專利名稱：頭孢他啶中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢菌素中間體的制備方法，具體涉及一種頭孢他啶中間體的制備方 法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢他啶五水合物是葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿菌作用最強(qiáng) 的抗生素，用于敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜 性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對(duì)于由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感 染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。
頭孢他啶叔丁酯是制備頭孢他啶二鹽酸鹽的重要的中間體，化學(xué)名稱為 (6&711)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(2-特丁氧羰基-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-2-羧基 -8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎗內(nèi)鹽(11)。結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 3</formula>
目前，頭孢他啶叔丁酯基本上采用美國(guó)專利US5182383中提到的活性酯法制備。相 比酰氯法、混合酸酐法、vilsmeier法和DCC縮合法，活性酯法反應(yīng)條件溫和，不需超低 溫反應(yīng)；操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)品即析出，反應(yīng)完成后即得到產(chǎn)品，不需其它后處理方 法；反應(yīng)溶劑相對(duì)單一，反應(yīng)完成后，不需加入其它溶劑析晶，母液回收操作簡(jiǎn)單，利于 環(huán)境保護(hù)；產(chǎn)品收率高，是現(xiàn)今廣泛采用的方法。
但活性酯法一般使用二氯甲垸與甲醇做溶劑，所得產(chǎn)品為二氯甲垸與甲醇的混合溶劑 化合物，該溶劑化合物不易儲(chǔ)存，且在強(qiáng)酸條件下水解時(shí)，甲醇與頭孢他啶反應(yīng)產(chǎn)生頭孢 他啶甲酯，該雜質(zhì)與頭孢他啶性質(zhì)相近，普通精制方法難于去除，影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。 US5182383中曾提到了另一種穩(wěn)定形式的頭孢他啶叔丁酯的制備方法，該方法是在反應(yīng)完 成后，反應(yīng)液用鹽酸溶液萃取，水相加堿調(diào)PH析晶，該方法操作困難，且收率低。
頭孢他啶二鹽酸鹽是制備頭孢他啶五水合物的重要中間體，化學(xué)名稱為 (6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-2-羧基-8-氧代 -5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-甲基吡啶二鹽酸鹽(I )。結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 4</formula>
目前，頭孢他啶二鹽酸鹽一般由頭孢他啶叔丁酯在強(qiáng)酸體系中水解，加丙酮析晶制備。 美國(guó)專利US5831085中公開(kāi)了在三氟乙酸和鹽酸的混合液中投入頭孢他啶叔丁酯制
備頭孢他啶鹽酸鹽的路線，此種方法收率低；美國(guó)專利US4954624中公開(kāi)了在濃鹽酸中
水解頭孢他啶?；锏姆椒ǎ朔椒ㄓ捎谒嵝詮?qiáng)，水解速度快，在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)易因操作
不當(dāng)產(chǎn)生大量降解，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提出一種新的適合工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢他啶中間體的制 備方法，操作簡(jiǎn)單、收率高，所得頭孢他啶中間體產(chǎn)品質(zhì)量好。 發(fā)明概述
本發(fā)明涉及的頭孢他啶中間體是頭孢他啶叔丁酯，頭孢他啶二鹽酸鹽。
1、 頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物在混合溶劑中制備頭孢他啶叔丁酯水合物。
2、 任何形式的頭孢他啶叔丁酯在混酸體系中水解，加入丙酮析晶制備頭孢他啶二鹽酸鹽。
發(fā)明詳述
本發(fā)明頭孢他啶中間體的制備方法，步驟如下
將頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物投入丙酮與水的混合溶劑中，攪拌1 5hr，得到類白色 固體，即頭孢他啶叔丁酯水合物。所述的丙酮用量為頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物的1 10 倍體積，水用量為頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物的0. 1 1倍體積。
進(jìn)一步優(yōu)選的，丙酮用量為頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物2 5倍體積；水用量為頭孢 他啶叔丁酯溶劑化合物的0. 2~0. 5倍體積。
進(jìn)一步的，將以上制備的頭孢他啶叔丁酯水合物在濃鹽酸與甲酸混合體系中水解2 5hr，加入丙酮析晶，得到類白色固體，即頭孢他啶二鹽酸鹽。
上述濃鹽酸用量為頭孢他啶叔丁酯的0. 5 1. 5倍體積，甲酸用量為頭孢他啶叔丁酯 的1 2倍體積；水解溫度為10 20°C;丙酮用量為頭孢他啶叔丁酯的10 25倍體積， 優(yōu)選的丙酮用量為頭孢他啶叔丁酯的15 20倍體積。
本發(fā)明頭孢他啶中間體頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法中，除上述的頭孢他啶叔丁酯水 合物外，頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物也可以作為頭孢他啶二鹽酸鹽的制備原料，其他形式 的頭孢他啶叔丁酯也可以作為頭孢他啶二鹽酸鹽的制備原料，因此本發(fā)明頭孢他啶中間體 頭孢他啶二鹽酸鹽的制備方法，還可以表述為任何形式的頭孢他啶叔丁酯在混酸體系中 水解，加入丙酮析晶制備頭孢他啶二鹽酸鹽。
步驟如下將任何形式的頭孢他啶叔丁酯在濃鹽酸與甲酸混合體系中水解2 5hr,加入丙酮析 晶，得到類白色固體，即頭孢他啶二鹽酸鹽。
濃鹽酸用量為頭孢他啶叔丁酯的0. 5 1. 5倍體積；甲酸用量為頭孢他啶叔丁酯的l 2倍體積；水解溫度為10 20'C;丙酮用量為頭孢他啶叔丁酯的10 25倍體積，優(yōu)選15 20倍體積。
