專利名稱：：利福平原料的精制方法及由其制備的利福平溶液的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥生產(chǎn)領域，特別是涉及一種抗結(jié)核藥物一利福平原料的精制方法及由其制備的利福平溶液。
背景技術：
：19-20世紀初，結(jié)核病給人類帶來了巨大的災難。之后，隨著醫(yī)學的進步，結(jié)核病的發(fā)病率已降到較低水平。然而進入20世紀后期，結(jié)核病疫情巻土重來，成為威脅力極高的慢性傳染病之一。進入21世紀后，區(qū)域性結(jié)核病疫情的死灰復燃，又一次給人們敲響了警鐘。據(jù)資料介紹全球每年新發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者約1000萬人，我國是世界上22個結(jié)核病高負擔的國家之一，由于人口眾多，其感染者居世界第2位。目前，常用的抗結(jié)核藥品由杭生素、合成藥和中藥三大類組成，其中有20多種西藥為國家基本治療用藥，一線治療藥物主要是異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素類等。利福平也稱甲哌利福霉素，是半合成利福霉素的衍生物，為利福霉素類半合成廣譜抗菌藥，對多種病原微生物有抗菌活性。對結(jié)核桿菌有高度敏感性，對結(jié)核分枝桿菌和部分非結(jié)核分枝桿菌(包括麻風分枝桿菌等)在宿主細胞內(nèi)外均有明顯的殺菌作用；對需氧革蘭陽性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌產(chǎn)酶株及甲氧西林耐藥株、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬、腸球菌屬、李斯特菌屬、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、白喉桿菌、厭氧球菌等；對需氧革蘭陰性菌如腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平對軍團菌屬作用亦良好，對沙眼衣原體、性病淋巴肉芽腫及鸚鵡熱等病原體均具抑制作用。利福平與依賴DNA的RNA多聚酶的P亞單位牢固結(jié)合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。利福平作為防治結(jié)核病的一線用藥，是目前臨床用量最大的品種之一。目前上市的利福平制劑包括利福平片劑、利福平膠囊、注射用利福平粉針、利福平注射劑等。在各種制劑的生產(chǎn)過程中，原料的純度直接關系到制劑的質(zhì)量，也明顯影響制劑的穩(wěn)定性，對利福平注射液尤其明顯，利福平原料的純度直接影響到制劑在滅菌過程和儲存過程中的穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種高純度利福平原料的工業(yè)化生產(chǎn)方法。本發(fā)明的另一個目的是提供一種穩(wěn)定的利福平溶液。申請人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，雖然利福平原料在水及其它溶液中穩(wěn)定性較差，但是在利福平原料的精制過程中適當控制水和其它溶劑的比例，適當加入合適的抗氧劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑等，在溶劑中加熱回流，使雜質(zhì)總量降低并趨于分布合理，用活性炭脫除熱源，過濾，析出結(jié)晶，低溫干燥。單次或多次操作，可取得所需要的高純度的原料。