專(zhuān)利名稱(chēng)：替普瑞酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替普瑞酮的合成方法，屬于醫(yī)藥和精細(xì)化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替普瑞酮(t印renone),化學(xué)名為6， 10, 14, 18-四甲基-5， 9, 13, 17-十九碳四烯-2-酮，為 (5E,犯，13E)和(5Z，9E, 13E)幾何異構(gòu)體(3:2)的混合物，為無(wú)色到淺黃色、有特殊香味的油狀 液體。
替普瑞酮對(duì)各種實(shí)驗(yàn)性潰瘍及胃粘膜病變有較強(qiáng)的抗?jié)冏饔煤臀刚衬げ∽兊母纳谱?用，可促進(jìn)胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成與分泌，可 促進(jìn)胃粘膜損傷的治愈，可以提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力，改善胃粘膜血流，適 于治療急性胃炎、胃潰瘍等。
替普瑞酮主要經(jīng)過(guò)兩種不同的合成前體經(jīng)過(guò)不同的合成途徑進(jìn)行合成(JP53145922, US4814353): (1)香葉基芳樟醇和乙酸乙酸烴基酯進(jìn)行常規(guī)的Carroll反應(yīng)；(2) 1-鹵代 -3,7, 11, 15-四甲基-十六碳-2，6, 10， 14-四烯與乙酰乙酸烴基酯的鈉鹽發(fā)生取代反應(yīng)，接著皂 化并脫羧得到替普瑞酮。但是，這兩篇專(zhuān)利在給出實(shí)施例中并無(wú)合成替普瑞酮的相關(guān)內(nèi)容。
替普瑞酮是(5E, 9E， 13E)和(5Z,犯，13E)幾何異構(gòu)體(3:2)的混合物，這就要求合成替普瑞 酮的合成前體必須嚴(yán)格符合一定的立體構(gòu)型，即香葉基芳樟醇為(6E，10E)異構(gòu)體，而1-鹵代 -3， 7， 11， 15-四甲基-十六碳-2， 6， 10， 14-四烯必須為(2E, 6E, 10E)和(2Z, 6E， 10E)兩種異構(gòu)體 比率為3:2的混合物。
(6E， 10E) —香葉基芳樟醇由(5E，犯) 一法呢基丙酮與乙烯基鹵化鎂反應(yīng)得到。
關(guān)于(5E,9E)—法呢基丙酮的合成，日本TAKASAGO香料公司(JP2004726)用橙花叔醇經(jīng) Carroll反應(yīng)得(5E, 9E)—及(5Z,犯) 一法呢基丙酮混合物后，在適當(dāng)溶劑中經(jīng)深度冷凍分離 出純度90X左右的(5E,犯)一法呢基丙酮，母液除去溶劑后用硒催化異構(gòu)化，再進(jìn)行深度冷 凍結(jié)晶分離具有一定純度的(5E，9E)—法呢基丙酮，如此反復(fù)。
上海三維制藥廠則將由橙花叔醇經(jīng)Carroll反應(yīng)得到的法呢基丙酮(5E,犯)及(5Z,犯)兩 種異構(gòu)體混合物經(jīng)過(guò)真空精餾進(jìn)行分離出(5E，犯)異構(gòu)體，余下的混合物用硒催化異構(gòu)化，然 后進(jìn)行再一次的真空精餾，如此反復(fù)(陳海榮，胡宗琳。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2004， 35(8), 449-450)。由于兩種順?lè)串悩?gòu)體沸點(diǎn)相差很小，實(shí)際上很難實(shí)現(xiàn)；確實(shí)，該路線沒(méi)有實(shí)現(xiàn)工 業(yè)化。
合成全反式的替普瑞酮也有報(bào)道， 一種方法是通過(guò)生物合成全反式香葉基香葉醇(Saucy， G. ; Cohen, N. W02002003981)，另一種方法是以香葉醇和乙酸香葉酯為原料經(jīng)過(guò)多達(dá)八步反 應(yīng)得到全反式替普瑞酮(黃棟，陳志榮，尹紅?；瘜W(xué)試劑，2005, 27(11), 641-642)。但是, 全反式的替普瑞酮與市場(chǎng)上的替普瑞酮藥品構(gòu)型不一致。
