專利名稱：用于治療hsp90誘導(dǎo)的疾病的吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控中起作用的化合物，此外涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在治療HSP90起作用的疾病中的用途。
細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的正確折疊和構(gòu)象由分子伴侶作保證，并且蛋白質(zhì)的正確折疊和構(gòu)象對蛋白質(zhì)合成和降解平衡的調(diào)節(jié)而言十分重要。分子伴侶對細(xì)胞的許多重要功能(例如細(xì)胞增殖和凋亡)的調(diào)節(jié)來講，是非常重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。
熱休克蛋白(HSPs) 組織細(xì)胞對例如熱、缺氧、氧化應(yīng)激或例如重金屬或醇的毒性物質(zhì)等外部應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)，同時激活許多公知術(shù)語為“熱休克蛋白”(HSPs)的分子伴侶。
HSPs的活化保護(hù)細(xì)胞避免上述應(yīng)激因素引起的損傷，加快生理狀態(tài)的恢復(fù)并致使細(xì)胞處于應(yīng)激耐受狀態(tài)。
除了最初發(fā)現(xiàn)的由HSPs對抗外部應(yīng)激引發(fā)的保護(hù)機(jī)制外，隨時間的推移，人們還對正常無應(yīng)激情況下個體的HSPs的重要分子伴侶功能進(jìn)行了描述。即各種HSPs可以調(diào)節(jié)，例如大量生物學(xué)重要的細(xì)胞蛋白質(zhì)的正確折疊、細(xì)胞內(nèi)定位和功能化或受控的降解。
HSPs形成具有不同基因產(chǎn)物的基因家族，這些基因產(chǎn)物在不同細(xì)胞中的細(xì)胞表達(dá)、功能和定位不同。在該家族內(nèi)根據(jù)它們的分子量進(jìn)行命名和分類，例如HSP27、HSP70、HSP90。
一些人類疾病是由錯誤的蛋白質(zhì)折疊導(dǎo)致的(見綜述，例如，Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，開發(fā)涉及分子伴侶依賴的蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的治療方案在某些情況中可能是有用的。例如，在阿爾茨海默氏病、朊病毒疾病或亨廷頓綜合征情況中，錯誤折疊的蛋白質(zhì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚合，引起神經(jīng)退行性變性。錯誤的蛋白折疊還可導(dǎo)致野生型功能喪失，這可能產(chǎn)生錯誤地調(diào)節(jié)分子功能和生理功能的后果。
還已對HSPs在腫瘤疾病中的重要性進(jìn)行了描述。例如有跡象表明某些HSPs的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展階段有關(guān)(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。
HSP90在細(xì)胞中的許多重要的致瘤信號途徑中起作用，以及某些具有抑癌活性的天然產(chǎn)物以HSP90為靶點(diǎn)的事實(shí)，致使人們提出抑制HSP90的功能將可以治療腫瘤疾病的概念。HSP90抑制劑，格爾德霉素(geldanamycin)的衍生物17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)，目前正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。
HSP90 HSP90約占細(xì)胞蛋白質(zhì)總質(zhì)量的1-2％。它在細(xì)胞中通常以二聚體形式存在，并伴隨有許多所謂輔陪伴分子的蛋白質(zhì)(見，例如，Pratt，1997)。對于細(xì)胞的活力而言，HSP90至關(guān)重要(Young等人，2001)，并且HSP90通過與許多已經(jīng)被外部應(yīng)激(例如熱休克)改變原來折疊的蛋白相互作用而在細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)中起關(guān)鍵作用，以恢復(fù)原來的折疊或保護(hù)蛋白避免聚集(Smith等人，1998)。
還有跡象表明，HSP90是對抗突變作用的重要緩沖物質(zhì)，推測其通過校正由突變引起的錯誤蛋白折疊來實(shí)現(xiàn)這種作用(Rutherford和Lindquist，1998)。
另外，HSP90還具有調(diào)節(jié)的重要性。在生理?xiàng)l件下，HSP90與其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94一起，在確保各種客戶(client)關(guān)鍵蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定和成熟的細(xì)胞平衡中起作用?？梢詫⑸鲜鲫P(guān)鍵蛋白分為三類甾類激素受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各種蛋白質(zhì)的集合，例如突變的p53或端粒末端轉(zhuǎn)移酶hTERT的催化亞單位。這些蛋白質(zhì)中的每一種都在細(xì)胞的生理和生化過程的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。
在人類中存有的HSP90家族包含四種基因，胞質(zhì)HSP90α、誘導(dǎo)型HSP90β同種型(Hickey等人，1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94(Argon等人，1999)和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。人們假設(shè)該家族內(nèi)的所有成員有相似的作用模式，但是由于它們在細(xì)胞中的位置不同，它們結(jié)合到不同的客戶蛋白上。例如，ERBB2是GRP94的特異性客戶蛋白(Argon等人，1999)，而已發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子的1型受體(TNFR1)或成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Rb)為TRAP1的客戶蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90與許多與大量客戶蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的復(fù)雜相互作用有關(guān)(Smith，2001)。盡管精確的分子細(xì)節(jié)還仍沒有得到闡明，但是近年來借助于X射線晶體學(xué)進(jìn)行的生化實(shí)驗(yàn)和研究已經(jīng)逐漸能夠譯解HSP90的陪伴分子功能的詳情(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。即，HSP90是ATP依賴的分子伴侶(Prodromou等人，1997)，對于ATP水解而言，形成二聚體是重要的。ATP結(jié)合導(dǎo)致形成環(huán)形的二聚體結(jié)構(gòu)，其中兩個N-端區(qū)域相互密切接觸，并作為構(gòu)象的開關(guān)(Prodromou和Pearl，2000)。
已知的HSP90抑制劑 已發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是包括除莠霉素A和格爾德霉素的苯醌安莎霉素類化合物。最初，用它們測定由V-Src致癌基因轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的惡性表型的回復(fù)突變(Uehara等人，1985)。
后來，它們的強(qiáng)抗腫瘤活性在體外(Schulte等人，1998)和體內(nèi)(Supko等人，1995)動物模型中得以證明。
接著，對親和基質(zhì)的免疫沉淀及研究顯示格爾德霉素的主要作用機(jī)制包括與HSP90結(jié)合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers、1998)。此外，X射線晶體研究顯示格爾德霉素競爭ATP結(jié)合位點(diǎn)，并抑制HSP90的原有的ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。這阻止形成多聚的HSP90復(fù)合物，依靠其作為客戶蛋白的分子伴侶的性質(zhì)。結(jié)果，通過泛素-蛋白酶體途徑將客戶蛋白降解。
在細(xì)胞培養(yǎng)和異種移植腫瘤模型中，格爾德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)顯示了在抑制HSP90、客戶蛋白降解和抗腫瘤活性方面的未改變的性質(zhì)(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是與格爾德霉素相比肝毒性顯著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在進(jìn)行I/II期臨床實(shí)驗(yàn)。
大環(huán)抗生素根赤殼菌素顯示同樣可以修正v-Src和v-Ha-Ras誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的惡性表型(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作為HSP90抑制的后果，根赤殼菌素降解許多信號蛋白(Schulte等人，1998)。X射線晶體學(xué)研究顯示根赤殼菌素同樣可以結(jié)合到HSP90的N-端區(qū)域，并抑制原有的ATP酶活性(Roe等人，1998)。
眾所周知，香豆素型抗生素結(jié)合至細(xì)菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)。香豆素類化合物新生霉素結(jié)合至HSP90的羧基末端，即，與苯醌-安莎霉素類化合物和根赤殼菌素相比，結(jié)合至HSP90中的不同位點(diǎn)，苯醌-安莎霉素類化合物和根赤殼菌素結(jié)合在HSP90的N-末端(Marcu等人，2000b)。
新生霉素對HSP90的抑制導(dǎo)致大量HSP90依賴的信號蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。
信號蛋白(例如ERBB2)的降解用由嘌呤衍生的HSP90抑制劑PU3進(jìn)行證明。PU3引起細(xì)胞循環(huán)停滯，以及在乳腺癌細(xì)胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。
HSP90作為治療靶點(diǎn) 由于HSP90參與調(diào)節(jié)大量的腫瘤表型中非常重要的信號傳導(dǎo)途徑，并且由于發(fā)現(xiàn)某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性而表現(xiàn)出生物活性，所以目前正將HSP90作為開發(fā)腫瘤治療藥物的新靶點(diǎn)進(jìn)行研究(Neckers等人，1999)。
