專利名稱：1-甲基碳青霉烯化合物的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異抗菌活性和保存穩(wěn)定性、且生產(chǎn)性高或易于處理 的l-曱基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，將該結(jié)晶作為有效成分含有的藥品(特 別是用于預(yù)防或者治療細(xì)菌感染癥的醫(yī)藥組合物)，為了制備用于預(yù)防或 治療細(xì)菌感染癥的藥品的該結(jié)晶的^f吏用，將藥理上有效量的該結(jié)晶給予溫 血?jiǎng)游锏募?xì)菌感染癥預(yù)防方法或治療方法，以及該結(jié)晶的制備方法。
背景技術(shù)：
在特開平10-204086號公報(bào)及特開平11-71277號公報(bào)中，公開了下式 所表的l-曱基碳青霉烯化合物，本化合物(I)不僅對革蘭氏陰性菌、而且 對革蘭氏陽性菌也顯示優(yōu)異的抗菌活性，作為抗菌劑的有用性可被期待。
(I)
H
在特許2001-72681號公寺艮及特開2002-161034號公報(bào)中，公開了本化 合物(I)或者其可藥用鹽的特定結(jié)晶。該結(jié)晶與冷凍干燥粉末相比，保存 穩(wěn)定性優(yōu)異、易于處理，但不能斷言生產(chǎn)性、保存穩(wěn)定性完全沒有問題。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q這些問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果成功地得
到了新型的結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)這些結(jié)晶與特開2001-72681號公報(bào)的實(shí)施例中記載 的結(jié)晶相比，生產(chǎn)性和保存穩(wěn)定性有所改善，作為藥品、特別是抗菌劑， 是在實(shí)用上非常有用的結(jié)晶，進(jìn)而完成本發(fā)明。
具體地說，后述的結(jié)晶1能夠以高效率且簡單的操作進(jìn)行制備，在干 燥工序中不需要特殊的干燥條件，干燥條件下的保存穩(wěn)定性有所改善。后 述的結(jié)晶2能夠以簡單的操作進(jìn)行制備，不需要干燥工序或者以短時(shí)間即 可，由于在通常濕度或者濕度高的條件下的保存穩(wěn)定，因此是易于處理的 結(jié)晶。含有特定水分含量的后述結(jié)晶3能夠以高效率且簡單的操作進(jìn)行制 備，不需要干燥工序或者以短時(shí)間即可，由于在通常濕度或者濕度高的條 件下的保存穩(wěn)定，因此是易于處理的結(jié)晶。
本發(fā)明涉及
(1)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物.乙醇合物的結(jié)晶(以下稱為 結(jié)晶1),其特征在于，在由銅的Ka射線的照射下得到的粉末X射線衍 射中，在晶面間距(1=7.60、 6.69、 6.33、 6,14、 5.15、 4.58及4.48處顯示主<formula>formula see original document page 4</formula>
(2)下式所示l-曱基碳青霉烯4t合物.4水合物的結(jié)晶(以下稱為結(jié) 晶2),其特征在于，在由銅的Ka射線的照射下得到的粉末X射線衍射 中，在晶面間距d=11.68、 8.79、 7.53、 6.57、 5.58、 5.37、 3.99及3.09處 顯示主峰；<formula>formula see original document page 5</formula>(3)通過在常溫下減壓干燥下式所示1-曱基碳青霉烯化合物.乙醇 合物.3水合物的結(jié)晶(記載于特開2001-72681號公報(bào)中，以下稱為結(jié)晶 3),制備結(jié)晶l的方法，其中結(jié)晶3的特征在于，在由銅的Ka射線的照 射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距(1=6.65、 5.68、 4.86、 4.57及 4.03處顯示主峰；<formula>formula see original document page 5</formula>
(4) 通過使結(jié)晶1吸濕制備結(jié)晶3的方法；
(5) 水分含量為0.5 2質(zhì)量％的結(jié)晶1;
(6) 水分含量為8 10質(zhì)量％的結(jié)晶2;和
(7) 作為有效成分含有上述結(jié)晶的藥品，特別是抗菌劑。 在以上敘述中，式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物為在特開平
