并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2和R3是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1是CH，R2和R3是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。
0050在式Ia-Ih化合物的一些實(shí)施方式中，進(jìn)一步對(duì)于本文所考慮的式Ia-Ih化合物的任何實(shí)施方式，R4和R5至少一個(gè)是氫。在一些實(shí)施方式中，R4是氫。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R4是氫。在一些實(shí)施方式中，R4是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R4是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R5是氫。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫。在一些實(shí)施方式中，R5是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，R2、R3和R5是氫并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。
0051在式Ia-Ih化合物的一些實(shí)施方式中，進(jìn)一步對(duì)于本文所考慮的式Ia-Ih化合物的任何實(shí)施方式，X2和X3之一是N并且X2和X3另一個(gè)是CH。在一些實(shí)施方式中，X2是N并且X3是CH。在一些實(shí)施方式中，X2是N，X3是CH，并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X2是CH并且X3是N。在一些實(shí)施方式中，X2是CH，X3是N，并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X2和X3兩者都是CH。在一些實(shí)施方式中，X2和X3兩者都是CH并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH并且R6是氫。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，R4是氫，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，R2、R3、R4和R6是氫，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，R5是氫，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。在一些實(shí)施方式中，X1、X2和X3是CH，R2、R3、R5和R6是氫，并且R1是-COOR8，優(yōu)選地-COOH。
0052在一些實(shí)施方式中，式I化合物具有下列亞通式結(jié)構(gòu)式Ii
式Ii 其所有的鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體， 其中 X5是CH或N； R44是氫、氟、氯或甲氧基； R45是氫、氯或甲基； R46是氫或甲基； R47選自-C(O)OR45、-C(O)NR49R50和羧酸等排物； R48選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R48是低碳烷基時(shí)，與OR48的O結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟； R49和R50獨(dú)立地選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R49和/或R50是低碳烷基時(shí)，與NR49R50的N結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或 R49和R50與連接它們的氮一起形成5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基或5或7元含氮單環(huán)雜芳基，其中單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)含氮雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代； Ar1選自
其中

表示Ar1與式Ii的環(huán)的連接點(diǎn)； R51、R52、R53、R54、R55、R58和R59獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和芐氧基； R56、R57、R63和R65獨(dú)立地選自氫、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和芐氧基； R60、R61和R62獨(dú)立地選自氫、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和芐氧基；和 R64是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
0053在式Ii化合物的一些實(shí)施方式中，Ar1是

并且R51、R52、R53、R54和R55獨(dú)立地選自氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和芐氧基。在一些實(shí)施方式中，R51、R52、R53、R54和R55中三個(gè)是氫并且R51、R52、R53、R54和R55中其他獨(dú)立地選自氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和芐氧基。
0054在式Ii化合物的一些實(shí)施方式中，Ar1是

R56和R57獨(dú)立地選自氫、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和芐氧基，并且R58和R59獨(dú)立地選自氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和芐氧基。在一些實(shí)施方式中，R56、R57、R58和R59獨(dú)立地選自氫和甲氧基。
0055在式Ii化合物的一些實(shí)施方式中，Ar1是

并且R60、R61和R62獨(dú)立地選自氫、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和芐氧基。在一些實(shí)施方式中，R60、R61和R62獨(dú)立地選自氫和甲氧基。
0056在式Ii化合物的一些實(shí)施方式中，Ar1是

R63和R65獨(dú)立地選自氫、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和芐氧基，并且R64是低碳烷基。在一些實(shí)施方式中，R63和R65是氫并且R64是低碳烷基。
0057在式Ii化合物的一些實(shí)施方式中，進(jìn)一步對(duì)于式Ii的任何上述實(shí)施方式，R44和R45的至少一個(gè)是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R44是氫、氟、氯或甲氧基并且R45是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R44是氫并且R45是氫、氯或甲基。
0058在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0001)、 3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0002)、 3-[5-氯-1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0003)、 3-[5-氯-1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0004)、 3-[5-氯-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0005)、 3-[5-氯-1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0006)、 3-[5-氯-1-(2’，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0007)、 3-[5-氯-1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0008)、 3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0009)、 3-[5-氯-1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0010)、 3-[5-氯-1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0011)、 3-[5-氯-1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0012)、 3-[5-氯-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0013)、 3-[5-氯-1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0014)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0015)、 3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0017)、 3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0018)、 3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0021)、 3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0024)、 3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0025)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0124)、 3-[5-氯-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0125)、 3-[5-氯-1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0126)、 3-[5-氯-1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0127)、 3-[5-氯-1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0128)、 3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0129)、 3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0130)、 3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0131)、 3-[5-氯-1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0132)、 3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0133)、 3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0134)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0059在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-[1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0026)、 3-[1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0027)、 3-[5-氟-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0028)、 3-[5-氟-1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0029)、 3-[1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0030)、 3-[5-氟-1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0031)、 3-[5-氟-1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0032)、 3-[5-氟-1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0033)、 3-[5-氟-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0034)、 3-[5-氟-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0035)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0036)、 3-[5-氟-1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0038)、 3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0043)、 3-[1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0044)、 3-[1-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0068)、 3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0069)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0102)、 3-[1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0103)、 3-[5-氟-1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0104)、 3-[1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0105)、 3-[1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0106)、 3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0107)、 3-[1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0108)、 3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0109)、 3-[1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0110)、 3-[1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0111)、 3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0112)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0060在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-[1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0045)、 3-[1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0046)、 3-[5-甲氧基-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0047)、 3-[1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0048)、 3-[1-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0049)、 3-[1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0050)、 3-[1-(4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0051)、 3-[1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0052)、 3-[1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0053)、 3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0054)、 3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0055)、 3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0056)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0057)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0059)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0060)、 3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0063)、 3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0066)、 3-[1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0067)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0113)、 3-[1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0114)、 3-[1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0115)、 3-[1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0116)、 3-[1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0117)、 3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0118)、 3-[1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0119)、 3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0120)、 3-[1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0121)、 3-[1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0122)、 3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0123)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0061在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-[1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0070)、 3-[1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0071)、 3-[1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0072)、 3-[1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0073)、 3-[1-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0074)、 3-[1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0075)、 3-[1-(4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0076)、 3-[1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0077)、 3-[1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0078)、 3-[1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0079)、 3-[1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0080)、 3-[1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0081)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0082)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0084)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0085)、 3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0087)、 