本發(fā)明合成路線只涉及五個(gè)反應(yīng)步驟、路線不長(zhǎng)，而且可以采用"一鍋法"簡(jiǎn)化操作程 序、減少了繁瑣又易產(chǎn)生"三廢"的后處理，可以簡(jiǎn)化到只需要三個(gè)反應(yīng)瓶來(lái)完成，此外， 反應(yīng)粗產(chǎn)物不必經(jīng)過(guò)嚴(yán)格純化而可以直接用于下一步的反應(yīng)，原料(2E，6E)—法呢醇易得，反 應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，有希望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種替普瑞酮的合成方法。
本發(fā)明的替普瑞酮的合成路線由短短的五步反應(yīng)構(gòu)成，如下所示。本發(fā)明采用"一鍋法" 的技術(shù)進(jìn)行簡(jiǎn)化合成工藝，第2步和第3步，或者第1步至第3步，可以在"一鍋"內(nèi)完成 連續(xù)的兩步或三步反應(yīng)。此外，除了最后一步需要進(jìn)行嚴(yán)格精餾以獲得符合藥品上市標(biāo)準(zhǔn)外， 其余的反應(yīng)混合物只需要經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單后處理就可以用于下一步反應(yīng)。這些技術(shù)的使用，大大簡(jiǎn) 化了反應(yīng)工藝，降低了物耗能耗，降低了成本，從而，使得這些技術(shù)適于工業(yè)化生產(chǎn)。
1) (2E, 6E) —法呢醇與磺酰氯或者磺酸酐反應(yīng)得到(反式，反式) 一法呢醇磺酸酯。
2) (2E, 6E)—法呢醇磺酸酯與乙酰乙酸酯鈉鹽反應(yīng)生產(chǎn)(4E， 8E)-2-乙?；?5， 9， 13-三甲 基十四碳-4, 8, 12-三烯酸烴基酯。
3) (4E, 8E)-2-乙?；?5, 9， 13-三甲基十四-4, 8, 12-三烯酸烴基酯在堿溶液中皂化脫羧 得到(5E， 9E)—法呢基丙酮。
4) (5E， 9E) —法呢基丙酮與乙烯基金屬化合物反應(yīng)得到(6E， 10E) —香葉基芳樟醇。
5) 在催化劑存在下(6E, 10E) —香葉基芳樟醇與乙酰乙酸烴基酯反應(yīng)生成替普瑞酮。 通過(guò)本發(fā)明公開(kāi)的合成方法制備的替普瑞酮，可作為胃粘膜保護(hù)劑藥物，具有重要的經(jīng)
濟(jì)價(jià)值。
結(jié)合下面的實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，并不認(rèn)為它們是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一
免責(zé)聲明未經(jīng)授權(quán)而重復(fù)本專(zhuān)利的實(shí)施例所引起的實(shí)驗(yàn)事故，責(zé)任自負(fù)。 注意有機(jī)實(shí)驗(yàn)經(jīng)常用到易燃易爆有毒的化學(xué)試劑，做實(shí)驗(yàn)時(shí)務(wù)必注意安全！更加詳細(xì) 可靠的實(shí)驗(yàn)操作方法，請(qǐng)與發(fā)明人聯(lián)系qinglezeng@hotmail.com。
(一) 合成(2E,6E)—法呢醇甲苯磺酸酯
(2E, 6E)—法呢醇88. 9克、40. 4克三乙胺加入到1升的圓底燒瓶中，加入乙酸乙酯500 毫升，升溫到50度，攪拌下加入TsCl 80.0克，5小時(shí)后停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用水飾、飽和鹽水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去濾渣，濾液減壓旋轉(zhuǎn)濃縮，得到80~160克 (2E， 6E)—法呢醇甲苯磺酸酯粗產(chǎn)物。