采用本發(fā)明方法制備頭孢他啶叔丁酯、頭孢他啶二鹽酸鹽操作簡(jiǎn)單、收率高，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是實(shí)施例3制備的頭孢他啶二鹽酸鹽產(chǎn)品的高效液相色譜圖，圖2是實(shí)施例4制 備的頭孢他啶二鹽酸鹽產(chǎn)品的高效液相色譜圖，其中，縱坐標(biāo)是強(qiáng)度(任意單位)，橫坐 標(biāo)是時(shí)間(單位min)。
圖3是對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品頭孢他啶二鹽酸鹽產(chǎn)品的紅外光譜圖，圖4是實(shí)施例4制備的頭孢 他啶二鹽酸鹽產(chǎn)品的紅外光譜圖。其中，縱坐標(biāo)是透過(guò)率(％),橫坐標(biāo)是波數(shù)(單位cm—')。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1頭孢他啶叔丁酯水合物的合成
將50g頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物(含量81.3%，溶劑殘留二氯甲烷6.14%,甲醇 4.21%)投入150ml丙酮和15ml水中，攪拌2hr，過(guò)濾，50ml丙酮洗滌，真空干燥得到 45.9g產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品中頭孢他啶叔丁酯水合物含量86.7%，溶劑殘留二氯甲烷、甲醇 未測(cè)出，丙酮0.13%。
實(shí)施例2頭孢他啶叔丁酯水合物的合成
將50g頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物(含量83.4%,溶劑殘留二氯甲垸5.38%，甲醇 3.24%)投入250ml丙酮和20ml水中，攪拌2hr，過(guò)濾，50ml丙酮洗滌，真空干燥得到 46.7g產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品中頭孢他啶叔丁酯水合物含量88.1%，溶劑殘留二氯甲烷、甲醇 未測(cè)出，丙酮0.07%。
實(shí)施例3頭孢他啶二鹽酸鹽的合成
35ml濃鹽酸和50ml甲酸混合，降溫至15'C，將50g頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物(含 量83.4%,與實(shí)施例2所用為同一種)投入，15 20。C攪拌3hr,加入150ml丙酮，養(yǎng)晶 lhr，繼續(xù)加入600ml丙酮，加完后養(yǎng)晶1. 5hr，過(guò)濾，100ml丙酮洗滌，真空干燥得產(chǎn)品 42.3g。產(chǎn)品的高效液相色譜圖如圖l所示，經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品中頭孢他啶二鹽酸鹽含量80.8%, 純度99. 23%，頭孢他啶甲酯0. 48% (圖1中峰RRT6. 1為頭孢他啶甲酯)。
實(shí)施例4頭孢他啶二鹽酸鹽的合成
45ml濃鹽酸和60ml甲酸混合，降溫至15°C，將46g頭孢他啶叔丁酯水合物(由實(shí) 施例2制備)投入，15 20。C攪拌2.5hr，加入200ml丙酮，養(yǎng)晶lhr，繼續(xù)加入700ml 丙酮，加完后養(yǎng)晶1.5hr，過(guò)濾，100ml丙酮洗滌，真空干燥得產(chǎn)品42.7g (含量81.3%， 純度99.71%，頭孢他啶甲酯未測(cè)出)，產(chǎn)品的高效液相色譜圖如圖2，紅外光譜如圖4。
權(quán)利要求
1.頭孢他啶中間體的制備方法，將頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物在混合溶劑中制備頭孢他啶叔丁酯水合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于步驟如下 將頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物投入丙酮與水的混合溶劑中，攪拌1 5hr,得到類白色固體，即頭孢他啶叔丁酯水合物；所述的丙酮用量為頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物的1 10倍體積，水用量為頭孢他啶叔 丁酯溶劑化合物的0. 1 1倍體積。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于丙酮用量為頭孢他 啶叔丁酯溶劑化合物2 5倍體積；水用量為頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物的0. 2 0. 5倍體 積。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于將制得的頭孢 他啶叔丁酯水合物在濃鹽酸與甲酸混合體系中水解2 5hr，加入丙酮析晶，得到類白色 固體，即頭孢他啶二鹽酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于濃鹽酸用量為頭孢 他啶叔丁酯的0.5 1.5倍體積，甲酸用量為頭孢他啶叔丁酯的1 2倍體積；水解溫度為 10 20°C;丙酮用量為頭孢他啶叔丁酯的10 25倍體積。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于丙酮用量?jī)?yōu)選為頭 孢他啶叔丁酯的15 20倍體積。
7. 頭孢他啶中間體的制備方法，任何形式的頭孢他啶叔丁酯在混酸體系中水解，加入 丙酮析晶制備頭孢他啶二鹽酸鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于混酸體系為濃鹽酸與 甲酸的混合體系，濃鹽酸用量為頭孢他啶叔丁酯的0.5 1.5倍體積；甲酸用量為頭孢他 啶叔丁酯的1 2倍體積。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于所述水解溫度為10 2(TC。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述頭孢他啶中間體的制備方法，其特征在于所述丙酮用量為頭孢 他啶叔丁酯的10 25倍體積，優(yōu)選15 20倍體積。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢他啶中間體的制備方法。所述制備方法包括頭孢他啶叔丁酯溶劑化合物在丙酮和水的混合體系中制備頭孢他啶叔丁酯水合物；頭孢他啶叔丁酯在濃鹽酸和甲酸的混酸體系中水解制備頭孢他啶二鹽酸鹽。本發(fā)明方法制備頭孢他啶叔丁酯、頭孢他啶二鹽酸鹽操作簡(jiǎn)單、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101293891SQ200810016689
公開(kāi)日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2008年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月12日
發(fā)明者徐紅梅, 李鳳俠, 王勇進(jìn) 申請(qǐng)人:齊魯安替制藥有限公司