10-204086號及特開平11-071277號公報(bào)中公開的化合物，是對從革蘭氏陽 性菌到革蘭氏陰性菌的廣范的細(xì)菌具有強(qiáng)力抗菌活性的化合物。
化合物(I)還可以是可藥用鹽。這里所謂的可藥用鹽，是指作為藥品 可以使用的鹽。
由于化合物(I)在分子內(nèi)具有為堿性基團(tuán)的叔胺基和胍基，因此根據(jù) 常法用酸進(jìn)行處理，由此能夠變換為相應(yīng)的可藥用的酸加成鹽。作為這種酸加成鹽，可以舉出鹽酸鹽、氫溴脧鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；碳 酸鹽、醋酸鹽、安息香酸鹽、溴酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸、酒石酸鹽、檸 檬酸鹽等有機(jī)酸；曱磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽。
由于化合物(I)分子內(nèi)具有為酸性基團(tuán)的羧基，因此根據(jù)常法與堿基 處理，由此可以變換為相應(yīng)的可藥用的堿加成鹽。作為這種堿加成鹽，可 以舉出鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽；鋁鹽、 鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；或者銨鹽等季銨鹽。
另外，化合物(I)或者其可藥用鹽，通過放置在大氣中，有時(shí)吸收水 分、吸附水分，形成水合物；有時(shí)吸收其他某種溶劑，形成溶劑合物，這 種水合物或者溶劑合物也包含在本化合物(I)及其可藥用鹽中。
作為這種鹽、水合物和溶劑合物，優(yōu)選為鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、碳 酸鹽、水合物或者乙醇合物，更優(yōu)選為水合物或者乙醇合物。
式(1-1)所示化合物為化合物(I)的乙醇合物，式(1-2)所示化合 物為化合物(I)的4水合物。
本發(fā)明的結(jié)晶是指其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是在三維上規(guī)律地重復(fù)構(gòu)成原子(或其 集團(tuán))而形成的固體，有別于不具有這種規(guī)律的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的無定形固體。
即便是相同化合物的結(jié)晶，根據(jù)結(jié)晶化的條件有時(shí)也會(huì)生成多個(gè)具有 不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的結(jié)晶，本發(fā)明的結(jié)晶可以是這些晶形中的 任一個(gè)，也可以是2種以上晶形的混合物。
式(1-1)所示l-曱基碳青霉烯^l合物的結(jié)晶，在由銅的Ka射線(波 長入=1.54A )的照射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距d=7.60、6.69、 6.33、 6.14、 5.15、 4.58及4.48處顯示主峰。
式(1-2)所示l-曱基碳青霉烯化合物的結(jié)晶，在由銅的K。射線(波 長入=1.54人)的照射下得到的粉末X射線衍射中，在晶面間距d-11.68、 8.79、 7.53、 6,57、 5.58、 5.37、 3.99及3,09處顯示主峰。
發(fā)明效果
本發(fā)明的結(jié)晶為化合物(I)或者其可藥用鹽的結(jié)晶中改善了生產(chǎn)性或保存穩(wěn)定性的物質(zhì)，在工業(yè)生產(chǎn)中有用。
具體實(shí)施例方式
式(I)所示1-曱基碳青霉烯化合物可通過特開平10-204086號及特開
本發(fā)明的結(jié)晶可如下制備，如將化合物(I)或其可藥用鹽溶解在適當(dāng) 的溶劑(良溶劑)中，根據(jù)需要濃縮、根據(jù)需要加入不良溶劑、根據(jù)需要 冷卻等，使化合物(I)或其可藥用鹽達(dá)到過飽和狀態(tài)，使結(jié)晶析出，接著 分離析出的結(jié)晶進(jìn)行干燥，由此得到。
結(jié)晶的析出可在反應(yīng)容器中自然地開始，也可通過單結(jié)晶的接種，或 給予超聲波刺激、摩擦反應(yīng)器表面等機(jī)械刺激，使其開始或促進(jìn)。
化合物(I)的可藥用鹽優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽。可藥用鹽可 以通過在化合物(I)的溶液中添加必要量的、形成所需鹽的酸或堿，進(jìn)而 生成。
處理化合物(I)或其可藥用鹽的溶液時(shí)，為了抑制化合物(I)的分 解，通常在0。C 60。C的溫度下處理，優(yōu)選在0。C 25。C下處理。