格爾德霉素、17AAG和根赤殼菌素的主要作用機(jī)制包括抑制ATP結(jié)合至蛋白N-末端的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制HSP90的原有的ATP酶活性(見，例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性阻止輔陪伴分子的募集并利于HSP90雜絡(luò)物的形成，該雜絡(luò)物導(dǎo)致客戶蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解(見，例如，Neckers等人，1999；kelland等人，1999)。用HSP90抑制劑處理腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致選擇性降解例如在細(xì)胞增殖、細(xì)胞循環(huán)的調(diào)節(jié)和凋亡等過程中具有根本重要性的重要蛋白質(zhì)。這些過程在腫瘤中通常失調(diào)(見，例如，Hostein等人，2001)。
開發(fā)HSP90抑制劑的吸引人的原理是，可以在降解與轉(zhuǎn)化的表型相關(guān)的多數(shù)蛋白的同時，達(dá)到強(qiáng)的腫瘤治療作用。
具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的化合物以及包含這些化合物的組合物和它們用于治療HSP90誘導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病例如腫瘤疾?。徊《拘约膊?，例如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎癥誘導(dǎo)的疾病(Bucci，2000)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾??；囊性纖維化(Fuller，2000)；與血管生成相關(guān)的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成；傳染性疾??；自身免疫疾??；局部缺血；促進(jìn)神經(jīng)再生(Rosen等人，WO02/09696；Degranco等人，WO99/51223；Gold，US 6210974B1)；纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(Strehlow，WO02/02123)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在保護(hù)正常細(xì)胞對抗化療引起的毒性中的用途，以及在錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如癢病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布(Creutzfeldt-Jakob)病、亨廷頓病或阿爾茨海默氏病(Sittler，人類分子遺傳學(xué)(Hum.Mol.Genet.)，10，1307，2001；Tratzelt等人，美國國家科學(xué)院學(xué)報(Proc.Nat.Acad.Sci.)，92，2944，1995；Winklhofer等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，276，45160，2001)。
WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它們在治療GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)誘導(dǎo)的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤(Ewing’s tumour)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細(xì)胞癌(sebaceous cell carcinoma)、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈病等的肉瘤或癌。
WO 01/72779進(jìn)一步公開了其中提到的化合物在治療病毒性疾病中的用途，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰疹I(lǐng)-型病毒(HSV-I)、單純性皰疹I(lǐng)I-型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《?、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、人類免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人類免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。
此外，WO 01/72779還描述了其中提到的化合物在GRP94調(diào)控中的用途，其中調(diào)控的GRP94生物活性在個體中引起免疫反應(yīng)、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、從低氧/缺氧應(yīng)激中恢復(fù)、從營養(yǎng)不良中恢復(fù)、從熱應(yīng)激恢復(fù)或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與擾亂的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的病癥、與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥或它們的組合，其中與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激(neonatal stress)等造成的后果。
最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑在制備用于改變個體中組織位置的緊隨局部缺血狀態(tài)的細(xì)胞反應(yīng)的藥物中的用途，上述改變是通過用GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑處理上述組織位置處的細(xì)胞，以使細(xì)胞中的GRP94活性增加至可使緊隨局部缺血狀態(tài)的細(xì)胞反應(yīng)發(fā)生改變的程度實(shí)現(xiàn)的，其中所述緊隨的局部缺血狀態(tài)優(yōu)選為心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激等造成的后果，或其中所述組織位置是移植的供體組織。
A.Kamal等人在分子醫(yī)學(xué)趨勢(Trends in Molecular Medicine)，Vol.10No.62004年6月刊中描述了HSP90活化的治療和診斷應(yīng)用，特別是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。
因此，發(fā)現(xiàn)特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的小分子化合物是合乎需要的，并且是本發(fā)明的目的。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物和其鹽具有非常重要的藥理學(xué)性質(zhì)，同時可以被很好地耐受。
特別是，它們具有抑制HSP90的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明化合物，以及本發(fā)明化合物在制備治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的用途，還涉及治療上述疾病的方法，該方法包括將一種或多種本發(fā)明化合物給予需要這種治療的患者。
宿主或患者可以屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別是人類；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。用有關(guān)的動物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，在此，它們提供了用于治療人類疾病的模型。
現(xiàn)有技術(shù) WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643 A2公開了抑制HSP90的玉米赤霉醇(zearalanol)衍生物。
其它抑制HSP90的吲唑衍生物在WO 06/010595和WO 02/083648中進(jìn)行了描述。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物
其中 R1指H、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3， R2指Alk、(CH2)nHet、CN、NO2、NH2、OH、OA、O(CH2)nAr、O(CH2)nHet、SH、COA、CO(CH2)nAr、CO(CH2)nHet、S(O)mA、S(O)m(CH2)nAr、S(O)m(CH2)nHet、NHA、NHAr、NHHet、NAA′、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet、CONA(CH2)nHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、SO2NH(CH2)nAr、SO2NA(CH2)nAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2NA(CH2)nHet、NHCOA、NACOA′、NHCO(CH2)nAr、NACO(CH2)nAr、NHCO(CH2)nHet、NACO(CH2)nHet、NHSO2A、NASO2A′、NHSO2(CH2)nAr、NASO2(CH2)nAr、NHSO2(CH2)nHet、NASO2(CH2)nHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr或NHCONHHet， R3指H、Hal、A、AOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′、CONHAr、CONH(CH2)Ar、CONAAr、CONA(CH2)Ar、CONHHet、CONH(CH2)Het、CONAHet、CONA(CH2)Het、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA′、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHCONHA、(CH2)nNHCONAA′、(CH2)nNHCOA、(CH2)nNHCOAr、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nNHSO2Ar、(CH2)nNASO2Ar、(CH2)nNHSO2CH2Ar、(CH2)nNASO2CH2Ar、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHAr或NHHet， Ar指苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOH、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、OCONR4R5、NR4COR5、NR4SO2R5、NR4CONR4R5、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNR4R5和/或(CH2)mHet1， A、A′相互獨(dú)立，分別指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；或指Alk或含有3-8個C原子的環(huán)烷基； Alk指含有2-6個C原子的鏈烯基或炔基， Het指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代或三取代A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、OCONR4R5、NR4COR5、NR4SO2R5、NR4CONR4R5、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)， Het1指含有1-3個N和/或O原子的單環(huán)飽和的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代或三取代A、OA、OH和/或＝O(羰基氧)， R4、R5相互獨(dú)立，分別指H或含有1-6個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換， Hal指F、Cl、Br或I， m指0、1或2， n指0、1、2、3或4， p指1、2、3或4。