3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0088)、 3-[1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0089)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0092)、 3-[1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0093)、 3-[1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0094)、 3-[1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0095)、 3-[1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0096)、 3-[1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0097)、 3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0098)、 3-[1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0099)、 3-[1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0100)、 3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0101)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0062在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-{5-氯-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0016)、 3-{5-氯-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0019)、 3-{5-氯-1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0020)、 3-{5-氟-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0037)、 3-{5-氟-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0039)、 3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0040)、 3-{5-甲氧基-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0058)、 3-{5-甲氧基-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0061)、 3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0062)、 3-{1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0083)、 3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0086)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0063在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0135)、 3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0136)、 3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0137)、 3-[1-(4′-氯-2-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0138)、 3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0142)、 3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0143)、 3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0146)、 3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0147)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0064在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0148)、 3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0149)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0150)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0151)、 3-{1-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0152)、 3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0153)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0154)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0155)、 3-{5-氯-1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0156)、 3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0157)、 3-{5-氯-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0158)、 3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0159)、 3-{5-氯-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0160)、 3-{1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0161)、 3-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0162)、 3-{5-氟-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0163)、 3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0164)、 3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0165)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0065在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0139)、 3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0140)、 3-[7-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0141)、 3-[7-氯-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0144)、 3-[7-氯-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0145)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0066在式I化合物的一種實(shí)施方式中，化合物選自 3-(5-氯-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0022)、 3-{5-氯-1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0023)、 3-(5-氟-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺?；鶀-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0041)、 3-{5-氟-1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0042)、 3-(5-甲氧基-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺?；鶀-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0064)、 3-{1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0065)、 3-(1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0090)、 3-{1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0091)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0067在所有上述實(shí)施方式中，應(yīng)當(dāng)理解，所選的取代基，包括其任意組合在內(nèi)，都是化學(xué)可行的并且提供穩(wěn)定的化合物。在上述化合物的一些實(shí)施方式中，這樣的化合物被排除在外，其中N(除了N是雜芳基環(huán)原子)、O或S與碳結(jié)合，所述碳也與N(除了N是雜芳基環(huán)原子)、O或S結(jié)合，除了其中所述碳與雜原子之一形成了雙鍵，諸如在酰胺、羧酸等中；或者其中N(除了N是雜芳基環(huán)原子)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)與鏈烯基的烯碳結(jié)合或者與炔基的炔碳結(jié)合；因此，在一些實(shí)施方式中，包括例如下述的鍵的化合物被排除本發(fā)明-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH＝CH-、-CH＝CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH＝CH-、-CH＝CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-、-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
0068對(duì)本文式I化合物的提及包括對(duì)本文所述式I化合物的亞組和亞類的具體提及(例如，包括式Ia-Ii以及上述所有實(shí)施方式)，除非指明相反情況。在詳述式I的化合物或多個(gè)化合物時(shí)，除非清楚地指明相反情況，對(duì)這樣的化合物(一種或多種)的詳述包括該化合物(一種或多種)的藥學(xué)上可接受的鹽、該化合物(一種或多種)的藥學(xué)上可接受的制劑、其前體藥物(一種或多種)和所有的立體異構(gòu)體。
0069本發(fā)明的另一方面提供這樣的組合物，所述組合物包括治療上有效量的式I化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。該組合物可包括多個(gè)不同的藥理活性化合物，其包括一個(gè)或多個(gè)式I的化合物。
0070另一方面，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥。在進(jìn)一步的方面中，該疾病或病癥選自體重疾病(例如包括但不限于肥胖癥、超重狀態(tài)、食欲過盛和神經(jīng)性厭食癥)、脂質(zhì)疾病(例如包括但不限于高血脂、異常脂血癥(dyslipidemia)(包括伴隨性糖尿病異常脂血癥和混合性異常脂血癥)、輕度α脂蛋白血癥(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia)、高膽固醇血癥和低HDL(高密度脂蛋白(high density lipoprotein)))、代謝疾病(例如包括但不限于代謝綜合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥(hyperinsulinemia)、受損葡萄糖耐受性、胰島素抗性、糖尿病并發(fā)癥(例如包括但不限于神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病型足潰瘍、膀胱功能障礙、腸功能障礙、隔膜功能障礙和白內(nèi)障)、心血管病(例如包括但不限于高血壓、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(諸如，包括但不限于白癲風(fēng)、眼色素層炎(uveitis)、眼神經(jīng)炎、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮癥、突眼性甲狀腺腫(Grave′s disease)、橋本氏病(Hashimoto′s disease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus hostdisease)、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病(諸如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病(Crohn′s disease))、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征(sjogren′s Syndrome)、和多發(fā)性硬化)、涉及氣道炎癥的疾病(諸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎癥(諸如，包括但不限于多囊腎病(PKD)、多囊卵巢綜合征、胰腺炎、腎炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻竇炎、動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛)、皮膚疾病(例如，包括但不限于上皮過度增生性疾病(諸如，包括但不限于濕疹和牛皮癬)、皮炎(例如，包括但不限于遺傳過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎和慢性皮炎)、和受損傷口愈合))、神經(jīng)變性疾病(例如，包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓損傷和脫髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏綜合征(Guillain-Barre syndrome)))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃腸疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、闌尾炎、憩室炎、胃腸潰瘍、腸梗阻、動(dòng)力障礙和大或小腸梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于腎功能不全、勃起功能障礙、尿失禁和神經(jīng)原性膀胱障礙)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎癥、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、角膜炎癥、干眼綜合征、黃斑變性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于萊姆病、HCV、HIV和幽門螺旋桿菌)以及與感染相關(guān)的炎癥(例如，包括但不限于腦炎、腦膜炎)、神經(jīng)性或炎癥性疼痛、疼痛綜合征(例如，包括但不限于慢性疼痛綜合征、纖維肌痛)、不育和癌癥(例如，包括但不限于乳腺癌和甲狀腺癌)。
0071在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自體重疾病、脂質(zhì)疾病、代謝疾病和心血管病。在一些實(shí)施方式中，所述疾病或病癥選自肥胖癥、異常脂血癥、代謝綜合征、II型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化。
0072在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、凝血疾病、胃腸疾病、泌尿生殖器疾病、眼科疾病、感染、與感染相關(guān)的炎癥、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、疼痛綜合征、不育和癌癥。在一些實(shí)施方式中，所述疾病或病癥選自炎性疾病、神經(jīng)變性疾病和癌癥。在一些實(shí)施方式中，所述疾病或病癥選自炎癥性腸道疾病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、乳腺癌和甲狀腺癌。
0073在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自體重疾病、脂質(zhì)疾病和心血管病。
0074在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自代謝疾病、炎性疾病和神經(jīng)變性疾病。
0075在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自眼科疾病、感染和與感染相關(guān)的炎癥。
0076在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和疼痛綜合征。
0077在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自不育和癌癥。
0078在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自代謝綜合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥、受損葡萄糖耐受性、胰島素抗性以及選自神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病型足潰瘍、膀胱功能障礙、腸功能障礙、隔膜功能障礙和白內(nèi)障的糖尿病并發(fā)癥，優(yōu)選地所述疾病或病癥是代謝綜合征或II型糖尿病。
0079在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自肥胖癥、超重狀態(tài)、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、高血脂、異常脂血癥、輕度α脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低HDL，優(yōu)選地所述疾病或病癥是肥胖癥或異常脂血癥。
0080在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓損傷和脫髓鞘病，優(yōu)選地所述疾病或病癥是阿爾茨海默病。
0081在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自白癲風(fēng)、眼色素層炎、眼神經(jīng)炎、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮癥、突眼性甲狀腺腫、橋本氏病、慢性移植物抗宿主病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、和多發(fā)性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊腎病(PKD)、多囊卵巢綜合征、胰腺炎、腎炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻竇炎、動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、濕疹、牛皮癬、遺傳過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎、慢性皮炎和受損傷口愈合，優(yōu)選地所述疾病或病癥是炎癥性腸道疾病或多發(fā)性硬化。
0082在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自不育和癌癥，優(yōu)選地所述疾病或病癥是乳腺或甲狀腺癌。
0083在一些實(shí)施方式中，式I化合物可用于制備這樣的藥物，所述藥物用于治療PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自高血壓、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病，優(yōu)選地所述疾病或病癥是動(dòng)脈粥樣硬化。
0084另一方面，本發(fā)明提供試劑盒，其包括如本文所述的式I化合物或其組合物。在一些實(shí)施方式中，所述化合物或組合物被包裝在例如小瓶、瓶子、長(zhǎng)頸瓶中，其可被進(jìn)一步包裝在如盒、封套或袋中。在一些實(shí)施方式中，所述化合物或組合物由美國(guó)食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或類似管理機(jī)構(gòu)(regulatory agency)批準(zhǔn)用于給予哺乳動(dòng)物，例如人。在一些實(shí)施方式中，所述化合物或組合物被批準(zhǔn)給予哺乳動(dòng)物，例如人，用于PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，試劑盒包括書寫的使用說明書或其它說明，以說明所述化合物或組合物適于或批準(zhǔn)給予哺乳動(dòng)物，例如人，用于PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，所述化合物或組合物以單位劑量或單劑型進(jìn)行包裝，例如，單劑量的丸劑、膠囊或類似物。