(二) 合成(4E， 8E)-2-乙?；?5, 9, 13-三甲基十四碳-4, 8, 12-三烯酸乙酯
量50毫升乙酰乙酸乙酯于250毫升帶回流冷凝管和磁子的圓底燒瓶中，置于磁力攪拌器上，攪拌下加熱到浴溫110 130度，15克的金屬鈉投入圓底燒瓶中，立即與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，加入鈉后反應(yīng)溶液的顏色由無(wú)色透明逐漸變成桔紅色的稠狀液體。
15分鐘后加入(2E，6E)—法呢醇甲苯磺酸酯粗產(chǎn)物，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。然后自然冷卻到室溫。加稀鹽酸淬滅反應(yīng)，直到溶液分成兩相。加入50毫升乙酸乙酯到燒瓶中，接著用分液 漏斗分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋轉(zhuǎn)濃縮除去溶劑，得到50 130克黃色到褐黃色油狀液體。
(三) 合成(5E,9E)一法呢基丙酮
把第二步的(4E, 8E)-2-乙?；?5，9, 13-三甲基十四碳-4, 8, 12-三烯酸乙酯粗產(chǎn)物加入到 250毫升的帶磁子和回流冷凝管的燒瓶中，把燒瓶置于帶油浴的磁力攪拌器上。在100毫升 燒杯中稱(chēng)7克KOH,加入15毫升水溶解，溶解后的溶液倒入反應(yīng)燒瓶中，浴溫110度下攪拌 回流反應(yīng)。反應(yīng)2小時(shí)后停止反應(yīng)，產(chǎn)物浮在上層。直接倒入200毫升乙醚萃取，有機(jī)相用 無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋轉(zhuǎn)濃縮得到15 80克淺黃色油狀液體，即 (5E， 9E) —法呢基丙酮的粗產(chǎn)物。
(四) 合成(6E, 10E)—香葉基芳樟醇
(5E， 9E) —法呢基丙酮粗產(chǎn)物直接倒入到裝有180毫升的乙烯基氯化鎂的250毫升帶磁 子圓底燒瓶中，置于磁力攪拌器上攪拌，l小時(shí)后停止反應(yīng)，倒入50毫升的6N稀鹽酸淬滅 反應(yīng)。然后用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾，濾液減壓旋轉(zhuǎn)濃縮至干，得到黃色油 狀液體(6E， 10E) —香葉基芳樟醇粗產(chǎn)物10 70克。
(五) 合成替普瑞酮
52. 0克乙酰乙酸甲酯和異丙醇鋁加入裝有普通蒸餾裝置的100毫升圓底燒瓶中，在磁力 攪拌下升溫至200t:反應(yīng)0.5小時(shí)，生成乙酰乙酸甲酯的鋁鹽。接著，(6E, 10E)—香葉基芳 樟醇粗產(chǎn)物加入到反應(yīng)瓶中，1小時(shí)后停止加熱，讓反應(yīng)體系冷至室溫，然后接上水泵減壓 蒸餾、浴溫升溫到150度以上，以除去過(guò)量的乙酰乙酸甲酯。然后再次冷卻到室溫，用油泵 真空蒸餾，收集所要的餾分，由于普通蒸餾的餾分含有一些雜質(zhì)，進(jìn)行硅膠柱層析，收集所 要的組分。為了得到更純的產(chǎn)品，把柱層析過(guò)的樣品用真空蒸餾以收集替普瑞酮。產(chǎn)量5 30克。
實(shí)施例二
(一) 合成(2E,6E)—法呢醇甲磺酸酯
(2E, 6E)—法呢醇88. 8克、35. 2克吡啶加入到1升的圓底燒瓶中，加入二氯甲烷100毫 升，攪拌下加入甲磺酰氯48.0克，反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗、飽和鹽水洗，有機(jī)相用 無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去濾渣，濾液減壓旋轉(zhuǎn)濃縮，得到80 130克粗產(chǎn)物。
(二) 合成(5E,9E)—法呢基丙酮