本發(fā)明涉及式I化合物和其鹽，以及制備式I化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于， a)使式II化合物
其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中所述含義，并且L指F、Br、Cl、I或者游離的或反應(yīng)活性修飾的OH基團(tuán)， 與肼和水合肼反應(yīng)， 當(dāng)需要時，一個或多個基團(tuán)R1、R2和/或R3隨后通過下列反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾囊粋€或多個基團(tuán)R1、R2和/或R3， 所述反應(yīng)例如 i)將硝基還原為氨基， ii)將酯基水解為羧基， iii)通過還原胺化反應(yīng)，將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺， iv)將羧基基團(tuán)或酯轉(zhuǎn)化為酰胺， v)將氨基?；?， 和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。
本發(fā)明還涉及立體異構(gòu)體(E、Z異構(gòu)體)和這些化合物的水合物和溶劑合物。化合物的溶劑合物指惰性溶劑分子加合在所述化合物上的加合物，該加合物是通過它們之間的相互吸引力形成的。溶劑合物例如是單或二水合物或醇化物。
藥學(xué)上可用的衍生物意指例如本發(fā)明化合物的鹽，還有所謂的前藥化合物。
前藥衍生物指已經(jīng)被例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾的式I化合物，其在有機(jī)體中迅速裂解從而提供有效的本發(fā)明化合物。
前藥衍生物還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的多聚物的衍生物，例如在國際藥劑學(xué)雜志(Int.J.Pharm.)115、61-67(1995)中所描述的。
“有效量”的表述指在組織、系統(tǒng)、動物或人體中引起例如研究者或醫(yī)師所尋求或期望的生物或醫(yī)療響應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。
此外，“治療有效量”的表述指與沒有接受該量的相應(yīng)的個體相比，產(chǎn)生下列后果的量康復(fù)治療提高；康復(fù)；預(yù)防或消除疾病、病象(diseasepicture)、疾病狀態(tài)、不適(complaint)、病癥或副作用；或減緩疾病、不適或病癥的惡化。
術(shù)語“治療有效量”還包括對增強(qiáng)正常生理功能有效的量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物，例如其比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。所述混合物特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。
對于所有不止出現(xiàn)一次的基團(tuán)而言，它們的含義是相互獨(dú)立的。
在上下文中，除非另外特別指明，基團(tuán)和參數(shù)R1、R2和R3與式I中定義的相同。
A或A’優(yōu)選指無支鏈(直鏈)或支鏈且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子的烷基。A或A’特別優(yōu)選指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還指戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
A或A’極特別優(yōu)選指含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
A、A’還相互獨(dú)立，分別指無支鏈或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。
A或A’還指環(huán)狀烷基(環(huán)烷基)。環(huán)烷基優(yōu)選指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。此外環(huán)烷基優(yōu)選指環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。
A或A’還指Alk。Alk指含有2-6個C原子的鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。Alk還指炔基，例如乙炔基。
R1優(yōu)選指OH、OCH3或SH，特別優(yōu)選指OH或OCH3，另外還指OCF3、OCHF2。
R2優(yōu)選指CONH2、CONHA、CONAA′、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet或CONA(CH2)nHet，其中A、A’指含有1、2、3或4個C原子的烷基或含有3-8個C原子的環(huán)烷基。
R3優(yōu)選指A或(CH2)nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA單取代、雙取代或三取代的苯基。
R4或R5優(yōu)選指無支鏈(直鏈)或支鏈且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子的烷基。R4或R5特別優(yōu)選指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還指戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
R4或R5特別優(yōu)選指含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
R4、R5還相互獨(dú)立地分別指無支鏈或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。
n優(yōu)選指0或1。
Ar例如指苯基；鄰、間或?qū)妆交?；鄰、間或?qū)σ一交?；鄰、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交?；鄰、間或?qū)κ宥』交?；鄰、間或?qū)αu基苯基；鄰、間或?qū)ο趸交?；鄰、間或?qū)Π被交秽?、間或?qū)?(N-甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N-甲基-氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)σ阴０被交?；鄰、間或?qū)籽趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸交秽?、間或?qū)σ已趸驶交秽?、間或?qū)?(N，N-二甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?(N-乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)Ψ交?；鄰、間或?qū)︿灞交?；鄰、間或?qū)β缺交?；鄰、間或?qū)?(甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(甲基磺?；?苯基；鄰、間或?qū)η杌交?；鄰、間或?qū)﹄寤交?；鄰、間或?qū)柞；交?；鄰、間或?qū)σ阴；交秽?、間或?qū)Π被酋；交?；鄰、間或?qū)︳然交秽?、間或?qū)︳燃谆交?；鄰、間或?qū)︳然籽趸交?；此外?yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar優(yōu)選指未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA2、NHCOA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA′、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNA2、O(CH2)pNHA和/或(CH2)mHet1。
不考慮進(jìn)一步取代，Het指，例如，2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-異吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外，優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述雜環(huán)基團(tuán)還可以是部分或完全氫化的。
因此，Het還可以指，例如，2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊環(huán)-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；2，3-亞乙二氧基苯基；3，4-亞乙二氧基苯基；3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基；2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或還有3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜

(dioxepin)-6-或-7-基；此外，優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het優(yōu)選指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被A、Hal、COA、OH、OA、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)單取代、雙取代或三取代的。Het特別優(yōu)選指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氫苯并咪唑基、二氫吲哚基或四氫吡喃基，它們分別是未取代的或被A、Hal、OA、COA和/或＝O(羰基氧)單取代、雙取代或三取代。
Het1指含有1-3個N和/或O原子的單環(huán)飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被A、OA、OH、和/或＝O(羰基氧)單取代、雙取代或三取代，優(yōu)選指嗎啉基、哌嗪基或1，3-噁嗪烷基，它們分別是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)單取代或雙取代。
