專利名稱：：蘭索拉唑鈉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明蘭索拉唑鈉涉及的是一種B晶型蘭索拉唑鈉及其制備方法、應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：取代的2—(2—吡啶甲基)亞磺?；?H—苯并咪唑衍生物是公知的胃質(zhì)子泵抑制劑。這些苯并咪唑衍生物包括蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等。它們具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗?jié)儎?。蘭索拉唑(lansoprazole)化學(xué)名為2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基-lH-苯并咪唑]，結(jié)構(gòu)式為蘭索拉唑最早由日本武田公司開發(fā)上市，臨床主要應(yīng)用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、幽門螺桿菌(Hp)感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治療。蘭索拉唑由于在水中幾乎不溶解，給制劑生產(chǎn)帶來了一定的困難。專利CN1660092、CN1683367、CN1810245等通過將蘭索拉唑制成蘭索拉唑鈉鹽從而提高了蘭索拉唑在水中的溶解度，給制劑生產(chǎn)尤其是凍干制劑生產(chǎn)帶來了一定的便利。根據(jù)CN1683367、CN1810245中披露的實(shí)施例所制備的蘭索拉唑鈉有相類似的X射線衍射圖，其在29角為約5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.卯，25.64，25.86,27.72，30.22度處具有特征峰，將其稱為A晶型。專利CN1683367披露A晶型蘭索拉唑鈉在穩(wěn)定性研究過程中6(TC條件下放置10天有關(guān)物質(zhì)從0.10%變?yōu)?.46%，含量從99.88降為99.35%。進(jìn)一步研究顯示A晶型蘭索拉唑鈉在0天有關(guān)物質(zhì)最大單個(gè)雜質(zhì)為0.05%，在60'C條件下放置10天后有關(guān)物質(zhì)最大單個(gè)雜質(zhì)升高為0.41%，這已經(jīng)接近中國國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的最大單個(gè)雜質(zhì)不得過0.5%的標(biāo)準(zhǔn)，超過了美國標(biāo)準(zhǔn)(USP30-NF25)中規(guī)定的已知單個(gè)雜質(zhì)0.4%的規(guī)定。另外按CN1683367披露的技術(shù)制備的A晶型蘭索拉鈉固體顆粒較大，難以通過普通的方法(碾缽等)碾碎，需通過機(jī)械設(shè)備比如萬能粉碎機(jī)才能得到顆粒均勻的蘭索拉唑鈉，但使用粉碎機(jī)粉碎會(huì)放出一定的熱量，尤其在生產(chǎn)量較大時(shí)，設(shè)備產(chǎn)生的熱量會(huì)使蘭索拉唑鈉造成一定的破壞產(chǎn)生雜質(zhì)，對產(chǎn)品質(zhì)量造成了影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對上述不足之處，提供一種蘭索拉唑鈉及其制備方法、應(yīng)用。所述的蘭索拉唑鈉為B晶型，與A晶型蘭索拉唑鈉比較是有優(yōu)勢的，如B晶型蘭索拉唑鈉輪廓分明、晶型穩(wěn)定，進(jìn)一步的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)較A晶型穩(wěn)定，尤其是有關(guān)物質(zhì)最大單個(gè)雜質(zhì)較A晶型小得多(見表l、表2)。另外按B晶型蘭索拉唑鈉的制備方法制備的B晶型蘭索拉哇鈉基本上是非吸濕性的，析晶分離的顆粒均勻，不易結(jié)塊。本發(fā)明另一目的在于B晶型蘭索拉唑鈉在制備治療胃腸疾病藥物制劑中的應(yīng)用。蘭索拉唑鈉是采取以下方案實(shí)現(xiàn)的一種蘭索拉唑鈉，其特征在于蘭索拉唑鈉為B晶型，其X射線衍射圖在29角為5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56,21.00，25.96,28.70，30.4度處有特征峰。一種蘭索拉唑鈉的制備方法，包括如下步驟(a)將A晶型的蘭索拉唑鈉用0.5~5倍重量的水溶解，加入丙酮攪拌均勻，再加入乙醚使溶液析晶，加入丙酮的量為水溶液體積的1~10倍，加入乙醚的量為丙酮體積的0.55倍，析晶的溫度為一103(TC;(b)分離上述工序的析晶液，真空干燥得B晶型蘭索拉唑鈉，干燥溫度為20~60°C。