專利名稱：一種高純度加巴噴丁的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬加巴噴丁制備領(lǐng)域，特別是涉及一種高純度加巴噴丁的制備方法<
背景技術(shù)：
HOOC'
加巴噴丁，學(xué)名l-(氨甲基)-環(huán)己基乙酸，結(jié)構(gòu)式為 ，是1977年由美國
人發(fā)明，為新型抗癲癇藥和抗焦慮藥的主要原料，其中，加巴噴丁鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)式為
r" 、 'HCI 廣、 n ( i )
COOH
V ，加巴噴丁草酸鹽的結(jié)構(gòu)式是 ^ ，11=1/2
或l，當(dāng)n-l/2時，為加巴噴丁半草酸鹽；當(dāng)n-l時，為加巴噴丁草酸鹽。
對于加巴噴丁的合成以及提純很多專利都有報道，比如US4024175， US5068413，US5091567， US5132451， US6054482， US6531509。其中后兩篇專利特別涉及一種制備合格加巴噴丁的方法，所得產(chǎn)品中主要雜質(zhì)加巴噴丁內(nèi)酰胺(CDI)的含量小于0.5%，無機(jī)酸陰離子(特別是氯離子)含量小于20ppm。專利US6054482還提到，氯離子含量超過20ppm容易使加巴噴丁轉(zhuǎn)化成雜質(zhì)加巴噴丁內(nèi)酰胺。
目前文獻(xiàn)中降低氯離子的方法主要有1)通過離子交換的方法得到加巴噴丁水溶液，但是該方法生產(chǎn)周期長；2)通過離子膜過濾的方法去掉氯離子，但是該方法設(shè)備投資高；3)釆用NaOH、 KOH或NH4OH等中和加巴噴丁鹽酸鹽水溶液到等電點，析出晶體的方法，但是該方法工藝繁瑣，收率低；4)采用有機(jī)堿中和加巴噴丁鹽酸鹽的方法，但是有機(jī)堿價格貴，工業(yè)化成本高。
目前，由加巴噴丁草酸鹽中間體制備加巴噴丁的方法還未有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高純度加巴噴丁的制備方法，該方法簡單、成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的高純度加巴噴丁的制備方法，包括步驟
(1)制備加巴噴丁草酸鹽
0 10(TC下，加巴噴丁或其鹽酸鹽溶于草酸水溶液中，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至2 4.5，反應(yīng)10min-4h，其中，加巴噴丁或其鹽酸鹽與草酸的摩爾比是1:0.5 1;抽濾，濾餅用乙醇水體積比為0:1 1:0的溶液打漿，有效去除氯離子，過濾，干燥，得精制的加巴噴丁草酸鹽；
(2) 通過中和加巴噴丁草酸鹽制備加巴噴丁粗品
5 65'C下，將精制的加巴噴丁草酸鹽在水溶性醇中，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)溶液pH至7~8，在該溫度下，反應(yīng)10min 4h,濾去不溶物，濾液減壓蒸干后得加巴噴丁粗品；
(3) 精制加巴噴丁
加巴噴丁粗品用醇類溶劑打漿或者重結(jié)晶，過濾，干燥，得高純度的加巴噴丁。
所述加巴噴丁或其鹽酸鹽是由1,1-環(huán)己基已二酸為原料，按專利WO0234709的方法進(jìn)行Hofmann重排反應(yīng)制得，可以在重排反應(yīng)溶液體系中直接加入鹽酸、草酸，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至2 4.5，由不經(jīng)分離出來的加巴噴丁直接制備加巴噴丁草酸鹽，鹽酸與加巴噴丁的摩爾比是1:1，加巴噴丁或其鹽酸鹽與草酸的摩爾比是1:0.5~1。
所述步驟(1)或(2)中的無機(jī)堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、氨水等中的一種或幾種。
所述步驟(1)中的調(diào)節(jié)pH優(yōu)選pH3 4，更為優(yōu)選pH3.2 3.5，所得加巴噴丁草酸鹽沉淀可進(jìn)一步水洗，去除氯離子含量。
所述步驟(2)中的水溶性醇是甲醇、乙醇或異丙醇，其與加巴噴丁草酸鹽的質(zhì)量比是8:1 20:1，調(diào)節(jié)溶液pH至pH7.1~7.5。
所述步驟(3)中的醇類溶劑是甲醇或異丙醇或醇水溶劑體系，其中，醇水溶劑體系優(yōu)選體積比為50:25:6的異丙醇-甲醇-水。
所述高純度的加巴噴丁，其純度》99.5%，含量為100.5%，氯離子含量《20ppm。
本發(fā)明通過控制反應(yīng)體系的pH制備加巴噴丁草酸鹽， 一方面減少了鹽酸的用量，客觀上控制了氯離子的含量； 一方面利用加巴噴丁草酸鹽在反應(yīng)體系中的低溶解性，使加巴噴丁盡可能從溶液中分離出來；另外，利用草酸鉀在醇類溶劑中的低溶解性，使無機(jī)草酸鹽沉淀出來，加巴噴丁留在溶液中，有效控制了加巴噴丁中無機(jī)鹽的含量。
本發(fā)明的有益效果
(1) 加巴噴丁草酸鹽制備方法簡單，耗時短，而且草酸價格便宜，工藝成本低；
(2) 通過直接制備加巴噴丁草酸鹽，不需要分離精制加巴噴丁鹽酸鹽，減少了萃取加巴噴丁鹽酸鹽所需要的操作步驟和溶劑；
(3) 通過水洗加巴噴丁草酸鹽可以有效地去除氯離子；采用在醇類溶劑中用氫氧化鉀等
4無機(jī)堿中和的方法，可以有效地控制草酸鹽含量。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一歩闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
實施例1 制備加巴噴丁草酸半鹽
(1) 先制備加巴噴丁鹽酸鹽
l，l-環(huán)己基已二酸按常規(guī)方法，經(jīng)Hofmann重排反應(yīng)，酸化，制備加巴噴丁鹽酸鹽(參考CN1880299實施例)。