式I化合物可以有一個或多個手性中心，因此會出現(xiàn)各種立體異構(gòu)形式。式I包括所有這些立體異構(gòu)形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個基團(tuán)具有上面指明的優(yōu)選含義的式I化合物。一些優(yōu)選化合物的組可以用下面的亞式Ia-Ii表示，所述亞式與式I一致，且其中沒有詳細(xì)指定的基團(tuán)具有式I中定義的含義，但是其中 在Ia中R1指OH或OCH3； 在Ib中R2指CONH2、CONHA、CONAA′、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet或CONA(CH2)nHet，其中A、A′指含有1、2、3或4個C原子的烷基或含有3-8個C原子的環(huán)烷基； 在Ic中R3指A或(CH2)nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA單取代、雙取代或三取代的苯基。
在Id中Ar指未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA2、NHCOA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA′、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNA2、O(CH2)pNHA和/或(CH2)mHet1。
在Ie中A、A’相互獨(dú)立，分別指無支鏈或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1或2個CH2基團(tuán)可以被O、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；或含有3-8個C原子的環(huán)烷基； 在If中A、A’相互獨(dú)立，分別指無支鏈或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1個CH2基團(tuán)可以被O替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；或指含有3-8個C原子的環(huán)烷基； 在Ig中Het指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代或三取代A、Hal、OH、OA、COA、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)； 在Ih中Het指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氫苯并咪唑基、二氫吲哚基或四氫吡喃基，它們分別是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或＝O(羰基氧)單取代、雙取代或三取代。
在Ii中R1指OH或OCH3； R2指CONH2、CONHA、CONAA′、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet或CONA(CH2)nHet，其中A、A′指含有1、2、3或4個C原子的烷基或含有3-8個C原子的環(huán)烷基； R3指A或(CH2)nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA單取代、雙取代或三取代的苯基。
Ar指未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA2、NHCOA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA′、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNA2、O(CH2)pNHA和/或(CH2)mHet1。
A、A’相互獨(dú)立，分別指無支鏈或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1個CH2基團(tuán)可以被O替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；或指含有3-8個C原子的環(huán)烷基； 和其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物。
此外，本發(fā)明化合物和用于制備它們的起始原料是按如文獻(xiàn)(例如標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如Houben-Weyl、Methoden der organischen chemie[有機(jī)化學(xué)方法(Methods of Organic Chemistry)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的其本身為公知的方法、在公知的適于進(jìn)行該反應(yīng)的精確反應(yīng)條件下制備的。也可以采用已知的變通方法，在此不再詳細(xì)說明。
如果需要的話，起始原料還可以在原位形成，不將它們從反應(yīng)混合物中分離，而是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。
一般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它們是新的，則它們可以通過本身公知的方法制備。
式I化合物可以優(yōu)選通過將式II化合物與肼或水合肼反應(yīng)制得。
在式II化合物中，L優(yōu)選指F、Br、Cl、I或者游離的或反應(yīng)活性修飾的OH基團(tuán)，例如，活性的酯、咪唑鎓類(imidazolide)或含有1-6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有1-6個C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。在式II化合物中，L優(yōu)選指F。
所述反應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。
所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
適當(dāng)?shù)娜軇┑氖纠菬N類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，例如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯；或上述溶劑的混合物。
溶劑特別優(yōu)選是1，4-二氧六環(huán)或正丁醇。
根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時間為幾分鐘到14天，反應(yīng)溫度范圍為約0℃到150℃，通常為15℃到120℃，特別優(yōu)選為50℃到100℃。
如果需要的話，得到的化合物中的一個或多個基團(tuán)R1、R2和/或R3隨后通過如下反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾囊粋€或多個基團(tuán)R1、R2和/或R3 例如，將硝基還原為氨基，如在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中用蘭尼鎳或Pd/C氫化， 或?qū)Ⅴセ鉃轸然? 或通過還原胺化反應(yīng)，將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺， 或?qū)Ⅳ然鶊F(tuán)或酯基轉(zhuǎn)化為酰胺。
此外，游離的氨基基團(tuán)可以用常規(guī)方法采用酰氯或酸酐進(jìn)行酰化或者采用未取代或取代的烷基鹵進(jìn)行烷基化，在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中、和/或在堿例如三乙胺或吡啶存在下、在-60至+30℃下進(jìn)行是有利的。
藥用鹽和其它形式 所述的本發(fā)明化合物可以以它們最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括藥學(xué)上可接受的鹽形式的這些化合物的用途，所述鹽可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法從各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿衍生得到。藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物大部分通過常規(guī)方法制備。如果本發(fā)明化合物含有羧基，可以通過使該化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽，從而生成該化合物的適當(dāng)?shù)柠}。所述的堿，例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬的醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣也包括在內(nèi)。在某些式I化合物情況中，可以通過用藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸處理這些化合物，從而形成酸加成鹽，所述酸例如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機(jī)酸和其相應(yīng)的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；烷基和單芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，例如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酰胺鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不用于限制本發(fā)明。
此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不用于限制本發(fā)明。在上面提到的鹽中，優(yōu)選銨鹽；鈉和鉀堿金屬鹽；及鈣和鎂堿土金屬鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿衍生的本發(fā)明化合物的鹽包括與下列堿形成的鹽，所述堿包括伯、仲和叔胺，取代的胺，還包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不用于限制本發(fā)明。
可以用下列物質(zhì)將含有堿性的含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物季銨化，所述物質(zhì)例如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和溴乙基苯。用這些鹽可以制備在水和油中都可溶的本發(fā)明化合物。
優(yōu)選的上面提到的藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、硫代水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇鹽，但這不用于限制本發(fā)明。
堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以通過使游離堿形式的該化合物與足量的所需酸接觸，從而根據(jù)常規(guī)方法形成鹽。可以通過將所述鹽與堿接觸，并用常規(guī)方法分離游離的堿，重新得到游離的堿。就某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解性而言，游離的堿形式與其相應(yīng)的鹽形式在某些方面不同；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應(yīng)的游離堿形式是相同的。
如上所述，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺形成的，例如與堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成的。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