所述的蘭索拉唑鈉A晶型蘭索拉唑鈉X射線衍射圖在29角為5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90，25.64，25.86，27.72，30.22度有特征峰。所述的蘭索拉唑鈉的制備方法中將A晶型的蘭索拉唑鈉優(yōu)選用1~3倍重量的水溶解；加入丙酮的量優(yōu)選為水溶液體積的46倍；加入乙醚的量優(yōu)選為丙酮體積的13倍；析晶的溫度優(yōu)選為01(TC;干燥的溫度優(yōu)選為3550'C。B晶型蘭索拉唑鈉與A晶型蘭索拉唑鈉比較是顯示出有利的性質(zhì)，如輪廓分明、穩(wěn)定的晶型，進(jìn)一步的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)較A晶型穩(wěn)定，尤其是有關(guān)物質(zhì)最大單個(gè)雜質(zhì)較A晶型小得多(見表l、表2)。另外按一種制備B晶型蘭索拉唑鈉的方法制備的B晶型蘭索拉唑鈉基本上是非吸濕性的，析晶分離的顆粒均勻，不易結(jié)塊，因此可以在工業(yè)加工，如制藥工藝中以固定量裝料，相反的，A晶型蘭索拉唑鈉必須以最新的蘭索拉唑鈉分析結(jié)果或間接地從其水含量的最新分析結(jié)果計(jì)算投料量。所述的B晶型蘭索拉唑鈉在制備治療胃腸疾病藥物制劑中的應(yīng)用。B晶型蘭索拉唑鈉作為胃酸分泌抑制劑是有效的，并可作為抗?jié)儎?。在更一般的意義上，它可以用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人與胃酸有關(guān)的疾病，包括，例如返流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。而且，它可以用于治療其中需要胃酸抑制作用的其它疾病，例如NSAID治療的患者、非潰瘍性消化不良患者、有胃一食管返流疾病的患者和胃泌素瘤患者。本發(fā)明化合物也可以在手術(shù)前和手術(shù)后用于加強(qiáng)護(hù)理的情況、急性上胃腸出血患者、預(yù)防胃酸吸入合并應(yīng)急性潰瘍患者。而且，本發(fā)明化合物可用于治療內(nèi)皮癬，以及治療螺桿感染和與此有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物也可于治療哺乳動(dòng)物，包括人的炎癥。任何合適的給藥途徑都可以用于給患者提供有效量的B晶型蘭索拉唑鈉。例如，可以應(yīng)用口服或腸胃外制劑等。劑型包括膠囊、片劑、散劑、溶液、懸浮液等等。因?yàn)槠湓谒芯哂泻芨叩娜芙舛龋珺晶型蘭索拉唑鈉特別適合于腸胃外制劑，如用于靜脈內(nèi)給藥的制劑。在本發(fā)明的實(shí)踐中，最合適的給藥途徑和B晶型蘭索拉唑鈉的治療劑量在任何給定的情況下都將依賴于被治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。劑量和給藥頻率也可根據(jù)各個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。兒童和肝病患者以及長期治療的患者一般在劑量上要少一些，有時(shí)比平均值低。因此，在某些情況下，需要使用在下面所述范圍之外的劑量。一般說來，腸胃外給藥的合適劑量為10mg至300mg，優(yōu)選地為15mg至60mg。以下將結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。圖1是B晶型蘭索拉唑鈉的X射線粉末衍射圖。圖2是A晶型蘭索拉唑鈉的X射線粉末衍射圖。圖3是B晶型蘭索拉唑鈉的傅立葉紅外光譜圖。圖4是A晶型蘭索拉唑鈉的傅立葉紅外光譜圖。參照附圖l、附圖2:根據(jù)本發(fā)明制備的B晶型蘭索拉唑鈉可以通過一種己知的技術(shù)X—射線粉末衍射進(jìn)行分析，表征并與A晶型蘭索拉唑鈉區(qū)分。B晶型蘭索拉唑鈉具有選自以下所述的數(shù)據(jù)在26角為約5.20，13.82，15.66，16.78，19.30,20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度處具有峰的X射線衍射圖(見附圖1)。而A晶型蘭索拉唑鈉具有選自以下所述的數(shù)據(jù)在29角為約5.66，14.18,16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90，25.64，25.86,27.72，30.22度處具有峰的X射線衍射圖(見附圖2)。通過比較表明兩種晶型的20角和晶面間距d值完全不同。