作為使其結(jié)晶化的冷卻溫度，優(yōu)選為0。C 10。C。
作為濃縮化合物(I)或其可藥用鹽的溶液的方法，有如使用旋轉(zhuǎn)式蒸 發(fā)器等在常壓或者減壓下 一邊加熱 一 邊使溶劑蒸發(fā)進(jìn)行濃縮的方法，使用 逆滲透膜進(jìn)行濃縮的方法等。作為水溶液的濃縮中所使用的逆滲透膜，可 從如聚丙烯腈系膜、聚乙烯醇系膜、聚酰胺系膜、醋酸纖維素系膜等中進(jìn) 行選擇。
作為化合物(I)或者其可藥用鹽的良溶劑，可以舉出水、二曱基亞砜、 二曱基甲酰胺、甲醇等，優(yōu)選為水。
作為化合物(I)或其可藥用鹽的不良溶劑，可以舉出如乙醇、丙醇、 丁醇等碳原子數(shù)為2~4的醇類，丙酮、曱基乙基酮等酮類，二乙醚、四氬 呋喃等醚類，醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯類，優(yōu)選為乙醇或者丙酮，最優(yōu)選 為乙醇。起始原料的化合物(I)可以使用已經(jīng)作為冷凍干燥粉末分離的物質(zhì)， 由于還可以通過結(jié)晶化進(jìn)行精制，因此也可以使用含有化合物(I)的合成 反應(yīng)的粗生成物的溶液。
過飽和狀態(tài)可如下得到，如將化合物(I)的水溶液在30。C 6(TC的加 熱下濃縮至飽和狀態(tài)，緩慢冷卻至0。C 10。C進(jìn)而得到；或者在飽和狀態(tài)的 水溶液中緩慢加入乙醇或者丙酮的不良溶劑，根據(jù)需要進(jìn)行冷卻進(jìn)而得 到。
本發(fā)明結(jié)晶的優(yōu)選析出方式為，將含有化合物(I)或其可藥用鹽的水 溶液濃縮，根據(jù)需要加入不良溶劑、根據(jù)需要進(jìn)行冷卻，進(jìn)而析出。
更優(yōu)選的析出方式為，將含有化合物(I)或其可藥用鹽的水溶液濃縮， 根據(jù)需要加入乙醇或者丙酮、根據(jù)需要進(jìn)行冷卻，進(jìn)而析出。
最優(yōu)選的析出方式為，結(jié)晶1通過將化合物(I)的水溶液濃縮，加入 碳酸氫鈉及乙醇進(jìn)行冷卻，進(jìn)而析出；結(jié)晶2通過將化合物(I)的水溶液 冷卻，加入碳酸氬鈉及丙酮進(jìn)行冷卻，進(jìn)而析出，或者通過將化合物(I) 的水溶液冷卻進(jìn)而析出。
析出的結(jié)晶如可通過過濾、離心分離或者傾斜法進(jìn)行分離。根據(jù)需要， 可用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈旆蛛x的結(jié)晶。洗滌優(yōu)選利用結(jié)晶化中使用的溶劑進(jìn)行。
分離的結(jié)晶1通常在10。C 5(TC的溫度下、優(yōu)選為2(TC 30。C的溫度 下進(jìn)行干燥，使得重量基本達(dá)到一定。根據(jù)需要結(jié)晶1的干燥還可以在硅 膠、氯化鈣等干燥劑的存在下或者減壓下進(jìn)行。
結(jié)晶2可如下得到通常在1(TC 60。C的溫度下、優(yōu)選在20。C 30。C 的溫度下，通常在30%以上的濕度下、優(yōu)選70~90%的濕度下，靜置減壓 干燥得到的結(jié)晶通常30分鐘 2天、優(yōu)選6小時(shí) 1天，進(jìn)而得到。
這樣得到的結(jié)晶1為在干燥條件下的保存穩(wěn)定性有所改善的結(jié)晶；結(jié) 晶2由于在通常濕度或者濕度高的條件下保存穩(wěn)定，因此是容易處理的結(jié)
本發(fā)明的結(jié)晶1,通過加濕可以變?yōu)樵谔亻_2001-72681號7>4艮中記載的結(jié)晶3。而相反將結(jié)晶3干燥，能夠變?yōu)榻Y(jié)晶1。將結(jié)晶1變?yōu)榻Y(jié)晶3時(shí)，可如下達(dá)成如在1(TC 6(TC的溫度下、優(yōu) 選20。C 30。C的溫度下，在30%以上的濕度、優(yōu)選在50% 70%的濕度下， 靜置30分鐘 2天、優(yōu)選6小時(shí) 1天，進(jìn)而達(dá)成。將結(jié)晶3變?yōu)榻Y(jié)晶1時(shí)，可如下達(dá)成如在10。C 6(TC的溫度下、優(yōu) 選15。C 25。C的溫度下，減壓干燥2小時(shí) 2天、優(yōu)選12小時(shí) 1天；或者 在10。C 60。C的溫度下、優(yōu)選2(TC 30。C的溫度下，在20%以下的濕度、 優(yōu)選在10%以下的濕度，靜置2小時(shí)~2天、優(yōu)選6小時(shí)~1天，進(jìn)而達(dá)成。如上述，結(jié)晶1和結(jié)晶3根據(jù)環(huán)境不同各自的吸濕程度可能不同，但 即使吸濕程度不同，只要是顯示與結(jié)晶1或結(jié)晶3相同的粉末X射線解析 的圖譜，則分別包含在本發(fā)明的結(jié)晶1或結(jié)晶3中。