可以通過使游離的酸形式與足量的所需堿接觸，以常規(guī)方法形成鹽，從而制備酸性的本發(fā)明化合物的堿加成鹽。可以將所述鹽形式與酸接觸，并用常規(guī)方法分離游離的酸，從而重新得到游離的酸。就某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解性而言，游離的酸形式與其相應(yīng)的鹽形式在某些方面不同；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應(yīng)的游離酸形式是相同的。
如果本發(fā)明化合物含有不止一個能夠形成此種類型藥學(xué)上可接受的鹽的基團(tuán)，那么本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二反丁烯二酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不用于限制本發(fā)明。
就上述來講，可以明白，本發(fā)明中的“藥學(xué)上可接受的鹽”的表述指包括鹽形式的本發(fā)明化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與活性成分的游離形式或以前用的該活性成分的任何其它鹽形式相比，活性成分的藥物動力學(xué)性質(zhì)得以改善。活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽形式還可以首次提供該活性成分從前沒有而又是需要的藥物動力學(xué)性質(zhì)，就其在體內(nèi)的療效而言，它甚至可以對該活性成分的藥效有積極的影響。
根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以是手性的，因此可能存在各種對映體形式。因而這些化合物可以以外消旋形式或光學(xué)活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，因此可能需要使用對映體。在這些情況中，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化學(xué)或物理方法將終產(chǎn)物或甚至中間體分離為對映體化合物，或者直接用于合成。
在外消旋胺的情況中，通過與光學(xué)活性的拆分物質(zhì)反應(yīng)，由混合物制得非對映異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)牟鸱治镔|(zhì)的示例是光學(xué)活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸。在光學(xué)活性的拆分物質(zhì)(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸聚合物)幫助下的色譜對映體拆分法也是有利的。用于此目的的適當(dāng)?shù)南疵搫┦呛蚝既軇┗旌衔铮?，己?異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3。
此外，本發(fā)明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)中的用途，所述制備特別是通過非化學(xué)方法進(jìn)行的。在此可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑，如果需要的話，還與一種或多種另外的活性成分一起轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 此外，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?以及任選的賦形劑和/或輔助劑。
藥物制劑可以以每劑量單位包含預(yù)定量活性成分的劑量單位形式給藥。根據(jù)待治療的疾病情況、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況，所述劑量單位可以包含，例如0.1mg至3g、優(yōu)選1-700mg、特別優(yōu)選5-100mg的本發(fā)明化合物，或者可以以每劑量單位包含預(yù)定量活性成分的劑量單位形式給予藥物制劑。優(yōu)選的劑量單位制劑包含如上面所示的日劑量或部分劑量或其相應(yīng)的部分的活性成分。此外，該類型的藥物制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域廣泛公知的方法制備。
藥物制劑可以經(jīng)任何所需的適當(dāng)方法給藥，例如經(jīng)口(包括頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))的方法。這些制劑可以用所有藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法通過例如將活性成分與賦形劑或輔助劑混合制備。
適于口服給藥的藥物制劑可以以單獨(dú)的單位給藥，所述單位例如膠囊或片劑；散劑或顆粒劑；含水或非水液體的溶液劑或混懸劑；可食用的泡沫劑或泡沫食品；或水包油型的液體乳劑或油包水型的液體乳劑。
因此，例如在片劑或膠囊的口服給藥情況中，活性成分組分可以與口服的非毒性的及藥學(xué)上可接受的例如乙醇、甘油、水等惰性賦形劑混合。散劑是通過將化合物研細(xì)至適當(dāng)微細(xì)尺寸并與用相似方法研細(xì)的藥學(xué)上的賦形劑混合制得的，所述賦形劑例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。矯味劑、防腐劑、分散劑和染料同樣可以存在。
通過制備如上面所述的粉末混合物并隨后填裝進(jìn)成形的膠囊殼中制備膠囊。在填裝操作前可以將助流劑和潤滑劑，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇，加入到粉末混合物中。同樣可以加入例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉的崩解劑或助溶劑，以提高膠囊服用后的藥物利用度。
另外，如果需要或必要的話，適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、潤滑劑和崩解劑及染料同樣可以加入到混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸郏幻髂z；天然的糖，例如葡萄糖或β-乳糖；由玉米制得的甜味劑；天然和合成的橡膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠；或藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過下面方法制備的，所述方法包括例如制備粉末混合物、制?；蚋稍飰褐圃摶旌衔铩⒓尤霛櫥瑒┖捅澜鈩┎⑷康幕旌衔飰浩玫狡瑒?。粉末混合物是通過將用適當(dāng)方法研細(xì)的化合物與如上面所述的稀釋劑或基質(zhì)、并任選與以下物質(zhì)混合制得的，所述物質(zhì)包括粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；溶出緩速劑，例如石蠟；吸收促進(jìn)劑，例如季鹽；和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣?？梢匀缦聦⒎勰┗旌衔镏屏⑵溆美缣菨{、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或多聚物材料的溶液的粘合劑潤濕，并將其壓過篩網(wǎng)。制粒的另一方法是，可以將粉末混合物通過制片機(jī)，得到非規(guī)則形狀的塊，將其打碎形成顆粒?？梢韵蜻@些顆粒中加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油進(jìn)行潤滑，以防止其粘到片劑鑄型中。然后，將潤滑的混合物壓制成片劑。本發(fā)明化合物還可以與自由流動的惰性賦形劑組合，然后不經(jīng)制?；蚋蓧翰襟E，直接壓成片劑。還可以存在透明的或不透明的包含蟲膠封裝層、糖或多聚物材料層和光澤的蠟層的保護(hù)層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料，以使能夠區(qū)別不同的劑量單位。
口服液體，例如溶液劑、糖漿劑和酏劑，可以以劑量單位形式制得，以使包含指定量的化合物?？梢詫⒒衔锶芙庠诤羞m當(dāng)矯味劑的水溶液中制得糖漿劑，而酏劑可以用非毒性的醇溶媒制得?？梢酝ㄟ^將化合物分散于無毒溶媒中制備混懸劑。同樣可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐劑；矯味添加劑，例如薄荷油；或天然甜味劑或糖；或其它人工甜味劑等。
如果需要的話，用于口服給藥的劑量單位制劑可以裝入微膠囊中。還可以通過例如將顆粒原料用聚合物和蠟等材料包衣或包埋，制備釋放延長或延緩的制劑。
本發(fā)明化合物和其鹽、溶劑合物和生理上功能化衍生物還可以以例如小單層微囊、大單層微囊和多層微囊的脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥。脂質(zhì)體可以用例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿的各種磷脂形成。
本發(fā)明化合物和其鹽、溶劑合物和生理上的功能化衍生物還可以用單克隆抗體作為個體載體進(jìn)行遞藥，所述載體上偶聯(lián)著上述化合物分子。還可以將化合物偶聯(lián)在作為靶向藥物載體的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基異丁烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸，其被棕櫚?；〈４送膺€可以將這些化合物偶聯(lián)至適于控制藥物釋放的生物可降解類聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯(caprolcatone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以作為與接受者的表皮較大范圍密切接觸的獨(dú)立的貼劑。因此，例如，可以通過電離子透入療法從貼劑中遞送活性成分，如在藥學(xué)研究(Pharmaceutical Research)，3(6)，318(1986)的一般術(shù)語中所描述的。
可以將適于局部給藥的藥物化合物制成膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗液劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對于治療眼或其它外部組織，例如口腔和皮膚而言，制劑優(yōu)選以局部的膏劑或乳膏劑使用。在制劑為膏劑的情況下，活性成分可以與石蠟或水混溶的乳膏基質(zhì)一起應(yīng)用?；蛘撸梢詫⒒钚猿煞峙c水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)一起制成乳膏劑。
適于眼局部用藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或混懸在適當(dāng)?shù)妮d體、特別是含水溶劑中。
適于口腔局部用藥的藥物制劑包括錠劑(lozenges)、軟錠劑(pastilles)和漱口劑。
適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑形式給藥。
載體物質(zhì)為固體的適于鼻腔給藥的藥物制劑包含有顆粒大小例如20-500微米的粗粉，該粗粉通過鼻吸方式給藥，即由鼻道從靠近鼻子的含有該粉末的容器中快速吸入。由液體作為載體物質(zhì)的用于鼻噴霧劑或滴鼻劑給藥的適當(dāng)?shù)闹苿┌ɑ钚猿煞值乃蛴腿芤骸?br> 適于吸入給藥的藥物制劑包含微細(xì)顆粒的粉塵或霧，它們可以由如氣霧器、噴霧器或吹入器的不同類型的加壓分散器產(chǎn)生。