X—射線粉末衍射采用旋轉(zhuǎn)陽級(jí)X射線衍射儀D/max—YARigaku(日)測定，測定條件管電壓40KV，管電流40mA，靶型為Cu，掃描速度8。min—1，掃描中止角45'，步進(jìn)間隔0.02'。參照附圖3、附圖4:根據(jù)本發(fā)明制備另一分析表征并使B晶型蘭索拉唑鈉與A晶型蘭索拉唑鈉加以區(qū)分的合適技術(shù)是常規(guī)的傅立葉紅外光譜(FTIR)。通過比較表明兩種晶型的紅外特征吸收不同(見附圖3、附圖4)。紅外分析儀型號(hào)為WQF-510，樣品經(jīng)溴化鉀壓片進(jìn)行紅外光譜測定。下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例中的方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1:B晶型蘭索拉唑鈉的制備將A晶型蘭索拉唑鈉5g用15ml水溶解，加入丙酮75ml，攪拌均勻，再滴加入乙醚150ml使溶液析晶，在10。C左右析晶2h，過濾，40。C減壓干燥得B晶型蘭索拉唑鈉4.5g，收率卯％。HPLC檢測含量99.92%。附A晶型蘭索拉唑鈉的制備方法A晶型蘭索拉唑鈉可按照通用方法如類似于從奧美拉唑制備成奧美拉唑鈉的方法(EP124495)或采用專利CN1660092、CN1683367、CN1810245所公開的技術(shù)制備蘭索拉唑鈉。向反應(yīng)瓶中加入400ml水和21.6g氫氧化鈉(0.54mol)，攪拌溶解，降溫至室溫，加入蘭索拉唑200g(0.54mol)，攪拌至完全溶解。用二氯甲烷洗滌反應(yīng)液4次，過濾，濾液用乙醇帶水，減壓蒸餾近干，加入300ml乙酸乙酯，攪拌回流0.5小時(shí)后冷卻析晶，過濾，4(TC下減壓干燥4h，得A晶型蘭索拉唑鈉19L5g，收率為卯.6%。HPLC檢測含量:99.85%。高溫試驗(yàn)取B晶型蘭索拉唑鈉與A晶型蘭索拉唑鈉適量，置玻璃平皿中，分別于40'C、60'C條件下放置10天，在此期間，分別于第5、IO天取樣，按穩(wěn)定性考察內(nèi)容及方法考察各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表l、表2。有關(guān)物質(zhì)檢測方法避光操作。精密稱取本品25mg，置25ml棕色量瓶中，先加少量乙腈振搖使溶解，再加混合溶劑[水-乙腈-三乙胺(60:40:1)用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10.0的溶液]稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml棕色量瓶中，加混合溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取對照溶液20nl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高為滿量程的2025%;再精密量取供試品溶液與對照溶液20nl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液主峰面積(<1.0%)，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/2(<0.5%)。含量測定方法避光操作。照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；水-乙腈-三乙胺(60:40:1)，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0為流動(dòng)相；檢測波長為285nm。理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計(jì)算，應(yīng)不低于2500。測定法取本品適量(約50mg)，精密稱定，置50ml棕色量瓶中，先加少量乙腈振搖使溶解，再加混合溶劑沐-乙腈-三乙胺(60:40:1)用磷酸調(diào)節(jié)pH值至10.0的溶液]稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml棕色量瓶中，加混合溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取以氫氧化鉀為干燥劑，室溫減壓干燥至恒重的蘭索拉唑鈉對照品適量，精密稱定，同法配制，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20jil，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。