根據(jù)需要，采用合適的溶劑、加入合適的抗氧劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑，溶解高純度的利福平原料，即可制得穩(wěn)定的利福平溶液。本發(fā)明提供的利福平原料的精制方法包括(a)取利福平原料粗品加入有機溶媒中，再加入抗氧化劑，以及加入注射用水，混合均勻；(b)加熱是利福平溶解，加入活性炭，加熱回流，過濾，收集濾液，結(jié)晶，干燥，得精制的利福平原料。其中，上述步驟(a)中，注射用水使用量為有機溶媒使用量的1一50%。此外，上述步驟(a)中，加入抗氧化劑以及注射用水混合均勻之后，還可以加入酸堿度調(diào)節(jié)劑；使用的酸堿度調(diào)節(jié)劑包括冰乙酸、葡甲胺、氨丁三醇、二乙醇胺中的一種或更多種；酸堿度調(diào)節(jié)劑的使用量為利福平原料使用量的0—2%重量。上述使用的有機溶媒包括C1C5醇類、C3C8有機酸酯類、C1C4有機酸類、C2C8醚類、C3C8酮類中的一種或其中任意多種的混合物，其中，優(yōu)選乙醇、丙酮或二者的混合物。上述步驟(a)中，使用的抗氧化劑為維生素C，抗氧化劑的使用量為利福平原料使用重量的0.2_2%。本發(fā)明還提供了一種利福平溶液，其包含由上述方法制備的利福平原料、有機溶媒、抗氧化劑以及酸堿度調(diào)節(jié)劑。其中，使用的有機溶媒包括丙二醇、聚乙二醇400中的一種或兩種；使用的抗氧化劑包括維生素C、硫代硫酸鈉中的一種或兩種；使用的酸堿度調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉、葡甲胺、氨丁三醇中的一種或更多種。用上述方法制成的利福平溶液中利福平的含量為10mg/ml—125mg/ml。根據(jù)本發(fā)明提供的利福平原料的精制方法，可以得到高純度的利福平原料，其總雜質(zhì)的含量能達到1%以下，這種高純度的利福平原料為生產(chǎn)利福平的各種穩(wěn)定制劑提供了有利的保障。根據(jù)本發(fā)明提供的利福平溶液，其特點是該溶液能耐受115°C/30分鐘(F0〉8)的滅菌條件，并且，在3(TC恒溫箱中放置3個月后，仍能符合國家藥品標準利福平注射液質(zhì)量標準(YBH08592005)中有關物質(zhì)的要求，也就是說可以穩(wěn)定儲存12個月以上。具體實施方式為了更加清楚地對本發(fā)明進行說明，以下通過具體實施例對本發(fā)明的具體實施方式進行更為詳細地說明。但是應該理解，以下所述具體實施例僅用于對本發(fā)明進行示例性說明，而非用于對本發(fā)明進行任何性質(zhì)的限定，其中所用材料、試劑等僅為代表性的，其并不限于所列舉的情況。所屬
技術領域：
的技術人員通過閱讀以下說明可以對本發(fā)明做出不脫離本發(fā)明權利要求所限定的保護范圍的改動和改進，這些改動和改進也處于本發(fā)明所要求保護的范圍內(nèi)。取利福平原料粗品50公斤，與500升乙醇一起加入IOOO升反應罐中，攪拌下加入0.5公斤維生素C，加入注射用水100升，攪拌均勻，加熱回流至利福平完全溶解，加入活性炭l公斤，回流45分鐘，趁熱過濾，收集濾液，濾液攪拌下冷卻過夜，離心收集結(jié)晶，4(TC減壓干燥8小時，得利福平原料；總雜質(zhì)為0.79%(本發(fā)明中利福平原料總雜質(zhì)的檢驗，依據(jù)《中國藥典》2005年版二部利福平項下有關物質(zhì)項的檢驗方法檢驗)。取利福平原料粗品50公斤，與500升丙酮一起加入1000升反應罐中，攪拌下加入0.5公斤維生素C,加入冰乙酸l公斤，攪拌均勻，加入注射用水50升，加熱回流至利福平完全溶解，加入活性炭l公斤，回流45分鐘，趁熱過濾，收集濾液，濾液攪拌下冷卻過夜，離心收集結(jié)晶，4(TC減壓干燥8小時，得利福平原料；總雜質(zhì)為0.80%。