適于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓劑、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑給藥。
適于腸胃外給藥的藥物制劑包括含水或無水的無菌注射溶液，該溶液包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶解物，這些溶解物使制劑與治療的受試者的血液等滲；以及含水或無水的包含混懸介質(zhì)和稠化劑的無菌混懸劑。制劑可以在單劑量或多劑量容器例如封閉的安瓿和小瓶中給藥，并以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)保存，從而只需在使用前立即加入例如注射用水的無菌載體液體即可。
根據(jù)配方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆粒或片制備。
無需說明，除了上面特別提到的成分外，制劑還可以包含與特殊類型制劑相關(guān)的在本領(lǐng)域中常用的其它物質(zhì)；因此，例如適于口服給藥的制劑可以包含矯味劑。
本發(fā)明化合物的治療有效量依賴于很多因素，包括例如人或動物的年齡和體重、需要治療的精確的疾病狀況和它的嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方法，最終要靠實(shí)施治療的醫(yī)生或獸醫(yī)確定。然而，本發(fā)明化合物的有效量通常為每天0.1-100mg/kg受試者(哺乳動物)體重，特別是每天1-10mg/kg體重。因此，對于體重70kg的成年哺乳動物的每天實(shí)際用量通常為70-700mg，其中，該量可以以每天單獨(dú)劑量給藥或通常以每天一系列分劑量(例如二、三、四、五或六劑量)給藥，但總的日劑量是相同的?？梢詫⑵潲}或溶劑合物或生理上功能化的衍生物的有效量作為本發(fā)明化合物本身的有效量的部分進(jìn)行確定。可以假定對于治療上面提到的其它病癥而言，相似的劑量是適宜的。
此外，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括任何比例的混合物)，和至少一種另外的藥物活性成分。
另外的藥物活性成分優(yōu)選化療物質(zhì)，特別是抑制血管生成并因此抑制腫瘤細(xì)胞生長和擴(kuò)散的化療物質(zhì)；此處優(yōu)選VEGF受體抑制劑，包括定向至VEGF受體的核酶(robozyme)和反義物質(zhì)(antisense)、制管張素和內(nèi)皮抑制素。
可以與本發(fā)明化合物組合使用的抗腫瘤物質(zhì)的示例通常包括烷化劑、抗代謝藥；表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗腫瘤酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或鉑配位絡(luò)合物。
抗腫瘤物質(zhì)優(yōu)選選自下面類別的化合物蒽環(huán)類抗生素、長春花屬藥物、絲裂霉素類、博來霉素類、細(xì)胞毒性核苷類、埃博霉素類(epothilones)、淅皮海綿內(nèi)酯類(discormolides)、蝶啶類、diynenes和鬼臼毒素類。
上述類別化合物中特別優(yōu)選，例如洋紅霉素、柔紅霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼素毒或鬼臼素毒衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長春堿、長春新堿、白諾西丁、長春地辛、長春羅新和紫杉醇。其它優(yōu)選的抗腫瘤藥物選自雌氮芥、卡鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、達(dá)卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡魯胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。
本發(fā)明還涉及套盒(試劑盒)，該套盒包含獨(dú)立包裝的 (a)有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，和 (b)有效量的其它藥物活性成分。
該套盒包含適當(dāng)?shù)娜萜?，例如盒子、單?dú)的瓶、袋或安瓿。該套盒例如可以包含獨(dú)立的安瓿，每個安瓿中包含溶解或凍干形式的有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體(包括它們的所有比例的混合物)、以及有效量的其它藥物活性成分。
用途 本發(fā)明化合物適于作為治療在哺乳動物特別是人類中的HSP90參與的疾病的藥物活性成分。
因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療下列疾病的藥物中的用途，所述疾病例如是腫瘤疾病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細(xì)胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈??； 病毒性疾病，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰疹I(lǐng)型病毒(HSV-I)、單純性皰疹I(lǐng)I型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《尽⑤啝畈《?、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)； 用于移植中的免疫抑制；炎癥誘導(dǎo)的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾?。荒倚岳w維化；與血管生成相關(guān)的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位、腫瘤血管生成；傳染性疾??；自身免疫疾??；局部缺血；神經(jīng)再生的促進(jìn)；纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化； 本發(fā)明化合物可以抑制，特別是，癌生長及腫瘤細(xì)胞和腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此適于治療腫瘤。
此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備保護(hù)正常細(xì)胞對抗化療引起的毒性的藥物及治療錯誤蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病(例如癢病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、亨廷頓氏病或阿爾茨海默氏病)的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和惡病質(zhì)疾病的藥物中的用途。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于HSP90調(diào)控的藥物中的用途，其中調(diào)控的HSP90生物活性引起個體的免疫反應(yīng)、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、從低氧/缺氧應(yīng)激中恢復(fù)、從營養(yǎng)不良中恢復(fù)、從熱應(yīng)激中恢復(fù)或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與擾亂的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的病癥、與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥或它們的組合，其中與局部缺血/再灌注相關(guān)的病癥是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激等造成的后果。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療局部缺血的藥物中的用途，所述局部缺血是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術(shù)、心肺搭橋術(shù)、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應(yīng)激等造成的后果。
測定HSP90抑制劑的實(shí)驗(yàn)方法 可以利用格爾德霉素或17-烯丙基氨基-17-脫甲氧格爾德霉素(17AAG)與HSP90結(jié)合以及它們的競爭性抑制作用，測定本發(fā)明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003；Chiosis等人，2002)。
在具體的方案中，應(yīng)用了放射性配體過濾結(jié)合實(shí)驗(yàn)。此處所用的放射性配體是氚標(biāo)記的17-烯丙基氨基格爾德霉素，[3H]17AAG。過濾結(jié)合實(shí)驗(yàn)可以用于靶向?qū)ふ腋蓴_ATP結(jié)合位點(diǎn)的抑制劑。
材料 重組人HSP90α(大腸桿菌表達(dá)的，95％純度)； [3H]17AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，[烯丙基氨基-2，3-3H]。比活性1.11×1012Bq/mmol(Moravek、MT-1717)； HEPES過濾緩沖液(50mM HEPES，pH7.0，5mM MgCl2，BSA0.01％) Multiscreen FB(1μm)過濾板(Millipore，MAFBNOB 50)。
方法 首先將96-孔微滴定過濾板用0.1％聚乙烯亞胺沖洗和涂覆。
在下面的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 反應(yīng)溫度22℃ 反應(yīng)時間30分鐘，在800rmp下?lián)u動 實(shí)驗(yàn)體積50μl 終濃度 50mM HEPES HCl，pH7.0，5mM MgCl2，0.01％(w/v)BSA HSP901.5μg/實(shí)驗(yàn) [3H]17AAG0.08μM。
在反應(yīng)末，用真空多支管(Multiscreen Separation System，Millipore)通過吸取將過濾板中的上清液除去，并將濾板洗滌兩次。
然后在β計(jì)數(shù)器(Microbeta，Wallac)中用閃爍器(Microscint 20，Packard)測定濾板。
由“每分鐘計(jì)數(shù)”值測定“對照的百分?jǐn)?shù)(％)”，并且由此可以計(jì)算出化合物的IC50值。
表1 一些代表性的本發(fā)明式I化合物對HSP90的抑制作用 IC5010nM-1μM＝A 1μM-10μM＝B >10μM＝C 上下文中，所有的溫度是以℃為單位表示的。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”指如果需要的話，加入水，如果需要的話，調(diào)節(jié)pH至2-10，取決于終產(chǎn)物的組成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并蒸干，通過硅膠色譜法和/或通過結(jié)晶將產(chǎn)物純化。Rf值為在硅膠上的值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9:1。