52. 4克乙酰乙酸乙酯倒入250毫升圓底燒瓶中，置于磁力攪拌器上，室溫?cái)嚢柘录尤?. 2 克的金屬鈉，反應(yīng)溶液的顏色由無(wú)色透明逐漸變成桔紅色的稠狀液體。1小時(shí)后如入(2E，6E) 一法呢醇甲苯磺酸酯粗產(chǎn)物，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，得到(4E,8E)-2-乙?；?5，9, 13-三甲基十四 碳-4,8, 12-三烯酸乙酯的反應(yīng)混合物，不必分離，直接進(jìn)行堿性水解脫羧。
往反應(yīng)燒瓶中倒入用26克KOH配的水溶液，浴溫100度下攪拌回流反應(yīng)。反應(yīng)5小時(shí)后停止反應(yīng)，產(chǎn)物浮在上層。直接倒入200毫升乙醚萃取，有機(jī)相用無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水硫酸 鎂干燥，過(guò)濾，減壓旋轉(zhuǎn)濃縮得到30 100克淺黃色油狀液體(5E,9E)—法呢基丙酮粗產(chǎn)物。
(三) 合成(6E, 10E)—香葉基芳樟醇
160毫升的乙烯基氯化鎂倒到裝有(-5E，犯)一法呢基丙酮粗產(chǎn)物的、冰鹽浴的燒瓶中，置 于磁力攪拌器h攪拌，0.5小時(shí)后倒入50毫升的6N稀鹽酸淬滅反應(yīng)。然后用乙酸乙酯萃取， 無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾，濾液減壓旋轉(zhuǎn)濃縮至干，得到10 80克黃色油狀液體(6E， IOE)—香 葉基芳樟醇粗產(chǎn)物。
(四) 合成替普瑞酮
(
6E, 10E) —香葉基芳樟醇粗產(chǎn)物、65克乙酰乙酸甲酯和0. 5克異丙醇鋁加入依次加入100 毫升圓底燒瓶中，在190度反應(yīng)3小時(shí)后停止加熱，讓反應(yīng)體系冷至室溫，然后裝上精餾裝 置，用油泵真空精餾，收集所要的餾分，產(chǎn)物純度和異構(gòu)體比率與市售替普瑞酮藥品基本-致，產(chǎn)量5 40克。
實(shí)施例三
(一)從(2E,6E)—法呢醇"一鍋法"合成(5E，9E)—法呢基丙酮
(2E,6E)—法呢醇88.9克、45克三乙胺加入到1升的圓底燒瓶中，加入四氫呋喃300毫 升，攪拌下加入甲磺酰氯50.0克，反應(yīng)過(guò)夜，過(guò)濾除去濾渣，濾液待用。濾液、52.4克乙 酰乙酸乙酯倒入裝有IOO毫升四氫呋喃的圓底燒瓶中，置于磁力攪拌器上，加入10克的金屬 鈉，反應(yīng)過(guò)夜。
往反應(yīng)燒瓶中倒入含有26克KOH的水溶液，浴溫100度下攪拌回流反應(yīng)。反應(yīng)5小時(shí)后 停止反應(yīng)，產(chǎn)物浮在上層。直接倒入甲基叔丁基醚或者異丙醚多次萃取，有機(jī)相用無(wú)水碳酸 鉀干燥，過(guò)濾，減壓旋轉(zhuǎn)濃縮得到30 110克淺黃色油狀液體(5E,9E)—法呢基丙酮粗產(chǎn)物。
(二 )合成(6E, 10E) —香葉基芳樟醇
200毫升的20X乙烯基氯化鎂倒到裝有(5E, 9E) —法呢基丙酮粗產(chǎn)物的燒瓶中，0. 5小時(shí) 后停止反應(yīng)，倒入些許的水淬滅反應(yīng)，得到下層為白色半固體鎂鹽，上層為含有產(chǎn)物的有機(jī) 溶液。傾倒出來(lái)，用無(wú)水硫酸鎂干燥、濾液濃縮得到黃色油狀液體的(6E, 10E)—香葉基芳樟 醇粗產(chǎn)物20 70克。
(三)合成替普瑞酮
(6E, 10E) —香葉基芳樟醇粗產(chǎn)物、53克乙酰乙酸甲酯和1克異丙醇鋁依次加入100毫升 圓底燒瓶中，在175度反應(yīng)2小時(shí)后停止加熱，讓反應(yīng)體系冷至室溫，直接裝上精餾裝置， 在真空狀態(tài)下精餾，收集所要的餾分，用氣相色譜和液相色譜檢測(cè)產(chǎn)物純度(用HPLC測(cè)定純 度96%以上，(5E,9E, 13E)和(5Z,犯，l犯)異構(gòu)體比率約為3:2)，與日本衛(wèi)材產(chǎn)品的替普瑞酮 的基本一致，產(chǎn)量5 40克。