它們的吸濕程度可以 通過如卡爾'費(fèi)休法等常法進(jìn)行測定進(jìn)而求出，如可用水分含量進(jìn)行表示。 結(jié)晶1的優(yōu)選水分含量為0.5% 2%,水分含量低于此范圍，則需要苛刻的 干燥條件、制備成本上升；而水分舍量高于此范圍，則變?yōu)榻Y(jié)晶3的危險(xiǎn) 增高。結(jié)晶3的優(yōu)選水分含量為3% 12%,更優(yōu)選為8% 10%,水分含量 低于此范圍，則變?yōu)榻Y(jié)晶l的危險(xiǎn)增高；而水分含量高于此范圍，則結(jié)晶 的處理變難。這樣，結(jié)晶1和結(jié)晶3的水分含量在此范圍內(nèi)時(shí)，該混合物 由于保存穩(wěn)定性特別優(yōu)異、常溫常濕下沒有質(zhì)量變化，因此處理變得極其 容易，是作為藥品、特別是抗菌劑，適于實(shí)用的結(jié)晶。含有如上述的特定水分含量的結(jié)晶3,由于在通常濕度或者濕度高的 條件下保存穩(wěn)定，因此是易于處理的結(jié)晶。本發(fā)明的結(jié)晶，對于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及厭氧菌、還包括 頭孢菌素酶產(chǎn)生菌，顯示廣范的抗菌譜和強(qiáng)力的抗菌活性。用瓊脂平板稀 釋法測定其抗菌活性時(shí)，對包含如金黃色葡萄球菌、耐曱氧苯青霉素性金 黃色葡萄菌、肺炎鏈球菌、腸道球菌等革蘭氏陽性菌，大腸桿菌、痢疾桿 菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌、靈桿菌、腸桿菌、綠膿桿菌等革蘭氏陰性 菌及脆弱擬桿菌等厭氧菌的廣范病原菌，顯示了強(qiáng)力的抗菌活性。并且， 對于在慢性胃炎、消化性潰瘍中高效率被檢測出的幽門螺旋桿菌，也顯示了強(qiáng)力的抗菌活性。
將本發(fā)明的結(jié)晶溶解在適當(dāng)溶劑中投予給小鼠時(shí)，顯示了比以往同類 藥劑長的血中濃度半衰期，顯示了高的尿中回收率。
本發(fā)明的結(jié)晶，通過皮下投予，對由金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、大 腸桿菌或者綠膿桿菌導(dǎo)致的小鼠全身感染，顯示了優(yōu)異的感染治療效果。 因此，本發(fā)明結(jié)晶，作為藥品(特別是抗菌劑)以及其制備用的散裝粉末 有用。
本發(fā)明的結(jié)晶作為藥品(特別是抗菌劑)使用時(shí)，其本身或者與適當(dāng) 的可藥用的賦形劑、稀釋劑等相混合，能夠以片劑、膠嚢劑、顆粒劑、粉 劑或者糖漿劑等經(jīng)口給藥、以注射劑等非經(jīng)口給藥、或者以軟膏劑等局部 投藥。
這些制劑可以使用賦形劑(如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇
等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、a-淀粉、糊精、羧曱基淀粉等淀粉 衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素、羧曱基 纖維素、羧甲基纖維素4丐、內(nèi)部交聯(lián)的羧曱基纖維素納等纖維素衍生物； 阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈淀粉；輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鎂鋁等 硅酸鹽衍生物；碳酸鉤等碳酸鹽衍生物；硫酸鈣等硫酸鹽衍生物等)、粘 合劑(如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解劑(如 上述賦形劑；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 等經(jīng)化學(xué)修飾的淀粉、纖維素衍生物等)、潤滑劑(如滑石、硬脂酸、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；膠體硅；蜂膠；蜂蠟、鯨蠟等蠟類； 硼酸；甘醇；富馬酸、己二酸等羧酸類；安息香酸鈉等羧酸鈉鹽；硫酸鈉 等硫酸類鹽；亮氨酸；月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂等月桂硫酸鹽；無水硅酸、 硅酸水合物等硅酸類；上述賦形劑的淀粉衍生物等)、穩(wěn)定劑(對羥基苯 曱酸曱酯、對羥苯曱酸丙酯等對羥基苯曱酸酯類；氯代丁醇、苯曱醇、苯 乙醇等醇類；氯卡烷銨；苯酚、曱酚等苯酚類；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸
等)、矯味劑(如通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等)、助懸劑(如吐 溫80、羧曱基纖維素鈉等)、稀釋劑、制劑用溶劑(如水、乙醇、丙三醇等)、助溶劑(非離子性表面活性劑、陰離子性表面活性劑等)、局部麻 醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸甲哌卡因等)等添加物，通過公知的方法進(jìn)行 制備。作為適于口服的劑型可以舉出片劑、包衣片劑、膠嚢劑、含片劑、散 劑、微粒劑、顆粒劑、干糖漿劑等固體制劑，或者糖漿劑等液體制劑。作 為適于非口服的劑型可以舉出注射劑、點(diǎn)滴劑、栓劑等。作為適于局部給 藥的劑型可以舉出軟膏劑、酊劑、膏劑、凝膠劑等。這些制劑可以通過在 制劑學(xué)領(lǐng)域中使用其自身公知的方法進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明的結(jié)晶性1-甲基碳青霉烯化合物，特別優(yōu)選以注射劑或者點(diǎn)滴 劑的形式非口服地進(jìn)行給藥。其給藥量隨年齡、體重、癥狀的不同而不同，但通常對于成人可將每日下限10mg (優(yōu)選為50mg)、上限6000mg (優(yōu) 選4000mg)分為1 4次進(jìn)行給藥。以下，舉出實(shí)施例、試驗(yàn)例及制劑例更加詳細(xì)地說明本發(fā)明。在實(shí)施 例的核磁共振谞圖中，在重水中的測定中將四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物使用。(實(shí)施例1 )(1R, 5S, 6S )-2-f(7S, 4SV2-「(3SV3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-l-基羰基l-l-曱基吡咯烷-4-基硫代l-6-『nRH-羥乙基l-l-甲基小碳青霉-2-烯-3-羧酸-乙 醇合物(結(jié)晶1 )在通過特開2001-72681號公報(bào)中記載的方法得到的(1R， 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2, 3-雙(4-硝基苯曱氧基羰基)胍基]乙?；?基]吡咯烷-l-基羰基]-l-曱基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(lR)-l-羥乙基]-l-曱基 -1-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基節(jié)基酯(10.0g)的含水33%的四氫呋喃溶 液(120ml)中添加7.5%鈀-碳(3.13g),將此混懸液在氳氣氛下，在20 。C攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合液，用醋酸乙酯對濾液進(jìn)行提取、洗滌。在 水層中加入活性炭(4.3g)在室溫下攪拌30分鐘。將活性炭過濾后，將其 濾液減壓濃縮。在得到的濃縮液中加入石友酸氬鈉(1 OOmg)和乙醇(240ml), 將得到的混懸液在0。C靜置16小時(shí)。其后，攪拌l小時(shí)此混懸液，將析出的結(jié)晶濾出，用乙醇水(3: l)溶液進(jìn)行洗滌，通過減壓干燥得到標(biāo)題 乙醇合物的結(jié)晶(4.35g)。 熔點(diǎn)225-240°C (分解)。核磁共振波i普 (400 MHz, D!O) d jipW: ，'.17-1.94 (6H, m), ，.3，'(3H, d, J = 6,4 HO, 1.56-1,74 (1H, m), 1.94-2.12 (1H, m>, 2.19-2.29 (1H, m), 2.28, 2.29 (3H, sX2), 2.72-2.88 (2H, m), 3.08 (1H， d, J = ，0.5 Hz), 3.29-3.74 (8H, m), 3. 74-3. 94 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.17-4.28 (2H， m〉 ， 4.39-4.54 (1H, n).紅外線吸收光i瞽 (KBr〉 i/max (cnT') : 3335, 2970, ，755, 1 651 ,，452， 1387' 1251.粉末X射線(Cu K,, A = 1.54 A) d(A〉 7. 60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.1S, 4.58, 4.48.(實(shí)施例2 )—OR, 5S, 6SV2誦[(2S, 4S)-2-H3SV3國(2-胍基乙?；被?吡咯烷-l-基羰基l-l-曱基吡咯烷-4-基硫代l-6-『(lRVl-羥乙基l-l-甲基小碳青霉-2-烯-3-羧酸 4水合物(結(jié)晶2)在通過特開2001-72681號/^報(bào)中記載的方法得到的(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3曙[2-[2-胍基乙?