LC-MS和HPLC條件 下面實(shí)施例中給出的M+H+數(shù)據(jù)是LC-MS測量結(jié)果 采用具有下列特征的HP1100系列Hewlett Packard System離子源電噴霧(正性模式)；掃描100-1000m/e；斷裂電壓60V；氣體溫度300℃，DAD220nm。
流速2.4ml/min。在DAD后，所用的分流器將對于MS的流速減至0.75ml/min。
柱Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 溶劑來自Merck KGaA的液相色譜純級 溶劑AH2O(0.01％ TFA) 溶劑BACN(0.008％ TFA) 在下面的實(shí)施例中所述的保留時間Rt[min]為HPLC的測定結(jié)果。
P梯度 5.5min；流速2.75ml/min從99:1到0:100水/乙腈 水+TFA(0.01％體積)；乙腈+TFA(0.01％體積) 柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 波長220nm N梯度 5.5min；流速2.75ml/min從90:10到0:100水/乙腈 水+TFA(0.01％體積)；乙腈+TFA(0.01％體積) 柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 波長220nm 實(shí)施例1 1.1 在氬氣氣氛下，將50ml DMF加入到6.0g 4-氟-2-羥基苯甲酸和4.52g碳酸氫鉀中，將混合物攪拌10分鐘。滴加3.05ml碘甲烷，并將混合物在40℃下攪拌3h。將混合物倒入150ml水中，并進(jìn)行常規(guī)后處理，得到6.48g 4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(“1a”)。
1.2 在氬氣氣氛下，將5ml二氯甲烷加入到1.06g氯化鋁中，將混合物在攪拌下冷卻至0℃。滴加940μl苯乙酰氯，接著加入695mg“1a”的5ml二氯甲烷的溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌16h。
將混合物冷卻至0℃，用1N HCl水解，并進(jìn)行常規(guī)后處理。將殘留物通過40g硅膠柱色譜純化，得到323mg 4-氟-2-羥基-5-苯乙?；郊姿峒柞?“1b”)。

1.3 將270μl氫氧化肼(hydrazinium hydroxide)加入到323mg“1b”的5ml1，4-二氧六環(huán)溶液中，將混合物回流下加熱30分鐘。除去溶劑，并進(jìn)行常規(guī)后處理，得到280mg 3-芐基-6-羥基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(“A1”)。

1.4 將595μl 2N NaOH加入到112mg“A1”的1.5ml甲醇的混懸液中，并將混合物在60℃下攪拌3小時。將混合物冷卻，加入0.7ml 2N HCl，將混合物用水稀釋，過濾除去沉淀，并將混合物常規(guī)后處理，得到75mg3-芐基-6-羥基-1H-吲唑-5-甲酸(“A2”)。
實(shí)施例2 2.1 在氬氣氣氛下，將1.5ml氨(7M的甲醇溶液)加入到30mg“A1”中，將混合物在100℃/10巴、微波下攪拌40分鐘。加入0.5ml氨溶液(32％)和5.06mg氯化鎂，并將混合物在120℃/17巴再攪拌40分鐘。將混合物常規(guī)后處理，并將殘留物通過RP18硅膠柱色譜純化，得到2.7mg5-氨基羰基-3-芐基-6-羥基-1H-吲唑(“A3”)。
實(shí)施例3 3.1 在氬氣氣氛下，將0.5ml DMF加入到20mg“A2”中，滴加19μl N-甲基-N-丙基胺、57mg EDCI[N-乙基-N，N’-(二甲基氨基-丙基)碳二亞胺]×HCl和25mg HOBt(1-羥基苯并三唑)×H2O和101.4μl N-乙基二異丙基胺。將混合物在RT下攪拌45小時。
將混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，并將殘留物通過RP18硅膠柱色譜純化，得到9.6mg 5-(N-丙基-N-甲基氨基羰基)-3-芐基-6-羥基-1H-吲唑(“A4”)。
以下化合物相似地獲得


實(shí)施例4 4.1 在氬氣氣氛下，將12ml二氯甲烷加入到3.25g氯化鋁中，并將混合物在攪拌下冷卻至-55℃。在該溫度下，滴加加入2.5g 2-溴-5-氟苯甲醚和2.47g間甲苯基乙酰氯的8ml二氯甲烷溶液。將混合物再攪拌10分鐘，使溫度緩慢升至0℃，隨后用1N HCl水解。再將混合物攪拌15分鐘，用二氯甲烷稀釋，并進(jìn)行常規(guī)后處理。將獲得的殘留物用石油醚/乙醚(8:2)消化(digest)，抽濾并用石油醚淋洗。干燥得到1.85g“4a”
4.2 將0.74ml氫氧化肼加入到1.85g“4a”的10ml二氧六環(huán)溶液中，將混合物回流下加熱2.5小時。將混合物冷卻，加入乙酸乙酯和1N HCl，并將混合物常規(guī)后處理。將殘留物通過硅膠色譜純化，得到1.24g 5-溴-6-甲氧基-3-(3-甲基-芐基)-1H-吲唑(“4b”)
4.3 在氬氣氣氛下，將1.24g“4b”溶解在12ml二氯甲烷中，并冷卻至0℃。滴加加入3.45ml三溴化硼，并將混合物在室溫下再攪拌16小時。將混合物常規(guī)后處理，并將殘留物通過120g RP18硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，得到578mg5-溴-6-羥基-3-(3-甲基芐基)-1H-吲唑(“4c”)。
4.4 在高壓釜中在100℃/4-6巴反應(yīng)22小時 首先引入578mg“4c”、25ml甲醇、300mg三乙胺、25ml甲苯，并脫氣。然后加入15mg(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)合二氯化鈀(II)。將高壓釜降壓，在4巴注入CO，并將高壓釜加熱至100℃。
除去溶劑，得到5-甲氧基羰基-6-羥基-3-(3-甲基芐基)-1H-吲唑(“4d”)。
4.5 將4.23ml 2N NaOH加入到523mg“4d”的10ml二氧六環(huán)溶液中，并將混合物在加回流熱1.5小時。將化合物進(jìn)行常規(guī)后處理，得到386mg 5-羧基-6-羥基-3-(3-甲基芐基)-1H-吲唑(“4e”)。
4.6 將0.1ml氯化亞砜加入到200mg“4e”的4ml THF混懸液中，并將混合物再攪拌1小時。加入3ml甲苯，并在30℃除去溶劑，得到5-氯羰基-6-羥基-3-(3-甲基芐基)-1H-吲唑(“4f”)
4.7 將52mg“4f”的1ml THF溶液滴加至18.65mg N-甲基丁基胺和88.2μl N-乙基二異丙基胺的2ml THF溶液中。將混合物再攪拌1小時，并進(jìn)行常規(guī)后處理。再將殘留物通過RP18硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，得到18.8mg 5-(N-丁基-N-甲基氨基羰基)-3-(3-甲基苯基)-6-羥基-1H-吲唑(“A25”)
以下化合物類似地獲得







































下面的實(shí)施例涉及藥物組合物 實(shí)施例A注射瓶劑 用2N鹽酸將100g根據(jù)本發(fā)明的活性成分和5g磷酸氫二鈉的3L雙蒸水溶液調(diào)至pH為6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射瓶中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封裝。每一注射瓶中含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑 將20g根據(jù)本發(fā)明的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒入模具中并使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液劑 將1g根據(jù)本發(fā)明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨溶于940ml雙蒸水中，制得溶液。將該溶液pH調(diào)至6.8，并使溶液至1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑 在無菌條件下，將500mg根據(jù)本發(fā)明的活性成分與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑 將1kg活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方法壓片，得到每片含有10mg活性成分的片劑。
實(shí)施例F糖衣劑 根據(jù)類似于實(shí)施例E的方法壓制片劑，接著按常規(guī)方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣材料進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊 用常規(guī)方法，將2kg活性成分裝入硬明膠膠囊中，每個膠囊中含有20mg的活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑 將1kg根據(jù)本發(fā)明的活性成分的60L雙蒸水溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封裝。每一安瓿中含有10mg的活性成分。
權(quán)利要求
1.式I化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物
其中
R1指H、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，
R2指Alk、(CH2)nHet、CN、NO2、NH2、OH、OA、O(CH2)nAr、O(CH2)nHet、SH、COA、CO(CH2)nAr、CO(CH2)nHet、S(O)mA、S(O)m(CH2)nAr、S(O)m(CH2)nHet、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet、CONA(CH2)nHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NA(CH2)nAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2NA(CH2)nHet、NHCOA、NACOA’、NHCO(CH2)nAr、NACO(CH2)nAr、NHCO(CH2)nHet、NACO(CH2)nHet、NHSO2A、NASO2A’、NHSO2(CH2)nAr、NASO2(CH2)nAr、NHSO2(CH2)nHet、NASO2(CH2)nHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr或NHCONHHet，
R3指H、Hal、A、AOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONH(CH2)Ar、CONAAr、CONA(CH2)Ar、CONHHet、CONH(CH2)Het、CONAHet、CONA(CH2)Het、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHCONHA、(CH2)nNHCONAA’、(CH2)nNHCOA、(CH2)nNHCOAr、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nNHSO2Ar、(CH2)nNASO2Ar、(CH2)nNHSO2CH2Ar、(CH2)nNASO2CH2Ar、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHAr或NHHet，