表1B晶型蘭索拉唑鈉原料藥高溫試驗(yàn)的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表l、表2可看出，B晶型蘭索拉唑鈉較A晶型穩(wěn)定，尤其是有關(guān)物質(zhì)最大單個(gè)雜質(zhì)較A晶型小得多。X—射線粉末衍射分析用X—射線粉末衍射(XRPD)表征B晶型蘭索拉唑鈉和A晶型蘭索拉唑鈉。B晶型蘭索拉唑鈉具有選自以下所述的數(shù)據(jù)在29角為約5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度處具有峰的X射線衍射圖(見附圖1)。而A晶型蘭索拉唑鈉具有選自以下所述的數(shù)據(jù)在20角為約5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90,25.64，25.86，27.72，30.22度處具有峰的X射線衍射圖(見附圖2)。通過比較表明兩種晶型的20角和晶面間距d值完全不同(見表3、表4)。X—射線粉末衍射采用旋轉(zhuǎn)陽級(jí)X射線衍射儀D/max—YARigaku(日)測定，測定條件管電壓40KV，管電流40mA，靶型為Cu，掃描速度8'min"，掃描中止角45'，步進(jìn)間隔0.02'。表3B晶型蘭索拉唑鈉原料藥X—射線粉末衍射分析結(jié)果29d值/A相對強(qiáng)度2ed值/A相對強(qiáng)度5.20016細(xì)7724.3203.657710.3808,51525扁3.5481812,4207.12125.7203.4611213.1406,732725細(xì)3.4292113.8206.4026526.4803,3631915.6605,6542327.2603.2691016.7805.2795027.9603.1881616.9805.2171828.7003.1083518.1204.892729.8602細(xì)1919.3004.5955230.4002.9382720.1204.4108031.6202.82720,5604.316層32.9202.7191221扁4.2275138.2402.3521522.3003.9831439.2202.2951122,8203.894740.0802.2481223.8203.73211表4A晶型蘭索拉唑鈉原料藥X—射線粉末衍射分析結(jié)果20d值/A相對強(qiáng)度20d值/A相對強(qiáng)度5.60015.6013616.8405.2609911.3407.7961017.4805.0699812.7206.9541518.5604.7773313.2806,662819.1804.624813.5606.525719.3804.576814.1806.2413922.2603.9907829d值/A相對強(qiáng)度26d值/A相對強(qiáng)度22,5403.9411030.2202.9552222.8403.8901430.6202.9171023.4403,7922831,2002.8641924.9003.5734631.5802.831625.6403.4713532.9802.7141225細(xì)3.4423533.4602.6761127,3603,2571235.0202.560827.7203.2163339.4402.2831028.4803.1311140.5802.22129.2803.0486傅立葉紅外光譜(FTIR)分析用傅立葉紅外光譜(FTIR)表征B晶型蘭索拉唑鈉和A晶型蘭索拉唑鈉。。通過比較紅外圖譜表明兩種晶型的紅外吸收峰不同(見附圖3、附圖4)。紅外分析儀型號(hào)為WQF-510，樣品經(jīng)溴化鉀壓片進(jìn)行紅外光譜測定。實(shí)施例2:B晶型蘭索拉唑鈉的制備將A晶型蘭索拉唑鈉5g用10ml水溶解，加入丙酮40ml，攪拌均勻，再滴加入乙醚40ml使溶液析晶，在l(TC左右析晶2h，過濾，35。C減壓干燥4h得B晶型蘭索拉唑鈉4.2g，收率84%。HPLC檢測含量99.88%。實(shí)施例3:B晶型蘭索拉唑鈉的制備將A晶型蘭索拉唑鈉5g用5ml水溶解，加入丙酮30ml，攪拌均勻，再滴加入乙醚90ml使溶液析晶，在0。C左右析晶2h，過濾，50。C減壓干燥4h得B晶型蘭索拉唑鈉4.4g，收率88%。HPLC檢測含量99.86%。實(shí)施例4:B晶型蘭索拉唑鈉的制備將A晶型蘭索拉唑鈉lg用5ml水溶解，加入丙酮50ml，攪拌均勻，再滴加入乙醚200ml使溶液析晶，在室溫(18°C)析晶2h，過濾，40'C減壓干燥4h得B晶型蘭索拉唑鈉0.8g,收率80%。HPLC檢測含量99.85%。10實(shí)施例5:B晶型蘭索拉唑鈉的制備將A晶型蘭索拉唑鈉2g用lml水溶解，加入丙酮3ml，攪拌均勻，再滴加入乙醚15m使溶液析晶，在一10。