；被鵠p比咯烷畫l-基羰基]陽l-曱基 吡咯烷-4-基硫代]-6-[(lR)-l-羥乙基]-l-曱基-l-碳青霉-2-烯-3-羧酸(5.50g) 中添加水(14ml),在0。C下攪拌1小時(shí)此混懸液。濾得所得結(jié)晶，通過 減壓干燥得到無水物結(jié)晶。將此無水物結(jié)晶在25。C、濕度80%氣氛下靜置 l天，由此得到標(biāo)題4水合物的結(jié)晶(5.28g)。 熔點(diǎn)235-250°C (分解)。核磁共振波i普 (400 MHz, D20) 5 ppm: 1.34 (3H, dd, J = 7，，，I. 9Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1 . 58-1 . 68 (1H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 2.18-2.34 (IH， m), 2.27, 2.28 (3H, sX 2), 2. 69-2.89 (2H, n), 3.07 (1H, d, J - ，0.7Hz), 3.29-3. 74 (6H, m) ， 3.75-3.94 (2H, ra), 4.00 (2H, S》，4. U-4.31 (2H, m), 4.37-4.49 (1H, m). 紅外線吸收光語 (KBr) i/max (cnT'): 3336， 2967, 1 753, 1628, 1576, 1451, ，384, 1285, 1182.粉末X射線(Cu K,, A = 1.54 A ) d(A ):II. 68, 8.79, 7.53' 6.57, 5.58, 5.37， 3.99' 3.09.(實(shí)施例3 )OR, 5S, 6SV2-『〖2S, 4SV2-『(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷小基羰基l-l-曱基吡咯烷-4-基硫代1-6-『(110-1-羥乙基1-1-甲基-1-碳音霉-2-烯-3-羧酸-乙 醇合物(結(jié)晶1)將通過特開2001-72681號^z^報(bào)中記載的方法得到的(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-l-基羰基]-l-曱基吡咯 烷_4-基硫代]-6-[(111)-1-羥乙基]-1-曱基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸.乙醇合物'3 水合物(在特開2001-72681號公報(bào)中誤記為"1/2碳酸鹽'1/2乙醇"。4.76g) 在20。C下減壓干燥6小時(shí)，得到標(biāo)題乙醇合物(2.55g)。(實(shí)施例4 )(1R, 5S, 6SV24(2S, 4SV2畫『(3SV3畫(2-胍基乙?；被?吡咯烷-l-基羰基l-l-曱基吡咯烷-4-基硫代1-6-「(110-1-羥乙基1-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸-乙 醇合物 3 7K合物(結(jié)晶3)將在實(shí)施例1中得到的(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰 基氨基)p比咯烷-l-基羰基]-l-曱基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(lR)-l-羥乙基]-l-曱 基-l-碳青霉-2隱烯-3-羧酸.乙醇合物(42.89g)放在25。C、濕度60%的容 器中，靜置1天，由此得到標(biāo)題乙醇合物.3水合物(45.46g)。 熔點(diǎn)228-233 。C (分解)。核磁共振波i普 (400 MHz, D，O〉 (5 ppm: 1.13-1.24' (4.5H, a),
1.30 (3H, d, J-6.4 Hz〉， 1.S7-1.72 (1H, m), 1.93-2.10 (1H, n), 2.15-2,35 (1H, m), 2. 27, 2. 29 (3H， sX2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.09 (，H, d， J = ，0.6 Hz)， 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.12-4.30 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, m).
紅外線吸收光鐠 (KBr) vmax (cm") : 3331, 2968, 287S, 2791,
1 755, U69, 1637, "53, 1386, 1 339， 1312， 1283, 1 254.