實施例三取利福平口服原料50公斤，與250升乙醇、250升丙酮一起加入1000升反應罐中，攪拌下加入0.5公斤維生素C，加入二乙醇胺l公斤，攪拌均勻，加熱回流至利福平完全溶解，加入活性炭l公斤，回流45分鐘，趁熱過濾，收集濾液，濾液攪拌下冷卻過夜，離心收集結(jié)晶，4(TC減壓干燥8小時，得利福平原料；總雜質(zhì)為0.82%。實施例四取利福平口服原料50公斤，與500升乙醇一起加入1000升反應罐中，攪拌下加入0.5公斤維生素C，加入0.5公斤葡甲胺、氨丁三醇0.5公斤，加入注射用水50升，攪拌均勻，加熱回流至利福平完全溶解，加入活性炭1公斤，回流45分鐘，趁熱過濾，收集濾液，濾液攪拌下冷卻過夜，離心收集結(jié)晶。40'C減壓干燥8小時，得利福平原料；總雜質(zhì)為0.82%實施例五取依照上述實施例制得的總雜質(zhì)小于1%的利福平原料20.4公斤，加入300升溶有0.9公斤氫氧化鈉的丙二醇的配液罐中，分別加入溶有0.6公斤維生素C的丙二醇溶液、溶有0.6公斤硫代硫酸鈉的丙二醇溶液，攪拌使利福平完全溶解；分別用0.8pm和0.22pm的濾膜過濾，分裝于2ml或5ml無色或棕色安瓿中，充氮氣，封口；用115"C飽和蒸汽滅菌30分鐘；冷卻，包裝。成品總雜質(zhì)為1.4%，并且單種雜質(zhì)不超過0.5%。(本發(fā)明中利福平溶液總雜質(zhì)的檢驗依據(jù)國家藥品標準利福平注射液質(zhì)量標準(YBH08592005)項下有關物質(zhì)項的檢驗方法檢驗)。實施例六取依照上述實施例制得的總雜質(zhì)小于1%的利福平原料2.04公斤，加入30升溶有0.36公斤氨丁三醇的聚乙二醇400的配液罐中，分別加入溶有0.06公斤維生素C的聚乙二醇400溶液、溶有0.06公斤硫代硫酸鈉的聚乙二醇400溶液，攪拌使利福平完全溶解；分別用0.8nm和0.22|im的濾膜過濾，分裝于2ml或5ml無色或棕色安瓿中，充氮氣，封口；用115°C飽和蒸汽滅菌30分鐘；冷卻，包裝。成品總雜質(zhì)為0.91%，并且單種雜質(zhì)不超過0.5%。實施例七取依照上述實施例制得的總雜質(zhì)小于1%的利福平原料2.04公斤，加入24升溶有0.3公斤氨丁三醇和0.15公斤葡甲胺的丙二醇的配液罐中，加入6升分別加入溶有0.06公斤維生素C的聚乙二醇400溶液、溶有0.06公斤硫代硫酸鈉的聚乙二醇400溶液，攪拌使利福平完全溶解；分別用0.8nm和0.22nm的濾膜過濾，分裝2ml或5ml無色或棕色安瓿中，充氮氣，封口；用115。C飽和蒸汽滅菌30分鐘；冷卻，包裝。成品總雜質(zhì)為0.97%,并且單種雜質(zhì)不超過0.5%。實施例八取依照上述實施例制得的總雜質(zhì)小于1%的利福平原料2.04公斤，加入30升溶有0.3公斤二乙醇胺的丙二醇的配液罐中，分別加入溶有0.12公斤維生素C的丙二醇溶液、溶有0.06公斤硫代硫酸鈉的丙二醇溶液，攪拌使利福平完全溶解；分別用0.8pm和0.22pm的濾膜過濾，分裝于5ml安瓿中，充氮氣，封口；用115"C飽和蒸汽滅菌30分鐘；冷卻，包裝。成品總雜質(zhì)為0.86%，并且單種雜質(zhì)不超過0.5%。實施例九取依照上述實施例制得的總雜質(zhì)小于1%的利福平原料2.04公斤，加入30升溶有0.32公斤葡甲胺的丙二醇的配液罐中，分別加入溶有0.06公斤維生素C的丙二醇溶液、溶有0.12公斤硫代硫酸鈉的丙二醇溶液，攪拌使利福平完全溶解；分別用0.8nm和0.22pm的濾膜過濾，分裝于2ml或5ml無色或棕色安瓿中，充氮氣，封口；用115t:飽和蒸汽滅菌30分鐘；冷卻，包裝。成品總雜質(zhì)為0.92%，并且單種雜質(zhì)不超過0.5%。