(2) 制備加巴噴丁草酸半鹽
250ml反應(yīng)瓶中投入20g烘干的加巴噴丁鹽酸鹽、6.1g 二水合草酸和80ml水，加熱至30 'C至固體全溶，攪拌半小時后，開始滴加質(zhì)量濃度為30%的氫氧化鈉水溶液至pH為3.52 (pH計測)，加入30g氯化鈉，再攪拌1小時，降溫至-5 (TC，再用質(zhì)量濃度為30%的氫氧化鈉水溶液復(fù)調(diào)至pH3.5，加入3ml乙酸乙酯和lml甲苯，保持該溫度攪拌5-6小時。抽濾，濾餅用20ml冰乙醇沖洗，再用20ml體積百分?jǐn)?shù)為95%的乙醇0。C打漿兩次，各1小時。過濾，濾餅4(TC烘干，得約17g固體。
其中的NaCl、乙酸乙酯和甲苯的加入都是使體系極性發(fā)生少許變化，有利于提高收率。
實施例2制備加巴噴丁粗品
中和加巴噴丁草酸半鹽
250ml反應(yīng)瓶中投入15.7g加巴噴丁草酸半鹽(實施例1制備)和100ml甲醇，加熱至35。C，用4.97gKOH/50ml甲醇溶液調(diào)pH至7.5，完畢，35-4(TC加熱反應(yīng)1小時，復(fù)測pH為7.5。然后加熱回流15分鐘，抽濾，濾餅烘干得6.86g固體(主要為草酸鉀)。濾液中加入0.15g活性炭和0.15g硅藻土，再回流15分鐘，熱過濾，濾液35。C以下減壓蒸干，再用20ml95。/。乙醇-5。C打漿1小時，抽濾，4(TC烘干，得10.7g固體，收率約88%，比色法測得氯離子含量為40ppm。
實施例3 制備高純度加巴噴丁10g加巴噴丁粗品溶解在25ml (18g)甲醇中，加熱至65-67'C，在此溫度下，緩慢加入6ml水，混合均勻后，再加入50ml G9g)預(yù)熱過的異丙醇，然后緩慢降溫至0°C，保持4小時。過濾，濾餅用10ml冰異丙醇淋洗，50'C真空烘干，得8.5g固體。經(jīng)測得終產(chǎn)品純度》99.5%，含量為100.5%，氯離子含量《20ppm。
權(quán)利要求
1. 一種高純度加巴噴丁的制備方法，包括步驟(1)0～100℃下，加巴噴丁或其鹽酸鹽溶于草酸水溶液中，充分?jǐn)嚢?，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至2～4.5，反應(yīng)10min-4h，其中，加巴噴丁或其鹽酸鹽與草酸的摩爾比是1:0.5～1；抽濾，濾餅用乙醇:水體積比為0:1～1:0的溶液打漿，過濾，干燥，得精制的加巴噴丁草酸鹽；(2)5～65℃下，將精制的加巴噴丁草酸鹽在水溶性醇中，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)溶液pH至7～8，在該溫度下，反應(yīng)10min～4h，濾去不溶物，濾液減壓蒸干后得加巴噴丁粗品；(3)加巴噴丁粗品用醇類溶劑打漿或者重結(jié)晶，過濾，干燥，得高純度的加巴噴丁。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征在于所述歩驟(1)或(2)中的無機(jī)堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、氨水中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中調(diào)節(jié)pH至3 4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中調(diào)節(jié)pH至3.2 3.5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的水溶性醇是甲醇、乙醇或異丙醇，其與加巴噴丁草酸鹽的質(zhì)量比是8:1 20:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中調(diào)節(jié)溶液pH至7.1 7.5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的醇類溶劑是甲醇或異丙醇或醇水溶劑體系。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的醇水溶劑體系是體積比為50:25:6的異丙醇-甲醇-水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度加巴噴丁的制備方法，包括1)0～100℃下，加巴噴丁或其鹽酸鹽溶于草酸水溶液中，充分?jǐn)嚢瑁脽o機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至2～4.5，反應(yīng)10min-4h，其中，加巴噴丁或其鹽酸鹽與草酸的摩爾比是1∶0.5～1；抽濾，濾餅用乙醇∶水體積比為0∶1～1∶0的溶液打漿，過濾，干燥，得精制的加巴噴丁草酸鹽；2)5～65℃下，將精制的加巴噴丁草酸鹽在水溶性醇中，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)溶液pH至7～8，在該溫度下，反應(yīng)10min～4h，濾去不溶物，濾液減壓蒸干后得加巴噴丁粗品；3)加巴噴丁粗品用醇類溶劑打漿或者重結(jié)晶，過濾，干燥，得高純度的加巴噴丁。本發(fā)明制備方法簡單，耗時短，易于工業(yè)化。
文檔編號C07C229/00GK101462975SQ200810041860
公開日2009年6月24日 申請日期2008年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日
發(fā)明者達(dá) 張, 張少偉, 樓科俠, 蔣元森 申請人:寧波經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)九勝創(chuàng)新醫(yī)藥工藝開發(fā)有限公司;江西同和藥業(yè)有限責(zé)任公司