0085另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種方法，用于在動(dòng)物對(duì)象中治療或預(yù)防疾病或病癥，例如PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，這是通過給所述對(duì)象施用治療有效量的式I化合物、這樣的化合物的前體藥物、這樣的化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、或這樣的化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的制劑而進(jìn)行的。該化合物可單獨(dú)給藥或作為藥物組合物的部分給藥。一方面，該方法涉及給所述對(duì)象施用治療有效量的式I化合物以及該疾病或病癥的一種或多種其它療法。
0086另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種方法，用于治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥，其中所述方法涉及給所述對(duì)象施用治療有效量的包括式I化合物在內(nèi)的組合物。
0087在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的方面和實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自體重疾病(例如包括但不限于肥胖癥、超重狀態(tài)、食欲過盛和神經(jīng)性厭食癥)、脂質(zhì)疾病(例如包括但不限于高血脂、異常脂血癥(包括伴隨性糖尿病異常脂血癥和混合性異常脂血癥)、輕度α脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低HDL)、代謝疾病(例如包括但不限于代謝綜合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥、受損葡萄糖耐受性、胰島素抗性、糖尿病并發(fā)癥(例如包括但不限于神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病型足潰瘍、膀胱功能障礙、腸功能障礙、隔膜功能障礙和白內(nèi)障)、心血管病(例如包括但不限于高血壓、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(諸如，包括但不限于白癲風(fēng)、眼色素層炎、眼神經(jīng)炎、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮癥、突眼性甲狀腺腫、橋本氏病、慢性移植物抗宿主病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病(諸如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、和多發(fā)性硬化)、涉及氣道炎癥的疾病(諸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎癥(諸如，包括但不限于多囊腎病(PKD)、多囊卵巢綜合征、胰腺炎、腎炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻竇炎、動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛)、皮膚疾病(例如，包括但不限于上皮過度增生性疾病(諸如，包括但不限于濕疹和牛皮癬)、皮炎(例如，包括但不限于遺傳過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎和慢性皮炎)、和受損傷口愈合))、神經(jīng)變性疾病(例如，包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓損傷和脫髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性腦脊髓炎和格-巴二氏綜合征))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃腸疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、闌尾炎、憩室炎、胃腸潰瘍、腸梗阻、動(dòng)力障礙和大或小腸梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于腎功能不全、勃起功能障礙、尿失禁和神經(jīng)原性膀胱障礙)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎癥、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、角膜炎癥、干眼綜合征、黃斑變性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于萊姆病、HCV、HIV和幽門螺旋桿菌)以及與感染相關(guān)的炎癥(例如，包括但不限于腦炎、腦膜炎)、神經(jīng)性或炎癥性疼痛、疼痛綜合征(例如，包括但不限于慢性疼痛綜合征、纖維肌痛)、不育和癌癥(例如，包括但不限于乳腺癌和甲狀腺癌)。
0088在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自體重疾病、脂質(zhì)疾病、代謝疾病和心血管病。在一些實(shí)施方式中，所述疾病或病癥選自肥胖癥、異常脂血癥、代謝綜合征、II型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化。
0089在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、凝血疾病、胃腸疾病、泌尿生殖器疾病、眼科疾病、感染、與感染相關(guān)的炎癥、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、疼痛綜合征、不育和癌癥。在一些實(shí)施方式中，所述疾病或病癥選自炎性疾病、神經(jīng)變性疾病和癌癥。在一些實(shí)施方式中，所述疾病或病癥選自炎癥性腸道疾病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、乳腺癌和甲狀腺癌。
0090在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自體重疾病、脂質(zhì)疾病和心血管病。
0091在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自代謝疾病、炎性疾病和神經(jīng)變性疾病。
0092在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自眼科疾病、感染和與感染相關(guān)的炎癥。
0093在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和疼痛綜合征。
0094在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自不育和癌癥。
0095在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自代謝綜合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥、受損葡萄糖耐受性、胰島素抗性以及選自神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病型足潰瘍、膀胱功能障礙、腸功能障礙、隔膜功能障礙和白內(nèi)障的糖尿病并發(fā)癥，優(yōu)選地所述疾病或病癥是代謝綜合征或II型糖尿病。
0096在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自肥胖癥、超重狀態(tài)、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、高血脂、異常脂血癥、輕度α脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低HDL，優(yōu)選地所述疾病或病癥是肥胖癥或異常脂血癥。
0097在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓損傷和脫髓鞘病，優(yōu)選地所述疾病或病癥是阿爾茨海默病。
0098在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自白癲風(fēng)、眼色素層炎(uveitis)、眼神經(jīng)炎、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮癥、突眼性甲狀腺腫、橋本氏病、慢性移植物抗宿主病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、和多發(fā)性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊腎病(PKD)、多囊卵巢綜合征、胰腺炎、腎炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻竇炎、動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、濕疹、牛皮癬、遺傳過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎、慢性皮炎和受損傷口愈合，優(yōu)選地所述疾病或病癥是炎癥性腸道疾病或多發(fā)性硬化。
0099在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自不育和癌癥，優(yōu)選地所述疾病或病癥是乳腺或甲狀腺癌。
0100在涉及治療或預(yù)防PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥，或其中PPAR的調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的一些實(shí)施方式中，該疾病或病癥選自高血壓、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病，優(yōu)選地所述疾病或病癥是動(dòng)脈粥樣硬化。
0101在涉及式I化合物的方面的一些實(shí)施方式中，該化合物對(duì)PPARα、PPARδ和PPARγ的任意一個(gè)或任意兩個(gè)具有特異性，例如對(duì)PPARα具有特異性；對(duì)PPARδ具有特異性；對(duì)PPARγ具有特異性；對(duì)PPARα和PPARδ具有特異性；對(duì)PPARα和PPARγ具有特異性；或?qū)PARδ和PPARγ具有特異性。在一些實(shí)施方式中，化合物優(yōu)選地對(duì)PPARδ具有特異性。在一些實(shí)施方式中，化合物優(yōu)選地對(duì)PPARγ和PPARδ具有特異性。在一些實(shí)施方式中，化合物優(yōu)選地對(duì)PPARα和PPARδ具有特異性。這樣的特異性是指該化合物對(duì)該特定的PPAR(一個(gè)或多個(gè))具有比對(duì)其它PPAR(一個(gè)或多個(gè))大至少5倍的活性(優(yōu)選地大至少10、20、50或100倍或更多的活性)，其中所述活性是采用適合于測(cè)定PPAR活性的生化試驗(yàn)測(cè)定的，例如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的或本文所述的任何試驗(yàn)。在一些實(shí)施方式中，化合物對(duì)PPARα、PPARδ和PPARγ所有三個(gè)都具有顯著活性。
0102在一些實(shí)施方式中，對(duì)于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一個(gè)，式I化合物的EC50將是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性試驗(yàn)中所測(cè)定。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少任意兩個(gè)，式I化合物的EC50將是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于PPARα、PPARδ和PPARγ中所有這三個(gè)，式I化合物的EC50將是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以是PPARα、PPARδ和PPARγ中任意一個(gè)、或PPARα、PPARδ和PPARγ中任意兩個(gè)的特異性激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于至少PPARδ，本發(fā)明的化合物的EC50優(yōu)選地將是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性試驗(yàn)中所測(cè)定。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于PPARδ和PPARγ，本發(fā)明的化合物的EC50優(yōu)選地將是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性試驗(yàn)中所測(cè)定。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于PPARδ和PPARα，本發(fā)明的化合物的EC50優(yōu)選地將是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性試驗(yàn)中所測(cè)定。PPARα、PPARδ和PPARγ中一個(gè)的特異性激動(dòng)劑是這樣的對(duì)PPARα、PPARδ和PPARγ中一個(gè)的EC50將比PPARα、PPARδ和PPARγ中其它兩個(gè)的EC50小至少大約5倍、還有10倍、還有20倍、還有50倍或至少大約100倍。PPARα、PPARδ和PPARγ中兩個(gè)的特異性激動(dòng)劑是這樣的對(duì)PPARα、PPARδ和PPARγ中兩個(gè)的每一個(gè)的EC50將比PPARα、PPARδ和PPARγ中另外一個(gè)的EC50小至少大約5倍、還有10倍、還有20倍、還有50倍或至少大約100倍。
0103在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，對(duì)PPARs具有活性的式I化合物也具有期望的藥理特性。在一些實(shí)施方式中，期望的藥理特性是PPAR泛活性；對(duì)任何單個(gè)PPAR(PPARα、PPARδ或PPARγ)的PPAR選擇性；對(duì)任意兩種PPARs(PPARα和PPARδ、PPARα和PPARγ、或PPARδ和PPARγ)的選擇性；或下述的任何一種或多種血清半衰期長(zhǎng)于2小時(shí)、還有長(zhǎng)于4小時(shí)、還有長(zhǎng)于8小時(shí)，水溶性，以及口服生物利用率高于10％、還有高于20％。
0104另外的實(shí)施方式將由于具體實(shí)施方式
和權(quán)利要求書而變得明顯。

具體實(shí)施例方式0105如上述發(fā)明內(nèi)容中所指出，本發(fā)明涉及過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs))，其已經(jīng)在人類和其它哺乳動(dòng)物中被鑒定。已經(jīng)鑒定出對(duì)應(yīng)于式I的一組化合物，其對(duì)于PPARs的一個(gè)或多個(gè)具有活性，具體地為對(duì)一種或多種人PPARs具有活性的化合物。這樣的化合物可被用作針對(duì)PPARs的激動(dòng)劑，其包括PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一個(gè)的激動(dòng)劑以及雙PPAR激動(dòng)劑和泛激動(dòng)劑，例如PPARα和PPARγ兩者、PPARα和PPARδ兩者、PPARγ和PPARδ兩者的激動(dòng)劑、或PPARα、PPARγ和PPARδ的激動(dòng)劑。
0106除非另外指出，如本文所用，使用下列定義 0107“鹵素”——單獨(dú)或結(jié)合地，是指所有鹵素，也就是氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
0108“羥基”(hydroxyl)或“羥基”(hydroxy)指基團(tuán)-OH。
0109“硫羥”指基團(tuán)-SH。
0110“低碳烷基”單獨(dú)或聯(lián)合地，是指衍生自烷烴的基團(tuán)，其包含1至6個(gè)碳原子(如果沒有特別限定)，其包括直鏈烷基或支鏈烷基。直鏈或支鏈烷基基團(tuán)在任何可及點(diǎn)連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。在許多實(shí)施方式中，低碳烷基是直鏈烷基或支鏈烷基，包含1-6、1-4或1-2個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基以及類似的基團(tuán)。除非另外指明，“取代的低碳烷基”是指用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5個(gè)，還有1、2、或3個(gè)取代基獨(dú)立地取代的低碳烷基，所述取代基連接在任何可及原子上以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，其中所述取代基選自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Re和-Rf。此外，可能的取代包括這些連接在任何可及原子上以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的取代的子集，諸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。舉例來說，“氟取代的低碳烷基”是指由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中優(yōu)選地，低碳烷基用1、2、3、4或5個(gè)氟原子、也可以用1、2或3個(gè)氟原子取代。應(yīng)當(dāng)理解，取代被連接在任何可及原子上以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，當(dāng)任選取代的低碳烷基是部分如-OR(如低碳烷氧基)、-SR(如低碳烷基硫代)、-NHR(如單烷基氨基)、-C(O)NHR等的R基團(tuán)時(shí)，低碳烷基R基團(tuán)的取代優(yōu)選地是這樣的與該部分的任何O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)結(jié)合的低碳烷基碳的取代將這樣的取代基排除在外——所述取代基將導(dǎo)致該取代基的任何O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)結(jié)合于與該部分的任何O、S或N結(jié)合的低碳烷基碳上。
0111“低碳鏈烯基”單獨(dú)或聯(lián)合地，是指含有2-6個(gè)碳原子(如果沒有特別限定)和至少1個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)、更優(yōu)選地1-2個(gè)、最優(yōu)選地1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。碳碳雙鍵可以包含在直鏈或支鏈部分中。低碳鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基和類似的基團(tuán)。除非另外指明，“取代的低碳鏈烯基”是指用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5個(gè)，還有1、2、或3個(gè)取代基獨(dú)立地取代的低碳鏈烯基，所述取代基連接在任何可及原子上以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，其中所述取代基選自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd和-Rf。此外，可能的取代包括這些連接在任何可及原子上以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的取代的子集，諸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。應(yīng)當(dāng)理解，取代基在任何可及原子處連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，低碳鏈烯基的取代優(yōu)選地是這樣的F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)沒有與其烯碳原子結(jié)合。此外，在低碳鏈烯基是另一部分的取代基或者部分諸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基團(tuán)的情況下，該部分的取代優(yōu)選地是這樣的其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)沒有與低碳鏈烯基取代基或R基團(tuán)的烯碳結(jié)合。此外，在低碳鏈烯基是另一部分的取代基或者部分諸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基團(tuán)的情況下，低碳鏈烯基R基的取代優(yōu)選地是這樣的與該部分的任何O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)結(jié)合的低碳鏈烯基碳的取代將這樣的取代排除在外——所述取代將導(dǎo)致取代基的任何O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)結(jié)合到與該部分的任何O、S或N結(jié)合的低碳鏈烯基碳上。“鏈烯基碳”是指低碳鏈烯基內(nèi)的任何碳，不論是飽和的還是碳碳雙鍵的部分。“烯碳”是指低碳鏈烯基內(nèi)的碳，其是碳碳雙鍵的部分?！癈3-6鏈烯基”是指含有3-6個(gè)碳原子的低碳鏈烯基?！叭〈腃3-6鏈烯基”是指任選取代的含有3-6個(gè)碳原子的低碳鏈烯基。