權(quán)利要求
1、一種替普瑞酮的合成方法，其特征在于其合成路線有五步反應(yīng)構(gòu)成1)(2E，6E)-法呢醇與磺酰氯、磺酸酐等磺化試劑反應(yīng)得到(2E，6E)-法呢醇磺酸酯。2)(2E，6E)-法呢醇磺酸酯與乙酰乙酸烴基酯鈉鹽反應(yīng)生產(chǎn)(4E，8E)-2-乙?；?5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸乙酯。3)(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四-4，8，12-三烯酸乙酯在堿溶液中水解脫羧得到(5E，9E)-法呢基內(nèi)酮。4)(5E，9E)-法呢基丙酮與乙烯基金屬化合物反應(yīng)得到(6E，10E)-香葉基芳樟醇。5)在催化劑存在下(6E，10E)-香葉基芳樟醇與乙酰乙酸烴基酯反應(yīng)生成替普瑞酮。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替普瑞酮的合成方法，其特征在于所說(shuō)的合成方法是以 (2E,6E) —法呢醇為起始原料，總共經(jīng)過(guò)五步化學(xué)反應(yīng)得到替普瑞酮。這五步反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)操作 可以簡(jiǎn)化。采用"一鍋法"簡(jiǎn)化操作稃序、減少了繁瑣又易產(chǎn)生"三廢"的后處理，第2步 和第3步或者第一步到第三步的反應(yīng)可以采用"一鍋法"技術(shù)來(lái)合成，因而可以簡(jiǎn)化到最少 只需要三個(gè)反應(yīng)瓶(釜)來(lái)完成。除了最后步的反應(yīng)產(chǎn)物需要進(jìn)行嚴(yán)格的分離純化以獲得替普 瑞酮，其它反應(yīng)步驟的反應(yīng)混合物只需要經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的后處理獲得粗產(chǎn)物就可以直接用于下一 步反應(yīng)，而無(wú)須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格純化，這樣大大簡(jiǎn)化了后處理、降低了成本、減少"三廢"。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2E,6E)—法呢醇磺酸酯的合成方法，其特征在于所說(shuō)的磺酰氯 具有通式RS02C1，磺酸酐具有通式(RS02)20， R是任意的烷基、芳基。反應(yīng)過(guò)程中生成的 酸用有機(jī)或者無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)、或它們的混合物吸收。有機(jī)堿性物質(zhì)包括脂肪胺，如三乙胺， 芳香胺，如二甲基苯胺，含氮雜環(huán)化合物，如吡啶、DMAP、 DBU等；無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)包含弱 酸強(qiáng)堿鹽，如碳酸鈰、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉，堿性氧化物，如氧化鈣、氧化鎂。反應(yīng) 溫度為一8(TC 150'C，溶劑可以為任意非質(zhì)子性溶劑，如烴類(lèi)、醚類(lèi)、鹵代烴、酯類(lèi)。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四-4，8,12-三烯酸乙酯的合成 方法，其特征在于所說(shuō)的乙酰乙酸烴基酯具有通式CH3COCH2COOR， R為任意垸基、芳基、 烯基，反應(yīng)可以在醚類(lèi)、烴類(lèi)、酯類(lèi)或乙酰乙酸烴基酯，或者它們?nèi)我饣旌系娜軇┲羞M(jìn)行反 應(yīng)，反應(yīng)溫度可以是一50'C 20(TC。