C析晶2h，過濾，30。C減壓干燥4h得B晶型蘭索拉唑鈉1.2g，收率60%。HPLC檢測含量99.86%。實(shí)施例6:B晶型蘭索拉唑鈉的制備將A晶型蘭索拉唑鈉2g用lml水溶解，加入丙酮lml，攪拌均勻，再滴加入乙醚5ml使溶液析晶，在3(TC析晶2h，過濾，2(TC減壓干燥4h得B晶型蘭索拉唑鈉1.4g，收率70%。HPLC檢測含量99.55%。實(shí)施例7:B晶型蘭索拉唑鈉的制備將A晶型蘭索拉唑鈉450g用900ml水溶解，加入丙酮4000ml，攪拌均勻，再滴加入乙醚8000ml使溶液析晶，在0'C析晶2h，過濾，4(TC減壓干燥4h得B晶型蘭索拉唑鈉414g，收率92%。HPLC檢測含量99.94%。實(shí)施例8:含有B晶型蘭索拉唑鈉的凍干粉針劑的制備(1)處方規(guī)格30mg(以蘭索拉唑計(jì))B晶型蘭索拉唑鈉3L8g甘露醇50g注射用水加至5000ml凍干制成1000瓶(2)溶液的配制稱取處方量的B晶型蘭索拉唑鈉及甘露醇，置無菌容器中，加入80%量注射用水，用O.lmol/L氫氧化鈉溶液或O.lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至11.0左右，攪拌使溶解，經(jīng)中間體檢測合格后，加注射用水定容至全量，溶液經(jīng)蠕動(dòng)泵送至無菌室中，經(jīng)0.22Pm微孔濾膜過濾至澄明，按每瓶2.5ml(15mg規(guī)格)和5.0mlGOmg規(guī)格)的裝量灌裝于西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤。(3)冷凍干燥將裝盤待凍干樣品置凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)共晶點(diǎn)以下時(shí)繼續(xù)冷凍2小時(shí)，當(dāng)品溫達(dá)一40。C時(shí)，停導(dǎo)熱油，開啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)一40。C時(shí)，開啟真空系統(tǒng)，以每小時(shí)升高2-4'C進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為35t:，保持該溫度3小時(shí)后，壓塞、出箱，用鋁塑蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。實(shí)施例9:含有B晶型蘭索拉唑鈉片(以蘭索拉唑計(jì)15mg)的制備(1)處方B晶型蘭索拉唑鈉15.9g微晶纖維素(PH101)40g乳糖40g堿式碳酸鎂5gL-精氨酸20g無水亞硫酸鈉2g十二烷基硫酸鈉2g硬脂酸鎂lg10。/o的聚維酮(K30)乙醇溶液適量制成1000片(2)片芯制備取處方量蘭索拉唑鈉，加入處方量微晶纖維素、乳糖、堿式碳酸鎂、L-精氨酸、無水亞硫酸鈉及十二垸基硫酸鈉，過IOO目篩，混勻，以10%的聚維酮乙醇溶液制成軟材，過24目篩制粒，于35-4(TC鼓風(fēng)干燥，干粒過32目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，經(jīng)質(zhì)檢合格后壓片即得。(3)包隔離衣將上述片芯置包衣鍋中，用10%胃溶型歐巴代的80%乙醇水溶液包衣，邊旋轉(zhuǎn)包衣鍋，加噴隔離衣，保持溫度33士2。C，直至片芯增重3%即可。(4)包腸溶衣將(3)制得片丸芯置包衣鍋中，用10%腸溶型歐巴代的88%乙醇水溶液包衣，邊旋轉(zhuǎn)包衣鍋，加噴腸溶衣，保持溫度33土2'C，直至片芯增重6%即可。實(shí)施例10:含有B晶型蘭索拉唑鈉的凍干粉針劑的溶血試驗(yàn)(1)試驗(yàn)?zāi)康挠^察注射用蘭索拉唑鈉對家兔紅細(xì)胞有無溶血及凝集作用。(2)受試藥物名稱注射用蘭索拉唑鈉(B晶型)；規(guī)格30mg/瓶配制方法臨用前用0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至30ml即濃度為lmg/ml。(3)受試動(dòng)物新西蘭家兔，體重2.5kg，雄性。(4)試驗(yàn)方法2%兔紅細(xì)胞析晶液制備取新西蘭家兔一只，清醒狀態(tài)下頸動(dòng)脈取血40ml，在盛有玻璃珠的燒杯中不斷振搖以除去纖維蛋白，再倒入試管中加0.9%氯化鈉注射液搖勻，2,500轉(zhuǎn)/分鐘離心5分鐘，除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用0.9%氯化鈉注射液洗滌離心3次，至上清液不呈紅色為止。將所得紅細(xì)胞用0.9%氯化鈉注射液配成2%紅細(xì)胞析晶液，供試驗(yàn)用。