0112“低碳炔基”單獨(dú)或聯(lián)合地，是指含有2-6個(gè)碳原子(如果沒有特別限定)的直鏈或支鏈烴，其含有至少1個(gè)、優(yōu)選1個(gè)碳碳三鍵。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和類似的基團(tuán)。除非另外指明，“取代的低碳炔基”是指用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5個(gè)，還有1、2、或3個(gè)取代基獨(dú)立地取代的低碳炔基，所述取代基連接在任何可及原子上以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，其中所述取代基選自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd和-Rf。此外，可能的取代包括這些連接在任何可及原子上以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的取代的子集，諸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。應(yīng)當(dāng)理解，取代基在任何可及原子處連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，低碳炔基的取代是這樣的F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)沒有與其炔碳結(jié)合。此外，在低碳炔基是另一部分的取代基或者部分諸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基團(tuán)的情況下，該部分的取代優(yōu)選地是這樣的其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)沒有與低碳炔基取代基或R基團(tuán)的炔碳結(jié)合。此外，在低碳炔基是另一部分的取代基或者部分諸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基團(tuán)的情況下，低碳炔基R基的取代優(yōu)選地是這樣的與該部分的任何O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)結(jié)合的低碳炔基碳的取代將這樣的取代基排除在外——所述取代基將導(dǎo)致取代基的任何O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)結(jié)合到與該部分的任何O、S或N結(jié)合的低碳炔基碳上?！叭不肌笔侵傅吞既不鶅?nèi)的任何碳，不論是飽和的還是碳碳三鍵的部分?！叭蔡肌笔侵傅吞既不鶅?nèi)的碳，其是碳碳三鍵的部分。“C3-6炔基”是指含有3-6個(gè)碳原子的低碳炔基?！叭〈腃3-6炔基”是指任選取代的含有3-6個(gè)碳原子的低碳炔基。
0113“羧酸等排物(carboxylic acid isostere)”是指憑借相似的物理性質(zhì)酷似羧酸的部分，所述物理性質(zhì)包括但不限于分子大小、電荷分布或分子形狀。示例性的羧酸等排物選自噻唑烷二酮(即

)、異羥肟酸(即-C(O)NHOH)、?；?氨腈(即-C(O)NHCN)、四唑(即

)、3-或5-羥基異噁唑(即

或

)、3-或5-羥基異噻唑(即

或

)、磺酸酯(即-S(O)2OH)和氨磺酰(即-S(O)2NH2)。3-或5-羥基異噁唑或3-或5-羥基異噻唑可任選地在環(huán)CH或OH基團(tuán)的任意一個(gè)或兩者處用低碳烷基或者任選地用1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代的低碳烷基取代，所述取代基選自氟、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基可進(jìn)一步任選地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。氨磺酰的氮可任選地用取代基取代，所述取代基選自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、乙?；?即-C(O)CH3)、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基可進(jìn)一步任選地用1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
0114“芳基”單獨(dú)或聯(lián)合地，是指單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)體系，所述體系含有芳香烴如苯基或萘基，其可以任選地與優(yōu)選5-7元、更優(yōu)選5-6元環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合?！皝喎蓟敝付r(jià)芳基。
0115“雜芳基”單獨(dú)或聯(lián)合地，指具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，或具有8到10個(gè)原子的二環(huán)芳香基團(tuán)，其具有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地具有1-4，更優(yōu)選地1-3，甚至更優(yōu)選地1-2個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S和N。雜芳基也擬包括氧化的S或N，如亞磺?；?，磺酰基，和叔環(huán)氮的N-氧化物。碳或氮原子是雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)，以便產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮雜芳基”是指其中任意雜原子是N的雜芳基?！半s亞芳基”指二價(jià)雜芳基。
0116“環(huán)烷基”指每環(huán)3-10個(gè)環(huán)成員、也可以是3-8個(gè)環(huán)成員、更優(yōu)選地3-6個(gè)環(huán)成員的飽和的或不飽和的非芳香單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)體系，諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基和類似基團(tuán)。
0117“雜環(huán)烷基”指具有5至10個(gè)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)烷基，其中環(huán)中的1至3個(gè)碳原子取代為雜原子O、S或N，并且任選地與苯或5-6元環(huán)的雜芳基稠合。雜環(huán)烷基也擬包括氧化的S或N，如亞磺酰基、磺?；褪瀛h(huán)氮的N-氧化物。雜環(huán)烷基也擬包括這樣的化合物，其中環(huán)碳中的一個(gè)可以是氧取代的，即，該環(huán)碳是羰基，如內(nèi)酯和內(nèi)酰胺。雜環(huán)烷基環(huán)的連接點(diǎn)是在碳原子或氮原子處，使得保持穩(wěn)定的環(huán)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，嗎啉基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基和二氫吲哚基。
0118除非另有說明，“任選取代的芳基”、“任選取代的雜芳基”、“任選取代的環(huán)烷基”和“任選取代的雜環(huán)烷基”分別指被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1、2、3、4或5個(gè)，也可以是1、2或3個(gè)取代基任選地獨(dú)立地取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，所述取代基被連接于任何可及原子以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，其中所述取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd、-Re和-Rf。應(yīng)當(dāng)理解，芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的任何取代，其包括例如第0028段的R7的選擇，所選的取代基，其包括其任意組合，都是化學(xué)上可行的并且提供穩(wěn)定的化合物。
0119在低碳烷基、低碳鏈烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基的任選取代基的描述中使用的變量如下定義 -Ra、-Rb和-Rc在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自氫、-Rd、-Re和-Rf，然而條件是與任何SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra的S或者任何C(S)Ra或C(O)Ra的C結(jié)合的Ra不是氫，或者 -Rb和-Rc與連接它們的氮結(jié)合形成5-7元雜環(huán)烷基或者5或7元含氮雜芳基，其中5-7元雜環(huán)烷基或者5或7元含氮雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5個(gè)，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、環(huán)烷基氨基、-NO2、-CN、-ORk、-SRk、-NRkRk、-Rm和-Ro； -Rd在各個(gè)情況下獨(dú)立地是低碳烷基，所述低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg和-Rf； -Re在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自低碳鏈烯基和低碳炔基，其中低碳鏈烯基或低碳炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-Rd和-Rf； -Rf在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-Rm和-Ro； -Rg在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自氫、-Rh、-Ri和-Rj，然而條件是與任何SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg的S或者任何C(S)Rg或C(O)Rg的C結(jié)合的Rg不是氫； -Rh在各個(gè)情況下獨(dú)立地是低碳烷基，所述低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk和-Ro，然而條件是在與任何ORh、SRh或NRh的任何O、S或N結(jié)合的低碳烷基碳上的任意取代基選自氟和-Ro； -Ri在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自C3-6鏈烯基和C3-6炔基，其中C3-6鏈烯基或C3-6炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-Rm和-Ro，然而條件是與任何ORi、SRi或NRi的任何O、S或N結(jié)合的鏈烯基或炔基碳上的任意取代基選自氟、-Rm和-Ro； -Rj在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-Rm和-Ro； -Rm在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自低碳烷基、低碳鏈烯基和低碳炔基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-Ro、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，并且其中低碳鏈烯基或低碳炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-Ro、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基； -Rk在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自氫、-Rn和-Ro，然而條件是與任何SRk、S(O)Rk或S(O)2Rk的S或者任何C(S)Rk或C(O)Rk的C結(jié)合的Rk不是氫； -Rn在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自低碳烷基、C3-6鏈烯基和C3-6炔基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-Ro、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，然而條件是與-ORn的O、-SRn的S或任何-NRn的N結(jié)合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟或-Ro，并且其中C3-6鏈烯基或C3-6炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自-Ro、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，然而條件是與-ORn的O、-SRn的S或任何-NRn的N結(jié)合的C3-6鏈烯基或C3-6炔基碳上的任意取代是氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-Ro； -Ro在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地1、2、3、4或5，還有1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、單烷基氨基、二烷基氨基和環(huán)烷基氨基。
0120“低碳烷氧基”是指基團(tuán)-ORp，其中Rp是低碳烷基?！叭芜x取代的低碳烷氧基”是指這樣的低碳烷氧基，其中Rp是任選取代的低碳烷基。優(yōu)選地，低碳烷氧基的取代是用1、2、3、4或5個(gè)取代基，也可以用1、2或3個(gè)取代基。舉例來說，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的低碳烷氧基，其中優(yōu)選地，低碳烷氧基用1、2、3、4或5個(gè)氟原子，也可以用1、2或3個(gè)氟原子取代。應(yīng)當(dāng)理解，低碳烷氧基上的取代基在任何可及原子處連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，低碳烷氧基的取代優(yōu)選是這樣的O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)沒有與結(jié)合到低碳烷氧基O的低碳烷基碳結(jié)合。此外，在低碳烷氧基被描述為另一部分的取代基的情況下，低碳烷氧基氧優(yōu)選地不與結(jié)合到其它部分的O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子結(jié)合。
0121“芳氧基”是指基團(tuán)-ORq，其中Rq是芳基?！叭芜x取代的芳氧基”是指其中Rq是任選取代的芳基的芳氧基?！半s芳氧基”是指-ORr，其中Rr是雜芳基。任選取代的雜芳氧基”是指其中Rq是任選取代的雜芳基的雜芳氧基。
0122“低碳烷基硫代”是指基團(tuán)-SRs，其中Rs是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”是指這樣的低碳烷基硫代，其中Rs是任選取代的低碳烷基。優(yōu)選地，低碳烷基硫代的取代是用1、2、3、4或5個(gè)取代基，也可以用1、2或3個(gè)取代基。舉例來說，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的低碳烷基硫代，其中優(yōu)選地，低碳烷基硫代用1、2、3、4或5個(gè)氟原子，也可以用1、2或3個(gè)氟原子取代。應(yīng)當(dāng)理解，低碳烷基硫代上的取代基在任何可及原子處連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，低碳烷基硫代的取代是這樣的O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)優(yōu)選地沒有與結(jié)合到低碳烷基硫代S上的低碳烷基碳結(jié)合。此外，在低碳烷基硫代被描述為另一部分的取代基的情況下，低碳烷基硫代硫優(yōu)選沒有與結(jié)合到其它部分的O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子結(jié)合。
0123“氨基(amino)”或“胺(amine)”是指基團(tuán)-NH2?！皢瓮榛被笔侵富鶊F(tuán)-NHRt，其中Rt是低碳烷基?！岸榛被笔侵富鶊F(tuán)-NRtRu，其中Rt和Ru獨(dú)立地是低碳烷基?！碍h(huán)烷基氨基”是指基團(tuán)-NRvRw，其中Rv和Rw與氮結(jié)合形成5-7元雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基可以包含在該環(huán)內(nèi)的另外雜原子，例如O、N或S，并且也可進(jìn)一步被低碳烷基取代。環(huán)烷基氨基的實(shí)例包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)單烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基氨基是其它部分的取代基，其在任何可及原子處被連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，作為取代基的單烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基氨基的氮優(yōu)選沒有與結(jié)合到其它部分的O、S或N(除了N是雜芳基環(huán)原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子結(jié)合。
0124如本文所用，與PPAR調(diào)節(jié)化合物、結(jié)合化合物或配體相關(guān)，術(shù)語“對(duì)PPAR具有特異性(specific for PPAR)”和類似意思的術(shù)語是指特定化合物以比其它生物分子統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的程度結(jié)合到PPAR上，例如大至少2、3、4、5、10、20、50、100或1000倍地結(jié)合，所述其它生物分子可能存在于特定生物體內(nèi)或最初從特定生物體內(nèi)分離出來。同樣，在指出的是生物活性而不是結(jié)合的情況下，術(shù)語“對(duì)PPAR具有特異性(specific for PPAR)”是指特定化合物比其它生物分子具有更大的與結(jié)合到PPAR上相關(guān)的生物活性(例如，以結(jié)合特異性所示的水平)。類似地，該特異性可以是針對(duì)相對(duì)于其它PPARs的特定PPAR，所述其它PPARs可能存在于特定生物體內(nèi)或最初從特定生物體內(nèi)分離出來。
0125同樣在結(jié)合到生物分子靶的化合物的上下文中，術(shù)語“更高的特異性”是指化合物比在相關(guān)結(jié)合條件下可存在的另一生物分子或多個(gè)生物分子更大程度地結(jié)合到特定靶上，其中與這樣的其它生物分子的結(jié)合產(chǎn)生比結(jié)合到所述特定靶上不同的生物活性。在一些情況下，特異性是參照有限的一組其它生物分子，例如在PPARs的情況下，在一些情況中該參照可以是其它受體，或者對(duì)于特定PPAR，它可以是其它PPARs。在一些實(shí)施方式中，更高的特異性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍的特異性。在與PPARs相互作用的配體的上下文中，術(shù)語“對(duì)......的活性(activity on)”、“對(duì)......的活性(activity toward)”和類似術(shù)語是指對(duì)于至少一個(gè)PPAR，這樣的配體的EC50為10μM以下、1μM以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公認(rèn)的PPAR活性試驗(yàn)中所測(cè)定。
0126術(shù)語“組合物”或“藥物組合物”是指適合給予預(yù)期動(dòng)物對(duì)象用于治療目的的制劑。該制劑包括治療上有效量(a therapeutically significant quantity)(即治療上有效量(a therapeutically effective amount))的至少一種活性化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其以適合給對(duì)象給藥的形式制備。因此，該制劑是“藥學(xué)上可接受的”，這表明它不具備使得相當(dāng)謹(jǐn)慎的醫(yī)生從業(yè)者避免將該物質(zhì)給病人使用的特性，這考慮了要治療的疾病或病癥以及相應(yīng)的給藥途徑。在許多情況下，這樣的藥物組合物是無菌制劑，例如用于注射。
0127術(shù)語“PPAR介導(dǎo)的”疾病或病癥和類似術(shù)語是指這樣的疾病或病癥，其中PPAR的生物功能影響了該疾病或病癥的發(fā)展和/或過程，和/或其中PPAR的調(diào)節(jié)改變了該疾病或病癥的發(fā)展、過程和/或癥狀。類似地，短語“PPAR調(diào)節(jié)提供治療益處(a therapeutic benefit)”是指調(diào)節(jié)對(duì)象中PPAR的活性水平表明這樣的調(diào)節(jié)降低了該疾病的嚴(yán)重性和/或持續(xù)時(shí)間，降低了該疾病或病癥的可能性或延緩了該疾病或病癥的發(fā)作，和/或使得該疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀得到改善。在一些情況下，該疾病或病癥可以通過PPAR同工型的任意一個(gè)或多個(gè)進(jìn)行介導(dǎo)，例如PPARγ；PPARα；PPARδ；PARγ和PPARα；PPARγ和PPARδ；PPARα和PPARδ；或PPARγ、PPARα和PPARδ。在一些情形下，PPAR同工型的任意一個(gè)或多個(gè)的調(diào)節(jié)提供治療益處，例如PPARγ；PPARα；PPARδ；PARγ和PPARα；PPARγ和PPARδ；PPARα和PPARδ；或PPARγ、PPARα和PPARδ。