(實(shí)施例5 )
OR, 5S, 6SV2-r(2S, 4SV2-H3SV3-(2-胍基乙?；被?吡咯烷-l-基羰基l-l-曱基吡咯烷-4-基硫代l-6-rnRM-羥乙基l-l-甲基小碳青霉-2-烯-3-羧酸 4
水合物(結(jié)晶2)
將在特開2001-72681號公報(bào)中得到的(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[2-[2， 3-雙(4-硝基苯甲氧基羰基)胍基]乙?；鵐]吡咯烷 小基羰基]-l-曱基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(lR)-l-羥乙基]-l-甲基-l-碳青霉-2-烯—3-羧酸4-硝基千基酯(3.00g)溶解在含水33%的四氫呋喃(36ml)中， 在此溶液中添加7.5%釔-碳(850mg),將此混懸液在氫氣氛下，在20°C 攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合液，用醋酸乙酯對濾液進(jìn)行提取、洗滌。在水 層中加入活性炭(1.29g)，在室溫下攪拌30分鐘。從反應(yīng)液中將活性炭 過濾后，將得到的濾液減壓濃縮。在得到的濃縮物中加入碳酸氫鈉(30mg) 和丙酮(72ml)，將此混懸液在0。C靜置16小時(shí)。其后攪拌1小時(shí)此混懸 液，將析出的結(jié)晶濾出，用丙酮水(3: l)的混合溶液進(jìn)行洗滌，由此 得到標(biāo)題4水合物的結(jié)晶(1.31g)。
所得結(jié)晶的熔點(diǎn)、核磁共振波譜、紅外線吸收光語及粉末X射線，與 實(shí)施例2所得結(jié)晶的相同。
(制劑例1) 注射劑
將250mg實(shí)施例1的化合物結(jié)晶填充、密封在無菌的玻璃瓶中。根據(jù)需要，可以在本制劑中配伍鹽酸利多卡因等局部麻醉劑等公知的醫(yī)藥添加 物。在給藥時(shí)，將本制劑溶解在注射用蒸餾水等溶劑中進(jìn)行使用。


圖1圖1為對于(lR,5S,6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰基氨基)吡咯 烷-l-基羰基]-l-曱基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(lR)-l-羥乙基]-l-曱基-l-碳青霉 -2-烯-3-羧酸.乙醇合物(1-1)結(jié)晶，由銅的K。射線(波長入4.54A)的 照射得到的粉末X射線衍射圖案。粉末X射線衍射圖案的縱軸為衍射強(qiáng) 度、以計(jì)數(shù)/秒(cps)單位表示，橫軸為衍射角度2 6的值。圖2圖2為對于(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙?；被?吡咯 烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯烷-4-基硫代]-6-[(lR)-l-羥乙基]小甲基-l-碳青霉 -2-烯-3-羧酸.4水合物(1-2)結(jié)晶，由銅的K。射線(波長入-1.54A)的 照射得到的粉末X射線衍射圖案。粉末X射線衍射圖案的縱軸為衍射強(qiáng) 度、以計(jì)數(shù)/秒(cps)單位表示，橫軸為衍射角度2 6的值。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的結(jié)晶為生產(chǎn)性或者保存穩(wěn)定性有所改善的物質(zhì)，作為藥品、 特別是抗菌劑，在實(shí)用上極為有用。
權(quán)利要求
1.式(I-2)所示1-甲基碳青霉烯化合物·4水合物的結(jié)晶，其特征在于，在由銅的Kα射線照射得到的粉末X射線衍射圖中，在晶面間隔d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99和3.09處顯示主峰id="icf0001" file="S2008100926832C00011.gif" wi="144" he="44" top= "77" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染癥的醫(yī)藥組合物，該組合物含有權(quán)利要求 1所述的結(jié)晶作為有效成分。
3. 權(quán)利要求1所述的結(jié)晶在制備用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染癥的藥物 中的用途。
全文摘要
1-甲基碳青霉烯化合物四水合物(I-2)的結(jié)晶，其特征在于在由銅的K_α射線照射得到的粉末X射線衍射圖中顯示特定主峰。
文檔編號C07D477/20GK101284831SQ20081009268
公開日2008年10月15日 申請日期2004年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者道田誠, 長尾祐紀(jì) 申請人:三共株式會(huì)社