實施例十穩(wěn)定性實驗取實施例五、實施例六、實施例七所制備的5ml利福平溶液樣品以及對照品(由沈陽雙鼎制藥有限公司依據(jù)已有技術生產(chǎn)的市售產(chǎn)品，批號071010，規(guī)格5ml:300mg。)，于3(TC恒溫箱中放置3個月，于1、2、3月末檢驗樣品總雜質(zhì)(相關物質(zhì))的量，與O月時比較。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從實驗結(jié)果可看出三個試驗批號的樣品在實驗期內(nèi)，總雜質(zhì)有增加的趨勢，在實驗期末，能符合國家藥品標準利福平注射液質(zhì)量標準(YBH08592005)中有關物質(zhì)的要求；說明在相應的儲存條件下，三個試驗批號的樣品均應能達到一年以上的儲存期。從實驗結(jié)果還可以看出本發(fā)明所得利福平溶液與對照品相比，三個月后雜質(zhì)含量明顯低于對照品溶液，即本發(fā)明所得利福平溶液穩(wěn)定性明顯高于對照品溶液。權利要求1.一種利福平原料的精制方法，其特征在于包括下列步驟(a)取利福平原料粗品加入有機溶媒中，再加入抗氧化劑，以及加入注射用水，混合均勻；(b)加入活性炭，加熱回流，過濾，收集濾液，結(jié)晶，干燥，得精制的利福平原料；其中，上述步驟(a)中，注射用水使用量為有機溶媒使用量的1-50％。2.根據(jù)權利要求1所述的利福平原料的精制方法，其特征在于步驟(a)還包括，在混合均勻之后，加入酸堿度調(diào)節(jié)劑，加熱至利福平完全溶解。3.根據(jù)權利要求1或2所述的利福平原料的精制方法，其特征在于有機溶媒為乙醇、丙酮或二者的混合物。4.根據(jù)權利要求1或2所述的利福平原料的精制方法，其特征在于步驟(a)中，使用的抗氧化劑為維生素C，抗氧化劑的使用量為利福平原料重量的0.2—2%。5.根據(jù)權利要求2所述的利福平原料的精制方法，其特征在于，使用的酸堿度調(diào)節(jié)劑包括冰乙酸、葡甲胺、氨丁三醇、二乙醇胺、一乙醇胺中的一種或更多種，酸堿度調(diào)節(jié)劑的使用量為利福平原料重量的0—2%。6.—種利福平溶液，其特征在于包含由權利要求1所述方法制備的利福平原料、有機溶媒、抗氧化劑以及酸堿度調(diào)節(jié)劑。7.根據(jù)權利要求6所述的利福平溶液，其特征在于，有機溶媒包括丙二醇、聚乙二醇400中的一種或兩種。8.根據(jù)權利要求6所述的利福平溶液，其特征在于，抗氧化劑包括維生素C、硫代硫酸鈉中的一種或兩種。9.根據(jù)權利要求6所述的利福平溶液，其特征在于，酸堿度調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉、葡甲胺、氨丁三醇中的一種或更多種。全文摘要本發(fā)明提供了一種利福平原料的精制方法及由其制備的利福平溶液。在利福平原料的精制過程中適當控制水和其它溶劑的比例，適當加入合適的抗氧劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑等，在溶劑中加熱回流，使雜質(zhì)總量降低并趨于分布合理，用活性炭脫除熱源，過濾，析出結(jié)晶，低溫干燥。單次或多次操作，可制得高純度的利福平原料。上述高純度的利福平原料加入合適的溶劑、抗氧劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑即得所述利福平溶液。該利福平溶液能耐受115℃/30分鐘(F0＞8)的滅菌條件，并能穩(wěn)定儲存12個月以上。文檔編號C07D498/06GK101279977SQ200810099709公開日2008年10月8日申請日期2008年5月21日優(yōu)先權日2008年5月21日發(fā)明者姚東民,王尊來,田越琳,鑫趙,鄭錦輝,馬占芝申請人:沈陽雙鼎科技有限公司