0128術(shù)語“治療上有效”或“有效量”是指這些物質(zhì)或物質(zhì)的量有效地防止、減輕或改善了疾病或醫(yī)學(xué)狀況的一個(gè)或多個(gè)癥狀，和/或延長(zhǎng)了被治療對(duì)象的壽命。
0129術(shù)語“PPAR”是指過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activated receptor)，正如本技術(shù)領(lǐng)域所認(rèn)識(shí)的。正如上面所表明的，PPAR家族包括PPARα(也被稱作PPARa或PPARalpha)，PPARδ(也被稱作PPARd或PPARdelta)和PPARγ(也被稱作PPARg或PPARgamma)。關(guān)于單個(gè)PPARs通過它們的序列鑒定的另外細(xì)節(jié)可參見例如美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2007/0072904，其公開內(nèi)容以其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。
0130如本文所用，與配體的設(shè)計(jì)或開發(fā)相關(guān)，術(shù)語“結(jié)合(bind)”和“結(jié)合作用(binding)”以及類似術(shù)語是指特定分子之間非共價(jià)的能量上有利的締合(non-convalent energetically favorable association)(即，結(jié)合狀態(tài)比分離狀態(tài)具有較低的自由能，這可以通過量熱法測(cè)量)。對(duì)于與靶的結(jié)合，結(jié)合至少是選擇性的，也就是說，相對(duì)于針對(duì)不具有類似結(jié)合位點(diǎn)的非相關(guān)蛋白質(zhì)的非特異性結(jié)合，化合物優(yōu)先與特定靶標(biāo)或與靶家族的成員在結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。舉例來說，BSA通常被用于評(píng)價(jià)或控制非特異性結(jié)合。此外，對(duì)于被認(rèn)為是結(jié)合的締合，自由能從分離狀態(tài)到結(jié)合狀態(tài)的降低必須充分，以便締合在適合于所涉及分子的生物化學(xué)測(cè)定法中是可檢測(cè)到的。
0131就“測(cè)定”來說，意指實(shí)驗(yàn)條件的產(chǎn)生和關(guān)于實(shí)驗(yàn)條件下的特定結(jié)果的數(shù)據(jù)的收集。舉例來說，酶可以基于其作用于可檢測(cè)底物的能力來測(cè)定。同樣地，舉例來說，化合物或配體可以基于其與特定靶分子或多個(gè)特定靶分子的結(jié)合和/或調(diào)節(jié)靶分子的活性的能力來測(cè)定。
0132關(guān)于結(jié)合測(cè)定，就“背景信號(hào)”來說，意指在不存在測(cè)試化合物、分子骨架或與靶分子結(jié)合的配體的情況下，對(duì)于特定測(cè)定而言，在標(biāo)準(zhǔn)條件下被記錄到的信號(hào)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到存在可接受的方法，并且這些方法可以普遍地用于測(cè)定背景信號(hào)。
0133就“clog P”來說，意指化合物的計(jì)算所得log P，“P”是指化合物在親油相和水相之間的分配系數(shù)，通常在辛醇和水之間。
0134在與靶結(jié)合的化合物的上下文中，術(shù)語“更高的親合性”是指化合物結(jié)合得比參照化合物或比參照條件下同樣的化合物更緊，即具有較低的離解常數(shù)。在一些實(shí)施方式中，更大的親合性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的親合性。
0135就“中度親合性”來說，意指結(jié)合的Kd在標(biāo)準(zhǔn)條件下在大約200nM到大約1μM之間。就“適度高親合性”來說，意指結(jié)合的Kd在標(biāo)準(zhǔn)條件下在大約1nM到大約200nM之間。就“高親合性”來說，意指結(jié)合的Kd在標(biāo)準(zhǔn)條件下低于大約lnM。結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)條件為pH 7.2，在37℃下，1小時(shí)。例如，在100μl/孔的體積中的典型結(jié)合條件包括PPAR、測(cè)試化合物、pH 7.2下的HEPES 50mM緩沖液、NaCl15mM、ATP2μM，以及牛血清白蛋白(1ug/孔)、37℃下、1小時(shí)。
0136結(jié)合化合物也可以由它們對(duì)靶分子活性的影響表征。因此，“低活性”化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下具有大于1μM的抑制濃度(IC50)(對(duì)于抑制劑或拮抗劑)或有效濃度(EC50)(適用于激動(dòng)劑)。就“中度活性”來說，意味著在標(biāo)準(zhǔn)條件下IC50或EC50在200nM到1μM之間。就“適度高活性”來說，意味著IC50或EC50在lnM到200nM之間。就“高活性”來說，意味著在標(biāo)準(zhǔn)條件下IC50或EC50低于1nM。IC50(或EC50)被定義為化合物的此種濃度——相對(duì)于不存在化合物時(shí)的活性，在該濃度下，被測(cè)量的靶分子(例如酶或其它蛋白質(zhì))活性的50％活性被損失(或獲得)?；钚钥梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來測(cè)量，例如，通過測(cè)量酶促反應(yīng)的發(fā)生所產(chǎn)生的任何可檢測(cè)到的產(chǎn)物或信號(hào)，或通過測(cè)量被測(cè)量的蛋白質(zhì)的其它活性。對(duì)于PPAR激動(dòng)劑，活性可以如實(shí)施例描述的來確定，或使用本領(lǐng)域已知的其它這樣的測(cè)定方法來確定。
0137就“蛋白質(zhì)”來說，意指氨基酸的聚合物。氨基酸可以是天然或非天然存在的。蛋白質(zhì)也可以含有修飾，如被糖基化、磷酸化或其它常規(guī)修飾。
0138就“蛋白質(zhì)家族”來說，意指基于結(jié)構(gòu)和/或功能相似性的一類蛋白質(zhì)。舉例來說，激酶、磷酸酶、蛋白酶和蛋白質(zhì)的相似分組是蛋白質(zhì)家族。蛋白質(zhì)可以被分類為蛋白質(zhì)家族，分類基于具有一個(gè)或多個(gè)共有的蛋白質(zhì)折疊、在蛋白質(zhì)的折疊中在形狀上的顯著相似性、同源性，或基于具有共同的功能。在許多情況下，將詳細(xì)說明更小的家族，例如，PPAR家族。
0139就“特異性生物化學(xué)效應(yīng)”來說，意指生物體系中的、導(dǎo)致可檢測(cè)結(jié)果的、在治療上顯著的生物化學(xué)變化。該特異性生物化學(xué)效應(yīng)可以是，例如酶的抑制或激活，與期望靶標(biāo)結(jié)合的蛋白質(zhì)的抑制或激活，或機(jī)體生物化學(xué)中的相似類型的變化。特異性生物化學(xué)效應(yīng)可以導(dǎo)致疾病或病況癥狀的緩和，或另一種期望效應(yīng)?？蓹z測(cè)結(jié)果也可以通過中間步驟被檢測(cè)到。
0140就“標(biāo)準(zhǔn)條件”來說，意指進(jìn)行測(cè)定以獲得在科學(xué)上有意義的數(shù)據(jù)的條件。標(biāo)準(zhǔn)條件依賴于特定試驗(yàn)，并且通常是主觀的。通常，試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件將是對(duì)于從特定實(shí)驗(yàn)中獲得有用數(shù)據(jù)最適合的那些條件。標(biāo)準(zhǔn)條件將通常使背景信號(hào)最小化，并且使尋求被檢測(cè)的信號(hào)最大化。
0141就“標(biāo)準(zhǔn)偏差”而言，意指方差的平方根。方差是分布如何展開的測(cè)量值。用每一個(gè)數(shù)字與其均值的平均方差計(jì)算。例如，對(duì)于數(shù)字1、2和3，均值是2，方差是 0142在本發(fā)明的上下文中，就“靶分子”來說，意指化合物、分子骨架或配體被測(cè)定與其結(jié)合的分子。靶分子具有這樣的活性，即分子骨架或配體與靶分子的結(jié)合將改變或變化?；衔?、骨架或配體與靶分子的結(jié)合，當(dāng)其發(fā)生在生物體系中時(shí)，可以優(yōu)選地導(dǎo)致特異性生物化學(xué)效應(yīng)?！吧矬w系”包括，但不限于，活的體系，如人、動(dòng)物、植物或昆蟲。在大多數(shù)情況下，但不是所有情況下，靶分子將是蛋白質(zhì)或核酸分子。
0143“藥效團(tuán)”意指分子特征的一個(gè)代表，被認(rèn)為對(duì)期望活性負(fù)責(zé)，如與受體的相互作用或結(jié)合。藥效團(tuán)可以包括三維的(疏水基團(tuán)、帶電的/可電離的基團(tuán)、氫鍵供體/受體)、2D(亞結(jié)構(gòu))和1D(物理學(xué)的或生物學(xué)的)特性。
0144如本文所用，與數(shù)值有關(guān)，術(shù)語“大概(approximately)”和“大約(about)”是指所指值的±10％。
PPAR激動(dòng)劑的應(yīng)用 0145PPARs已經(jīng)被認(rèn)作為多種不同疾病和病癥的合適靶標(biāo)。這些應(yīng)用中一些被描述在例如美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2007/0072904中，其公開內(nèi)容通過引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文。另外的應(yīng)用是已知的，并且本發(fā)明的化合物也可被用于那些疾病和病癥。
0146因此，PPAR激動(dòng)劑諸如本文通過式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ii所描述的那些，可被用于預(yù)防性和/或治療性治療各種不同的疾病和病癥，例如體重疾病(例如包括但不限于肥胖癥、超重狀態(tài)、食欲過盛和神經(jīng)性厭食癥)、脂質(zhì)疾病(例如包括但不限于高血脂、異常脂血癥(dyslipidemia)(包括伴隨性糖尿病異常脂血癥和混合性異常脂血癥)、輕度α脂蛋白血癥(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia)、高膽固醇血癥和低HDL(高密度脂蛋白(high density lipoprotein)))、代謝疾病(例如包括但不限于代謝綜合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥(hyperinsulinemia)、受損葡萄糖耐受性、胰島素抗性、糖尿病并發(fā)癥(例如包括但不限于神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病型足潰瘍、膀胱功能障礙、腸功能障礙、隔膜功能障礙和白內(nèi)障)、心血管病(例如包括但不限于高血壓、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(諸如，包括但不限于白癲風(fēng)、眼色素層炎(uveitis)、眼神經(jīng)炎、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮癥、突眼性甲狀腺腫(Grave′s disease)、橋本氏病(Hashimoto′sdisease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease)、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病(諸如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病(Crohn′s disease))、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征(sjogren′s Syndrome)、和多發(fā)性硬化)、涉及氣道炎癥的疾病(諸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎癥(諸如，包括但不限于多囊腎病(PKD)、多囊卵巢綜合征、胰腺炎、腎炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻竇炎、動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛)、皮膚疾病(例如，包括但不限于上皮過度增生性疾病(諸如，包括但不限于濕疹和牛皮癬)、皮炎(例如，包括但不限于遺傳過敏性皮炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎和慢性皮炎)、和受損傷口愈合))、神經(jīng)變性疾病(例如，包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓損傷和脫髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏綜合征(Guillain-Barre syndrome)))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃腸疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、闌尾炎、憩室炎、胃腸潰瘍、腸梗阻、動(dòng)力障礙和大或小腸梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于腎功能不全、勃起功能障礙、尿失禁和神經(jīng)原性膀胱障礙)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎癥、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、角膜炎癥、干眼綜合征、黃斑變性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于萊姆病、HCV、HIV和幽門螺旋桿菌)以及與感染相關(guān)的炎癥(例如，包括但不限于腦炎、腦膜炎)、神經(jīng)性或炎癥性疼痛、疼痛綜合征(例如，包括但不限于慢性疼痛綜合征、纖維肌痛)、不育和癌癥(例如，包括但不限于乳腺癌和甲狀腺癌)。
PPAR活性化合物 0147如發(fā)明內(nèi)容中所表明并且與可適用的疾病和病癥有關(guān)，已經(jīng)鑒別出許多不同的PPAR激動(dòng)劑。此外，本發(fā)明提供通過在上述發(fā)明內(nèi)容中提供的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ii所描述的PPAR激動(dòng)劑化合物。
0148化合物的活性可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行評(píng)測(cè)，包括例如在美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2007/0072904中描述的方法，其公開內(nèi)容通過引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文。
(c)異構(gòu)體、前體藥物和活性代謝物 0149本文考慮的化合物參考通式和具體化合物來描述。此外，本發(fā)明化合物可以以許多不同的形式或衍生物存在，所有這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可選形式或衍生物，例如(a)同分異構(gòu)體、前體藥物和活性代謝物(b)互變異構(gòu)體(tautomers)、立體異構(gòu)體(stereoisomers)、位置異構(gòu)體(regioisomers)和溶劑化形式(solvated forms)(c)前體藥物和代謝物(d)藥學(xué)上可接受的鹽(e)藥學(xué)上可接受的制劑和(f)多晶型，被描述在例如美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2007/0072904中，其公開內(nèi)容通過引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文。
給藥 0150方法和化合物將一般用于針對(duì)人對(duì)象的治療中。然而，它們也可用于治療其它動(dòng)物對(duì)象的類似或相同適應(yīng)癥。在上下文中，術(shù)語“對(duì)象”、“動(dòng)物對(duì)象”等是指人類和非人類脊椎動(dòng)物，如，哺乳動(dòng)物如非人類靈長(zhǎng)類；運(yùn)動(dòng)動(dòng)物和商業(yè)動(dòng)物，如牛、馬、豬、綿羊、嚙齒動(dòng)物；以及寵物，如犬類和貓類。對(duì)可能的方法和給藥途徑的描述可見于例如美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2007/0072904，其公開內(nèi)容通過引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文。
實(shí)施例 0151本發(fā)明相關(guān)的實(shí)施例描述如下。在大部分情況下，可使用可選的技術(shù)。這些實(shí)施例意欲是示例性的并且沒有限定或限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1吲哚3-丙酸衍生物的一般合成 0152制備帶有3-丙酸側(cè)鏈的吲哚前體(VII)的一種方法涉及在一個(gè)罐中通過兩步用吲哚和丙二酸環(huán)異丙酯(Meldrum’s acid)以提供丙酸酯，如方案I所示。
方案I
步驟1-吲哚-3-丙酸(VI)的制備 0153在微波容器中，將式V的吲哚衍生物(1當(dāng)量，X1和X4之一是N或CH，另一個(gè)是N或CR4，R4是氫、氟、氯或任選氟取代的甲氧基，R5是氫、氟、氯或任選氟取代的C1-3烷基)、低聚甲醛(1.1當(dāng)量)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.1當(dāng)量)溶解在乙腈(2ml/mmol)中。反應(yīng)在微波反應(yīng)器中于150℃下加熱3分鐘。反應(yīng)然后用酸化水(pH～5，使用乙酸)進(jìn)行稀釋，并且水層用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層然后用水、鹽水進(jìn)行洗滌，然后在硫酸鎂上進(jìn)行干燥。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生固體。粗制化合物然后通過急驟層析法提純，階躍梯度在二氧化硅上為氯仿中2％、4％和6％的甲醇，以獲得作為油的期望化合物VI。
步驟2-吲哚-3-丙酸甲酯(VII)的制備 0154化合物VI與含水HCl(4M)以及甲醇和二噁烷(1∶1當(dāng)量)一起在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用二甲苯進(jìn)行萃取。有機(jī)層被蒸發(fā)，并且化合物VII經(jīng)由急驟層析法在二氧化硅上用氯仿進(jìn)行洗脫而提純，以獲得固體。
0155所得丙酸酯可被用于以三步制備1-砜取代的吲哚-3-丙酸衍生物XII，如方案II所示。
方案II
步驟1-化合物(IX)的制備 0156化合物IX可如下制備在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中通過使用堿如氫化鈉將化合物VII的吲哚氮脫質(zhì)子化，并且與鹵素(如碘或溴)取代的芳基或雜芳基磺酰氯VIII(X2、X3可以是CH或N，R6是氫、氟、氯或任選氟取代的C1-3烷基)偶聯(lián)。
步驟2-化合物(XI)的制備 0157化合物XI可如下制備在堿性條件下硼酸X(Ar是芳基或雜芳基，R7如第0028段中所定義，m是0-5)與IX的鹵素(如碘或溴)取代的芳環(huán)的金屬催化(如鈀)的聯(lián)芳基偶聯(lián)(即，Suzuki Cross Coupling(Suzuki交叉偶聯(lián))，Muyauraand Suzuki，Chem.Rev.1995，952457)。
步驟3-化合物(XII)的制備 0158化合物XII合成的最后步驟涉及在含有氫氧化物水溶液和惰性溶劑如四氫呋喃的皂化條件下酯的脫保護(hù)。
0159可選地，片段/取代基可在偶聯(lián)到吲哚丙酸甲酯中心上之前進(jìn)行組合，如方案III所示。
方案III
步驟1-化合物(XIII)的制備 0160化合物XIII可如下制備在含有堿如三乙胺或N，N-二甲氨基吡啶的惰性溶劑如二氯甲烷中，磺酰氯VIII(X2、X3可以是CH或N，R6是氫、氟、氯或任選氟取代的C1-3烷基)與雜環(huán)如咪唑或吡咯(其中A或B之一是N并且另一個(gè)是CH)偶聯(lián)。
步驟2-化合物(XIV)的制備 0161化合物XIV可如下制備在堿性條件下硼酸X(Ar是芳基或雜芳基，R7如第0028段中所定義，m是0-5)與XIII的鹵素(碘或溴)取代的芳環(huán)的金屬催化(如鈀)的聯(lián)芳基偶聯(lián)(即，Suzuki交叉偶聯(lián))。
步驟3-化合物(XV)的制備 0162化合物XV可如下制備通過加熱下在惰性溶劑如甲醇中用堿如氫氧化鉀進(jìn)行XIV的磺酰胺的堿性水解。
步驟4-化合物(XVI)的制備 0163化合物XVI可如下制備通過在催化量的N，N-二甲基甲酰胺下用試劑如亞硫酰氯或五氯化磷進(jìn)行XV酸官能的轉(zhuǎn)化。
步驟5-化合物(XVII)的制備 0164化合物XVII可如下制備在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中通過使用堿如氫化鈉將化合物VII的吲哚氮(參見方案I)脫質(zhì)子化，并且與鹵素取代的芳基磺酰氯偶聯(lián)。
步驟6-化合物(XVIII)的制備 0165化合物XVIII可如下制備在環(huán)境條件下通過含有1∶1比例的惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃和氫氧化物水溶液(如LiOH、NaOH或KOH，1M)的標(biāo)準(zhǔn)皂化條件下XVII烷基酯的脫保護(hù)。