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(5E，9E)—法呢基丙酮的合成方法，其特征在于所說(shuō)的堿溶液為 無(wú)機(jī)堿、堿性鹽、或有機(jī)堿所形成的水溶液、或水與可溶于水的有機(jī)溶劑的混合溶液，反應(yīng) 溫度可以是(TC 150'C。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的香葉基芳樟醇的合成方法，其特征在于乙烯基金屬化合物為乙 烯基氯化鎂、乙烯基溴化鎂、乙烯基鋰等，反應(yīng)溫度為一8(TC 10(TC。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替普瑞酮的合成方法，其特征在于催化劑為鋁化合物、鈀的化 合物、鑭系化合物等，其中，鋁化合物為Al(ORl)(OR2)(OR3)， Rl、 R2、 R3為任意垸基、 芳基、?；⑾┐际交鶊F(tuán)，Rl、 R2 、 R3可以是相同的基團(tuán)，例如，Al(0-i-Pr)3， Al(0-i-Pr)(CH3COCHCOOCH3)2， Al(OAc)3， Al(acac)3等等。鈀的化合物可以是Pd2(dba)3、 Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4等。鑭系化合物可以是Ln(OAc)n， Ln(OR)n， Ln(OTf)n。反應(yīng)溫度為 120 220度。反應(yīng)混合物可以直接真空精餾純化，或柱層析純化等。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替普瑞酮的合成方法，其特征在T通過(guò)該合成路線所得到的替 普瑞酮基本符合目前上市的抗?jié)兯幪嫫杖鹜幤返臉?biāo)準(zhǔn)，(5E,9E,13E)-和(5Z,9E,13E)-兩種 異構(gòu)體比例約為3:2， HPLC測(cè)定的純度達(dá)到96X以上。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種替普瑞酮的合成方法。該合成路線是以(2E，6E)-法呢醇為起始原料，依次經(jīng)過(guò)(1)與磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)、(2)與乙酰乙酸酯鈉鹽反應(yīng)、(3)在堿性溶液中水解脫羧、(4)與乙烯基鹵化鎂反應(yīng)、(5)在催化劑存在下與乙酰乙酸烴基酯反應(yīng)，共經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)得到替普瑞酮。該合成工藝可以采用“一鍋法”的技術(shù)對(duì)工藝進(jìn)行簡(jiǎn)化，第2步和第3步，或者第1步至第3步，可以在“一鍋”內(nèi)完成連續(xù)的兩步或三步反應(yīng)。此外，最后一步的反應(yīng)混合物可以直接進(jìn)行真空精餾獲得替普瑞酮，其余步驟的反應(yīng)混合物只需要經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單后處理得到粗產(chǎn)物就可用于下一步反應(yīng)。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)便、容易實(shí)現(xiàn)、原料易得、反應(yīng)條件比較溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C49/203GK101343219SQ20081004585
公開(kāi)日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2008年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日
發(fā)明者曾慶樂(lè) 申請(qǐng)人:成都理工大學(xué)