取清潔試管7支，按表1配比量依次加入2%紅細(xì)胞析晶液和生理鹽水，置37°C恒溫箱中放置30分鐘，然后第1_5管分別加入1mg/ml的注射用蘭索拉唑O.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml，第6管為生理鹽水對照，第7管為蒸餾水對照(各管內(nèi)溶液比例見表l)，搖勻后，置37'C恒溫箱中，觀察4個(gè)小時(shí)內(nèi)各試管溶液有無溶血及紅細(xì)胞凝集作用。(5)試驗(yàn)結(jié)果4小時(shí)內(nèi)觀察1-6號(hào)管溶液，紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無色澄明，表明供試藥品和生理鹽水均無溶血作用，7號(hào)試管紅色澄明，管底無紅細(xì)胞殘留，表明全部溶血。4小時(shí)后輕微振搖各試管，l一6號(hào)試管均無紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象。(6)試驗(yàn)結(jié)論注射用蘭索拉唑鈉試管內(nèi)終濃度為0.1mg/ml時(shí)對家兔紅細(xì)胞無溶血現(xiàn)象。權(quán)利要求1、一種蘭索拉唑鈉，其特征在于蘭索拉唑鈉為B晶型，其X射線衍射圖在2θ角為5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度處有特征峰。2.權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑鈉的制備方法，包括如下步驟-(a)將A晶型的蘭索拉唑鈉用0.5~5倍重量的水溶解，加入丙酮攪拌均勻，再加入乙醚使溶液析晶，加入丙酮的量為水溶液體積的1~10倍，加入乙醚的量為丙酮體積的0.55倍，析晶的溫度為一1030'C;(b)分離上述工序的析晶液，真空干燥得B晶型蘭索拉唑鈉，干燥溫度為20-60。C。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑鈉的制備方法，其特征在于A晶型蘭索拉唑鈉X射線衍射圖在2e角為5.66，14.18,16.84，17.48，18.56，22.26,23.44，24.90，25.64，25.86，27.72，30.22度有特征峰。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑鈉的制備方法，其特征在于將A晶型的蘭索拉唑鈉用1~3倍重量的水溶解。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑鈉的制備方法，其特征在于加入丙酮的量為水溶液體積的46倍。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑鈉的制備方法，其特征在于加入乙醚的量為丙酮體積的1~3倍。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑鈉的制備方法，其特征在于析晶的溫度為(MO。C。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑鈉的制備方法，其特征在于干燥的溫度為35~50°C。9.權(quán)利要求1所述的B晶型蘭索拉唑鈉在制備治療胃腸疾病藥物制劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明蘭索拉唑鈉涉及的是一種B晶型蘭索拉唑鈉及其制備方法、應(yīng)用。一種蘭索拉唑鈉其特征在于蘭索拉唑鈉為B晶型，其X射線衍射圖在2θ角為5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度處有特征峰。其制備方法為(a)將A晶型的蘭索拉唑鈉用0.5～5倍重量的水溶解，加入丙酮攪拌均勻，再加入乙醚使溶液析晶，加入丙酮的量為水溶液體積的1～10倍，加入乙醚的量為丙酮體積的0.5～5倍，析晶的溫度為-10～30℃；(b)分離上述工序的析晶液，真空干燥得B晶型蘭索拉唑鈉，干燥溫度為20～60℃。所述的B晶型蘭索拉唑鈉在制備治療胃腸疾病藥物制劑中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D401/12GK101250182SQ20081002453公開日2008年8月27日申請日期2008年3月26日優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日發(fā)明者宗在偉,俊趙,陳祥峰,佳魏申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司