實(shí)施例23-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸P-0135的合成 01663-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸P-0135從5-氟-1H-吲哚-3-甲醛1以五步合成，如方案1所示。
方案1
步驟1-(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(2)的制備 0167在燒瓶中，在5mL四氫呋喃中的二乙基膦?；宜峒柞?2.745mL，0.01496mol)被冷卻至0℃，并且加入氫化鈉(394.83mg，0.016451mol)。該混合物在0℃下攪拌15分鐘，并且將該溶液0℃下滴加入在26.69mL四氫呋喃中的5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(1，1.22g，0.00748mol)的攪拌溶液中。讓反應(yīng)溫至室溫過夜。TLC分析顯示了初始物質(zhì)和產(chǎn)物的混合物。在0℃下加入另外當(dāng)量的二乙基膦?；宜峒柞ィ⑶一旌衔锉粶刂潦覝剡^夜。TLC分析仍顯示未反應(yīng)的初始物質(zhì)。加入乙酸乙酯并且有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉進(jìn)行洗滌。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并在減壓下濃縮以提供棕色油，其利用4∶1己烷∶乙酸乙酯在二氧化硅塞上過濾以除去未反應(yīng)的膦酸鹽。利用梯度0-25％己烷∶乙酸乙酯的急驟層析法35分鐘導(dǎo)致分離出期望的化合物(分離出0.530g，32％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
步驟2-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(3)的制備 0168在燒瓶中，將(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(2，530.00mg，0.0024178mol)溶解在14.69mL甲醇中。加入鈀(活性炭上10％，25.73mg，0.0002418mol)并且反應(yīng)在氫氣氛下攪拌過夜。TLC分析顯示完全轉(zhuǎn)化成新產(chǎn)物。將混合物在減壓下過濾并濃縮以提供期望的化合物(3，500mg，93.4％)。1H NMR與期望的化合物一致。MS(ESI)[M+H+]+＝222.0。
步驟3-3-[1-(3-溴-2-甲基-苯磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(5)的制備 0169在燒瓶中，將3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(3，530.000mg，2.39572E-3mol)、3-溴-2-甲基-苯磺酰氯(4，710.33mg，0.0026353mol)、62.35mL二氯甲烷、17mL 50％KOH和催化量的四正丁基硫酸氫銨結(jié)合，并且在室溫下攪拌48小時(shí)。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉進(jìn)行洗滌，在MgSO4上干燥并且過濾。有機(jī)層在減壓下濃縮以提供淺棕色固體。通過利用己烷中0-25％乙酸乙酯的梯度的急驟層析法提純35分鐘得到期望化合物(5，650mg，59.72％)。1H NMR與期望化合物一致。MS(ESI)[M+H+]+＝＝454.0、456.0。
步驟4-3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0136)的制備 0170在50mL烘箱干燥的圓底燒瓶中，將3-[1-(3-溴-2-甲基-苯磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(5，52.062mg，1.1459E-4mol)、4-三氟甲氧基-苯基硼酸(6，35.397mg，1.7189E-4mol)和四(三苯膦)鈀(0)(13.24mg，1.146E-5mol)結(jié)合。加入0.3mL體積的1N K2CO3并且反應(yīng)被加熱至110℃持續(xù)90分鐘。TLC分析顯示共同洗脫產(chǎn)物和初始物質(zhì)。加入乙酸乙酯并且用飽和碳酸氫鈉洗滌5次。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗制物質(zhì)采用制備型板層析法(7∶3己烷∶乙酸乙酯)進(jìn)行提純以提供期望的化合物(分離出40mg，產(chǎn)率65％)。1H NMR與化合物結(jié)構(gòu)一致。MS(ESI)[M+H+]+＝536.1(計(jì)算值535.51)。
步驟5-3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0135)的合成 0171在小瓶中向3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0136，20.000mg，3.7348E-5mol)的溶液中加入氫氧化鋰(1M，0.25mL)和四氫呋喃(1.000mL，0.01233mol)并且反應(yīng)攪拌過夜。TLC顯示形成產(chǎn)物而沒有未反應(yīng)的初始物質(zhì)。加入乙酸乙酯并且混合物用1M HCl酸化。有機(jī)層在MgSO4上干燥，并且過濾并在減壓下濃縮以提供白色固體(分離出17mg，87％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。MS(ESI)[M-H+]-＝520.0(計(jì)算值521.49)。
0172下列化合物按照方案1的方案進(jìn)行制備，任選地在步驟1中用合適的1H-吲哚-3-甲醛化合物替換5-氟-1H-吲哚-3-甲醛1，和/或任選地在步驟3中用合適的3-溴-苯磺酰氯替換3-溴-2-甲基-苯磺酰氯4，和/或任選地在步驟4中用合適的硼酸替換4-三氟甲氧基-苯基硼酸6。實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量提供在各個(gè)化合物后面 3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0001，MS(ESI)[M+H+]+＝522.6)、 3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0002，MS(ESI)[M+H+]+＝507.5)、 3-[5-氯-1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0003，MS(ESI)[M+H+]+＝522.3(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0004，MS(ESI)[M+H+]+＝551.9(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0005，MS(ESI)[M+H+]+＝486.3)、 3-[5-氯-1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0006，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、 3-[5-氯-1-(2’，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0007，MS(ESI)[M+H+]+＝476.3)、 3-[5-氯-1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0008，MS(ESI)[M+H+]+＝570.0(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0009，MS(ESI)[M+H+]+＝484.3)、 3-[5-氯-1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0010，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、 3-[5-氯-1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0011，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、 3-[5-氯-1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0012，MS(ESI)[M+H+]+＝524.3)、 3-[5-氯-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0013，MS(ESI)[M+H+]+＝523.1)、 3-[5-氯-1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0014，MS(ESI)[M+H+]+＝500.3)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0015，MS(ESI)[M+H+]+＝564.0)、 3-{5-氯-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0016，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、 3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0017，MS(ESI)[M+H+]+＝471.5)、 3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0018，MS(ESI)[M+H+]+＝488.3)、 3-{5-氯-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0019，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、 3-{5-氯-1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0020，MS(ESI)[M+H+]+＝501.9)、 3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0021，MS(ESI)[M+H+]+＝604.4(+DMSO))、 3-(5-氯-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0022，MS(ESI)[M+H+]+＝470.3)、 3-{5-氯-1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0023，MS(ESI)[M+H+]+＝486.3)、 3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0024，MS(ESI)[M+H+]+＝488.3)、 3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0025，MS(ESI)[M+H+]+＝492.3)、 3-[1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0026，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、 3-[1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0027，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、 3-[5-氟-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0028，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、 3-[5-氟-1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0029，MS(ESI)[M+H+]+＝442.3)、 3-[1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0030，MS(ESI)[M+H+]+＝475.9)、 3-[5-氟-1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0031，MS(ESI)[M+H+]+＝441.9)、 3-[5-氟-1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0032，MS(ESI)[M+H+]+＝442.3)、 3-[5-氟-1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0033，MS(ESI)[M+H+]+＝508.3)、 3-[5-氟-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0034，MS(ESI)[M+H+]+＝507.9)、 3-[5-氟-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0035，MS(ESI)[M+H+]+＝487.9)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0036，MS(ESI)[M+H+]+＝547.9)、 3-{5-氟-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0037，MS(ESI)[M+H+]+＝455.1)， 3-[5-氟-1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0038，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、 3-{5-氟-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0039，MS(ESI)[M+H+]+＝456.3)、 3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0040，MS(ESI)[M+H+]+＝471.1)、 3-(5-氟-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺?；鶀-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0041，MS(ESI)[M+H+]+＝484.3)、 3-{5-氟-1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0042，MS(ESI)[M+H+]+＝469.9)、 3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0043，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、 3-[1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0044，MS(ESI)[M+H+]+＝475.5)、 3-[1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0045，MS(ESI)[M+H+]+＝470.3)、 3-[1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0046，MS(ESI)[M+H+]+＝470.3)、 3-[5-甲氧基-1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0047，MS(ESI)[M+H+]+＝466.3)、 3-[1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0048，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、 3-[1-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0049，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)， 3-[1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0050，MS(ESI)[M+H+]+＝479.9)、 3-[1-(4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0051，MS(ESI)[M+H+]+＝507.9)、 3-[1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0052，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)， 3-[1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0053，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、 3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0054，MS(ESI)[M+H+]+＝520.3)、 3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0055，MS(ESI)[M+H+]+＝520.3)、 3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0056，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0057，MS(ESI)[M+H+]+＝560.0)、 3-{5-甲氧基-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0058，MS(ESI)[M+H+]+＝467.1)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0059，MS(ESI)[M+H+]+＝467.9)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0060，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、 3-{5-甲氧基-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0061，MS(ESI)[M+H+]+＝468.3)、 3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0062，MS(ESI)[M+H+]+＝498.3)、 3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0063，MS(ESI)[M+H+]+＝522.3)、 3-(5-甲氧基-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺?；鶀-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0064，MS(ESI)[M+H+]+＝496.3)、 3-{1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0065，MS(ESI)[M+H+]+＝482.3)、 3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0066，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、 3-[1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0067，MS(ESI)[M+H+]+＝488.3)、 3-[1-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0068，MS(ESI)[M+H+]+＝460.3)、 3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0069，MS(ESI)[M+H+]+＝510.3)、 3-[1-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0070，MS(ESI)[M+H+]+＝440.3)、 3-[1-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0071，MS(ESI)[M+H+]+＝439.9)、 3-[1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0072，MS(ESI)[M+H+]+＝436.3)、 3-[1-(4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0073，MS(ESI)[M+H+]+＝424.3)、 3-[1-(2′，4′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0074，MS(ESI)[M+H+]+＝442.3)、 3-[1-(3′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0075，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、 3-[1-(4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0076，MS(ESI)[M+H+]+＝450.3)、 3-[1-(3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0077，MS(ESI)[M+H+]+＝424.3)、 3-[1-(2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0078，MS(ESI)[M+H+]+＝423.9)、 3-[1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0079，MS(ESI)[M+H+]+＝490.3)、 3-[1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0080，MS(ESI)[M+H+]+＝489.9)、 3-[1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0081，MS(ESI)[M+H+]+＝474.3)、 3-[1-(4′-芐氧基-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0082，MS(ESI)[M+H+]+＝529.9)、 3-{1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0083，MS(ESI)[M+H+]+＝473.9)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0084，MS(ESI)[M+H+]+＝437.9)、 3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0085，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、 3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0086，MS(ESI)[M+H+]+＝468.3)、 3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0087，MS(ESI)[M+H+]+＝492.3)、 3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0088，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、 3-[1-(4′-氯-2′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0089，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、 3-(1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺?；鶀-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0090，MS(ESI)[M+H+]+＝466.3)、 3-{1-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0091，MS(ESI)[M+H+]+＝451.9)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0092，MS(ESI)[M+H+]+＝406.3)、 3-[1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0093，MS(ESI)[M+H+]+＝551.9(+DMSO))、 3-[1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0094，MS(ESI)[M+H+]+＝437.9)、 3-[1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0095，MS(ESI)[M+H+]+＝473.9)、 3-[1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0096，MS(ESI)[M+H+]+＝441.9)、 3-[1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0097，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、 3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0098，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、 3-[1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0099，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、 3-[1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0100，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、 3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0101，MS(ESI)[M+H+]+＝463.9)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0102，MS(ESI)[M+H+]+＝423.9)、 3-[1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0103，MS(ESI)[M+H+]+＝570.0(+DMSO))、 3-[5-氟-1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0104，MS(ESI)[M+H+]+＝455.9)、 3-[1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0105，MS(ESI)[M+H+]+＝492.3)、 3-[1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0106，MS(ESI)[M+H+]+＝459.9)、 3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0107，MS(ESI)[M+H+]+＝603.6(+DMSO))、 3-[1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0108，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、 3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0109，MS(ESI)[M+H+]+＝501.9)、 3-[1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0110，MS(ESI)[M+H+]+＝476.3)、 3-[1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0111，MS(ESI)[M+H+]+＝476.7)、 3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0112，MS(ESI)[M+H+]+＝482.3)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0113，MS(ESI)[M+H+]+＝436.6)、 3-[1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0114，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、 3-[1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0115，MS(ESI)[M+H+]+＝468.3)、 3-[1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0116，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、 3-[1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0117，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、 3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0118，MS(ESI)[M+H+]+＝537.9)、 3-[1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0119，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、 3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0120，MS(ESI)[M+H+]+＝514.3)、 3-[1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0121，MS(ESI)[M+H+]+＝487.9)、 3-[1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0122，MS(ESI)[M+H+]+＝487.9)、 3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0123，MS(ESI)[M+H+]+＝494.3)、 3-[1-(聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0124，MS(ESI)[M+H+]+＝517.9(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0125，MS(ESI)[M+H+]+＝586.0(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(4′-氟-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0126，MS(ESI)[M+H+]+＝550.3(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(2′，3′-二氯-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0127，MS(ESI)[M+H+]+＝586.0(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0128，MS(ESI)[M+H+]+＝554.0(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0129，MS(ESI)[M+H+]+＝620.4(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0130，MS(ESI)[M+H+]+＝566.0(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0131，MS(ESI)[M+H+]+＝596.0(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(2′-氯-3′-氟-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0132，MS(ESI)[M+H+]+＝570.0(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-氟-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0133，MS(ESI)[M+H+]+＝570.4(+DMSO))、 3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0134，MS(ESI)[M+H+]+＝576.4(+DMSO))、 3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0137，MS(ESI)[M-H+]-＝504)、 3-[1-(4′-氯-2-甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0138，MS(ESI)[M-H+]-＝470.0，472.0)、 3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0139，MS(ESI)[M-H+]-＝502)、 3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0140，MS(ESI)[M-H+]-＝486)、 3-[7-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0141，MS(ESI)[M-H+]-＝524.0)、 3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0142，MS(ESI)[M+H+]+＝488.1)、 3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0143，MS(ESI)[M-H+]-＝502.1)、 3-[7-氯-1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0144，MS(ESI)[M-H+]-＝506.0)， 3-[7-氯-1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0145，MS(ESI)[M-H+]-＝522.0)、 3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0146，MS(ESI)[M-H+]-＝520.0)、 3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0147，MS(ESI)[M-H+]-＝536.0)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
下面的表1在第1欄中表示化合物編號(hào)、在第2欄中表示步驟1中使用的吲哚、在第3欄中表示步驟3中使用的磺酰氯以及在第4欄中表示步驟4中使用的硼酸，下面的表2在第1欄中提供化合物編號(hào)、在第2欄中提供所得化合物結(jié)構(gòu)、在第3欄中提供化合物名稱以及在第4欄和第5欄中提供計(jì)算的和實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量。
表1














*甲酯在步驟4后被分離 實(shí)施例33-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸P-0149的合成 01733-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸P-0149從5-氯-1H-吲哚-3-甲醛7以五步合成，如方案2所示。
方案2
步驟1-(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(8)的制備 0174在燒瓶中，60mL四氫呋喃中的二乙基膦酰基乙酸甲酯(14g，0.067mol)在冰浴中冷卻并且在20分鐘內(nèi)以多份加入氫化鈉(702mg，0.0292mol)。在加完氫化鈉后，混合物在冰浴中攪拌20分鐘，然后從冰浴中取出，攪拌20分鐘。在氬下烘箱干燥的三頸圓底燒瓶中，將5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(7，5.0g，0.028mol)溶解在160mL四氫呋喃中，并且在40分鐘內(nèi)向其滴加入膦酸酯溶液。反應(yīng)在60℃下加熱過夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)顯示比初始物質(zhì)多的主要產(chǎn)物。向反應(yīng)中加入甲醇(4mL)并且反應(yīng)攪拌4分鐘。在真空中去除溶劑以提供油，其被溶解在270mL乙酸乙酯中，用100mL水洗滌2次并且用200mL鹽水洗滌。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并在減壓下濃縮，然后在二氧化硅塞上用己烷中20％乙酸乙酯進(jìn)行過濾以分離出期望的化合物。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
步驟2-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(9)的制備 0175在燒瓶中，將(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(8，3.4g，0.014mol)和碳負(fù)載的10％鈀結(jié)合，并且加入140mL乙酸乙酯。應(yīng)用真空并且燒瓶用氫回填，重復(fù)應(yīng)用真空和氫回填總共3次。反應(yīng)被蓋上充滿氫的氣球并且反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)顯示初始物質(zhì)不存在和較多的新斑點(diǎn)。反應(yīng)通過硅藻土墊(celite)過濾并且過濾器用總計(jì)250mL的乙酸乙酯充分淋洗。黃色濾液被旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至接近干燥，加入二氧化硅，并且將溶劑完全除去。進(jìn)行柱層析，其用2％至30％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用40％乙酸乙酯/己烷沖洗以提供期望的化合物。1HNMR與結(jié)構(gòu)一致。
步驟3-3-[1-(5-溴吡啶-3-磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(11)的制備 0176在燒瓶中，將3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(11，150mg，0.00063mol)和四丁基硫酸氫銨溶解在20mL二氯甲烷中并且加入20mL 50％KOH溶液。將溶液劇烈混合并且向反應(yīng)中慢慢加入5-溴-吡啶基-3-磺酰氯(10，240mg，0.00095mol)。5-6分鐘劇烈攪拌后，開始形成沉淀。加入另外的3-4mL 50％KOH并且反應(yīng)攪拌過夜。TLC(30％乙酸乙酯/己烷)顯示初始物質(zhì)已經(jīng)消失。反應(yīng)混合物用50mL二氯甲烷萃取3次，并且將有機(jī)層結(jié)合并且用水、鹽水洗滌以及在MgSO4上干燥。有機(jī)層被過濾并且被旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至其體積的一半。加入二氧化硅并將溶劑完全去除。采用0至20％乙酸乙酯/己烷的梯度溶劑條件，運(yùn)行層析法15分鐘，然后是20％至45％乙酸乙酯/己烷的梯度溶劑條件15分鐘。分離出期望的化合物。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
步驟4-3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(13)的制備 0177在微波測(cè)試管中，將3-[1-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(11，40mg，0.00009mol)、4-(三氟甲基)-苯基硼酸(12，52mg，0.00027mol)和四(三苯膦)鈀(0)(4mg，0.000003mol)結(jié)合在4mL 1，4-二噁烷中。容器用氬吹掃2-3分鐘，然后加入0.1mL 1N K2CO3。容器在108℃下微波40分鐘。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)顯示新斑點(diǎn)以及初始物質(zhì)完全消失。將粗制混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且用40mL乙酸乙酯萃取3次以及用水、鹽水洗滌，并且在MgSO4上干燥。將溶液過濾并且濾液被旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至接近干燥。加入二氧化硅和5mL乙酸乙酯并且去除溶劑。采用0至20％乙酸乙酯/己烷的梯度溶劑條件，運(yùn)行層析法18分鐘，然后是20％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度溶劑條件10分鐘，以分離出期望的化合物。1HNMR與結(jié)構(gòu)一致。
步驟5-3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0149)的合成 0178將3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯13(20mg，0.00038mol)溶解在4mL的四氫呋喃∶1N LiOH(4∶1)的混合物中并且劇烈攪拌過夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)顯示初始物質(zhì)不存在和新斑點(diǎn)。反應(yīng)通過加入1N HCl進(jìn)行酸化(通過pH試紙測(cè)試為pH 0-1)并且用12mL乙酸乙酯萃取，其在MgSO4上干燥。二氧化硅板層析采用2％甲醇/氯仿進(jìn)行以分離出期望的化合物。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。MS(ESI)[M-H+]-＝507.02(計(jì)算值508.90)。
0179下列化合物按照方案2的方案進(jìn)行制備，任選地在步驟1中用合適的1H-吲哚-3-甲醛化合物替換5-氟-1H-吲哚-3-甲醛7，和/或任選地在步驟4中用合適的硼酸替換4-三氟甲基-苯基硼酸12 3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0148)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0150)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0151)、 3-{1-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0152)、 3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0153)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0154)、 3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0155)、 3-{5-氯-1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0156)、 3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0157)、 3-{5-氯-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0158)、 3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0159)、 3-{5-氯-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0160)、 3-{1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0161)、 3-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0162)、 3-{5-氟-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0163)、 3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0164)、 3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0165)和 其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體。
0180下面的表2在第1欄表示化合物編號(hào)、在第2欄表示步驟1中使用的吲哚和在第3欄表示步驟4中使用的硼酸的結(jié)構(gòu)。第4欄中提供了所得化合物結(jié)構(gòu)以及第5欄中提供了實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量。
表2


*甲酯在步驟4后分離出。
實(shí)施例4PPAR活性試驗(yàn) 0181PPARα、PPARγ和PPARδ的活性試驗(yàn)在本領(lǐng)域中是熟知的，例如在美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US2007/0072904中所述的基于生物化學(xué)和細(xì)胞的試驗(yàn)，其公開內(nèi)容通過引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文。對(duì)于PPARα、PPARγ和PPARδ中至少一個(gè)，在這些試驗(yàn)中至少一個(gè)試驗(yàn)或類似試驗(yàn)中EC50小于或等于1μM的化合物顯示在表3中。
表3.在PPARα、PPARγ或PPARδ活性試驗(yàn)的至少一個(gè)中EC50小于或等于1μM的本發(fā)明化合物 0182本發(fā)明所考慮的某些方法的另外實(shí)施例可見于下列申請(qǐng)?jiān)?005年9月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/715,327以及在2006年9月6日提交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/517,573，兩者都通過引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文，包括所有的說明書、圖和表格，并且用于所有目的。
0183說明書中所引用的所有專利和其它參考文獻(xiàn)，表示本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的技術(shù)水平，它們被完整地通過引用并入，包括任何表格和圖，達(dá)到相當(dāng)于每一參考文獻(xiàn)已經(jīng)通過引用被完整地單獨(dú)引入的相同程度。
0184本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將容易地意識(shí)到，本發(fā)明非常適合于獲得所提及的結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)，以及那些其中所固有的結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)。此處描述的目前作為代表性的優(yōu)選實(shí)施方式的方法、變化和組合物是例證性的，目的不在于限制本發(fā)明的范圍。其中的改變和其它用途將被本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員想到，它們包括在本發(fā)明的精神范圍內(nèi)，并通過權(quán)利要求的范圍限定。
0185對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員非常顯而易見的是，可以對(duì)此處公開的本發(fā)明進(jìn)行不同的取代和修飾，而不背離本發(fā)明的范圍和精神。例如，可以進(jìn)行變化，以提供其它的式I化合物和/或可以使用不同的給藥方法。因此，這樣的其它實(shí)施方式在本發(fā)明和下述權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
0186此處示意性地描述的本發(fā)明可以適宜地在不存在此處特定公開的任意一個(gè)因素或多個(gè)因素、任意一個(gè)限制或多個(gè)限制的情況下實(shí)踐。因此，例如，在此處的每一種情況下，任意一個(gè)術(shù)語“包括”、“基本上由---組成”和“由---組成”可以用其它兩個(gè)術(shù)語中的任意一個(gè)取代。因此，對(duì)于使用這些術(shù)語之一的本發(fā)明實(shí)施方式，本發(fā)明也包括其中這些術(shù)語中一個(gè)被這些術(shù)語中另一個(gè)取代的另一實(shí)施方式。在每個(gè)實(shí)施方式中，這些術(shù)語具有其確定的意思。因此，例如，一種實(shí)施方式可能包括“包括”一系列步驟的方法，另一實(shí)施方式將包括“基本上由相同步驟組成”的方法，并且第三實(shí)施方式將包括“由相同步驟組成”的方法。已經(jīng)被使用的術(shù)語和表達(dá)被用作描述性術(shù)語，不是限制性術(shù)語，并且在這樣的術(shù)語和表達(dá)的使用中，沒有將所示的和所描述的特征的任意等價(jià)物或其部分排除在外的目的，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在所要求保護(hù)的發(fā)明范圍內(nèi)，多種修飾是可能的。因此，應(yīng)該理解到，盡管本發(fā)明已經(jīng)由優(yōu)選實(shí)施方式和任選的特征特定公開，此處公開的概念的修飾和變化可以被本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員采取，并且這樣的修飾和變化被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，正如所附權(quán)利要求所定義的。
0187此外，當(dāng)本發(fā)明的特征或方面按照馬庫什(Markush)組或替代的其他分組來描述時(shí)，本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明從而也根據(jù)Markush組或其它組的成員的任意單一成員或子組來描述。
0188而且，除非相反表明，當(dāng)對(duì)實(shí)施方式提供了多個(gè)數(shù)字值時(shí)，其它實(shí)施方式通過采用任意2個(gè)不同的值作為范圍的終點(diǎn)來描述。這樣的范圍也在所描述的發(fā)明的范圍內(nèi)。
0189因此，其它實(shí)施方案在本發(fā)明的范圍內(nèi)，以及在下述權(quán)利要求內(nèi)。
權(quán)利要求
1.化合物，其具有化學(xué)結(jié)構(gòu)
其所有的鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體，
其中
X2和X3獨(dú)立地是CH或N；
X1和X4之一是N或CR4并且X1和X4中另一個(gè)是N或CH；
Ar是芳基或雜芳基；
R1選自-C(O)OR8、-C(O)NR9R10和羧酸等排物；
R2和R3每個(gè)都是氫，或R2和R3結(jié)合以形成任選取代的3-7元單環(huán)環(huán)烷基；
R4是氫、氟、氯、甲氧基或氟取代的甲氧基；
R5是氫、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R6是氫、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R7在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自鹵素、任選取代的低碳烷基、任選取代的低碳鏈烯基、任選取代的低碳炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-NO2、-CN、-OR11、-NR11R12、-C(Z)NR11R12、-C(Z)R13、-S(O)2NR11R12、-S(O)nR13、-OC(Z)R13、-C(Z)OR11、-C(NH)NR14R15、-NR11C(Z)R13、-NR11S(O)2R13、-NR11C(Z)NR11R12和-NR11S(O)2NR11R12；
R8選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R8是低碳烷基時(shí)，與OR8的O結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；
R9和R10獨(dú)立地選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R9和/或R10是低碳烷基時(shí)，與NR9R10的N結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或
R9和R10與連接它們的氮一起形成5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基或5或7元含氮單環(huán)雜芳基，其中單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)含氮雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；R11、R12、R14和R15在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自氫；任選取代的低碳烷基；任選取代的C3-6鏈烯基，然而條件是，當(dāng)R11、R12、R14或R15是任選取代的C3-6鏈烯基時(shí)，其沒有烯碳與任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N結(jié)合；任選取代的C3-6炔基，然而條件是，當(dāng)R11、R12、R14或R15是任選取代的C3-6炔基時(shí)，其沒有炔碳與任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N結(jié)合；任選取代的環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，或
R14和R15與連接它們的氮結(jié)合以形成5-7元任選取代的雜環(huán)烷基或5或7元任選取代的含氮雜芳基；
R13在各個(gè)情況下獨(dú)立地選自任選取代的低碳烷基；任選取代的C3-6鏈烯基，然而條件是，當(dāng)R13是任選取代的C3-6鏈烯基時(shí)，其沒有烯碳與任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C結(jié)合；任選取代的C3-6炔基，然而條件是，當(dāng)R13是任選取代的C3-6炔基時(shí)，其沒有炔碳與任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C結(jié)合；任選取代的環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；
Z是O或S；
n是0、1或2；和
m是0、1、2、3、4或5，然而條件是，所述化合物不是
其中R是H、甲基或乙基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基或單環(huán)雜芳基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1是CH，X4是CR4并且R5是氫。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ar是苯基或單環(huán)雜芳基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1是CH并且X4是CH。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中Ar是苯基或單環(huán)雜芳基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有化學(xué)結(jié)構(gòu)
其所有的鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體，
其中
X5是CH或N；
R44是氫、氟、氯或甲氧基；
R45是氫、氯或甲基；
R46是氫或甲基；
R47選自-C(O)OR48、-C(O)NR49R50和羧酸等排物；
R48選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R48是低碳烷基時(shí)，與OR48的O結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；
R49和R50獨(dú)立地選自氫、低碳烷基、苯基、5-7元單環(huán)雜芳基、3-7元單環(huán)環(huán)烷基和5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基，其中苯基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基和單環(huán)雜環(huán)烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而條件是，當(dāng)R49和/或R50是低碳烷基時(shí)，與NR49R50的N結(jié)合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或
R49和R50與連接它們的氮一起形成5-7元單環(huán)雜環(huán)烷基或5或7元含氮單環(huán)雜芳基，其中單環(huán)雜環(huán)烷基或單環(huán)含氮雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
Ar1選自
其中
表示Ar1與式Ii的環(huán)的連接點(diǎn)；
R51、R52、R53、R54、R55、R58和R59獨(dú)立地選自氫、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和芐氧基；
R56、R57、R63和R65獨(dú)立地選自氫、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和芐氧基；
R60、R61和R62獨(dú)立地選自氫、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和芐氧基；和
R64是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
14.組合物，其包括
藥學(xué)上可接受的載體；和
根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物。
15.治療患有或有風(fēng)險(xiǎn)患PPAR調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的對(duì)象的方法，包括給所述對(duì)象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物。
16.治療患有或有風(fēng)險(xiǎn)患PPAR調(diào)節(jié)提供治療益處的疾病或病癥的對(duì)象的方法，包括給所述對(duì)象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物被批準(zhǔn)施用給人類。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病或病癥是PPAR介導(dǎo)的疾病或病癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病或病癥選自肥胖癥、超重狀態(tài)、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、高血脂、異常脂血癥、輕度α脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、代謝綜合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥、受損葡萄糖耐受性、胰島素抗性、神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病型足潰瘍、膀胱功能障礙、腸功能障礙、隔膜功能障礙、白內(nèi)障、高血壓、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癲風(fēng)、眼色素層炎、眼神經(jīng)炎、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮癥、突眼性甲狀腺腫、橋本氏病、慢性移植物抗宿主病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊腎病、多囊卵巢綜合征、胰腺炎、腎炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻竇炎、動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、濕疹、牛皮癬、皮炎、受損傷口愈合、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓損傷、脫髓鞘病、血栓病、胃食管反流、闌尾炎、憩室炎、胃腸潰瘍、腸梗阻、動(dòng)力障礙、大或小腸梗塞、腎功能不全、勃起功能障礙、尿失禁、神經(jīng)原性膀胱障礙、眼部炎癥、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、角膜炎癥、干眼綜合征、黃斑變性、病理性新血管生成、萊姆病、HCV感染、HIV感染、幽門螺旋桿菌感染、腦炎、腦膜炎、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、慢性疼痛綜合征、纖維肌痛、不育、乳腺癌和甲狀腺癌。
20.試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物。
21.試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的試劑盒，其進(jìn)一步包括所述化合物被批準(zhǔn)用于施用給人類的書面指示。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的試劑盒，其中所述組合物被批準(zhǔn)用于治療選自下述的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥肥胖癥、超重狀態(tài)、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、高血脂、異常脂血癥、輕度α脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、代謝綜合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血癥、受損葡萄糖耐受性、胰島素抗性、神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、糖尿病型足潰瘍、膀胱功能障礙、腸功能障礙、隔膜功能障礙、白內(nèi)障、高血壓、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癲風(fēng)、眼色素層炎、眼神經(jīng)炎、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、包涵體肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮癥、突眼性甲狀腺腫、橋本氏病、慢性移植物抗宿主病、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊腎病、多囊卵巢綜合征、胰腺炎、腎炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻竇炎、動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、濕疹、牛皮癬、皮炎、受損傷口愈合、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓損傷、脫髓鞘病、血栓病、胃食管反流、闌尾炎、憩室炎、胃腸潰瘍、腸梗阻、動(dòng)力障礙、大或小腸梗塞、腎功能不全、勃起功能障礙、尿失禁、神經(jīng)原性膀胱障礙、眼部炎癥、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、角膜炎癥、干眼綜合征、黃斑變性、病理性新血管生成、萊姆病、HCV感染、HIV感染、幽門螺旋桿菌感染、腦炎、腦膜炎、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、慢性疼痛綜合征、纖維肌痛、不育、乳腺癌和甲狀腺癌。
全文摘要
描述了下面所示的對(duì)PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一個(gè)具有活性的化合物，其用于涉及調(diào)節(jié)PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一個(gè)的治療和/或預(yù)防方法。
文檔編號(hào)C07D209/18GK101679250SQ200880013794
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月8日
發(fā)明者J·林, B·李, S·石, C·張, D·阿提斯, P·阿布拉黑姆, W·王, R·楚克曼 申請(qǐng)人:普萊?？乒?br>