Ar指苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOH、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、OCONR4R5、NR4COR5、NR4SO2R5、NR4CONR4R5、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNR4R5和/或(CH2)mHet1，
A、A’相互獨(dú)立，分別指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；
或指Alk或含有3-8個C原子的環(huán)烷基；
Alk指含有2-6個C原子的鏈烯基或炔基，
Het指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代或三取代A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、OCONR4R5、NR4COR5、NR4SO2R5、NR4CONR4R5、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Het1指含有1-3個N和/或O原子的單環(huán)飽和的雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代或三取代A、OA、OH和/或＝O(羰基氧)，
R4、R5相互獨(dú)立，分別指H或含有1-6個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團(tuán)可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，
Hal指F、Cl、Br或I，
m指0、1或2，
n指0、1、2、3或4，
p指1、2、3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1指OH或OCH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R2指CONH2、CONHA、CONAA’、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet或CONA(CH2)nHet，
其中A、A’指含有1、2、3或4個C原子的烷基或含有3-8個C原子的環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R3指A或(CH2)nAr，
其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA單取代、雙取代或三取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中Ar指未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA2、NHCOA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA’、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNA2、O(CH2)pNHA和/或(CH2)mHet1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中
A、A’相互獨(dú)立，分別指無支鏈或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1或2個CH2基團(tuán)可以被O、NH、NMe或NEt替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；
或指含有3-8個C原子的環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中
A、A’相互獨(dú)立，分別指無支鏈或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1個CH2基團(tuán)可以被O替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；
或指含有3-8個C原子的環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中
Het指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代或三取代A、Hal、OH、OA、COA、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中
Het指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氫苯并咪唑基、二氫吲哚基或四氫吡喃基，它們分別是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或＝O(羰基氧)單取代、雙取代或三取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R1指OH或OCH3；
R2指CONH2、CONHA、CONAA’、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet或CONA(CH2)nHet，其中A、A’指含有1、2、3或4個C原子的烷基或含有3-8個C原子的環(huán)烷基；
R3指A或(CH2)nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA單取代、雙取代或三取代的苯基。
Ar指未取代的或被下列基團(tuán)單取代、雙取代、三取代、四取代或五取代的苯基A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA2、NHCOA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA’、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNA2、O(CH2)pNHA和/或(CH2)mHet1。
A、A’相互獨(dú)立，分別指無支鏈或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1個CH2基團(tuán)可以被O替換，和/或此外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；
或指含有3-8個C原子的環(huán)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，所述化合物選自

12.制備權(quán)利要求1-11所述的式I化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于
a)使式II化合物
其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中所述含義，并且L指F、Br、Cl、I或者游離的或反應(yīng)活性修飾的OH基團(tuán)，
與肼和水合肼反應(yīng)，
當(dāng)需要時，一個或多個基團(tuán)R1、R2和/或R3隨后通過下列反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€或多個基團(tuán)R1、R2和/或R3，
所述反應(yīng)例如
i)將硝基還原為氨基，
ii)將酯基水解為羧基，
iii)通過還原胺化反應(yīng)，將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，
iv)將羧基基團(tuán)或酯轉(zhuǎn)化為酰胺，
v)將氨基基團(tuán)?；?br> 和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。
13.藥物，該藥物包含至少一種權(quán)利要求1-11所述的化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔助劑。
14.權(quán)利要求1-11所述的化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物、和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療和/或預(yù)防HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控在其中起作用的疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14所述的權(quán)利要求1-11所述化合物和其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體并包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔镌谥苽渌幬镏械挠猛?，所述藥物用于治療或預(yù)防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎癥誘導(dǎo)的疾病、囊性纖維化、與血管生成相關(guān)的疾病、傳染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纖維生成性疾病，
用于促進(jìn)神經(jīng)再生，
用于抑制癌的生長和腫瘤細(xì)胞及腫瘤的轉(zhuǎn)移，
用于保護(hù)正常細(xì)胞對抗化療引起的毒性，
用于治療其中錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病。
16.權(quán)利要求15所述的用途，其中腫瘤疾病為纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細(xì)胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈病。
17.權(quán)利要求15所述的用途，其中病毒性疾病的病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰疹I(lǐng)型病毒(HSV-I)、單純性皰疹I(lǐng)I型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細(xì)胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。
18.權(quán)利要求15所述的用途，其中炎癥誘導(dǎo)的疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾病。
19.權(quán)利要求15所述的用途，其中與血管生成相關(guān)的疾病為糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成。
20.權(quán)利要求15所述的用途，其中纖維生成性疾病為硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。
21.權(quán)利要求15所述的用途，其中錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病為癢病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、亨廷頓氏病或阿爾茨海默氏病。
22.藥物，該藥物包含至少一種權(quán)利要求1-11所述的化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分。
23.套盒(試劑盒)，該套盒包含獨(dú)立包裝的
(a)有效量的權(quán)利要求1-11所述的化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們的任何比例的混合物，和
(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
新的式(I)的吲唑衍生物，其中R1-R3具有權(quán)利要求(1)中所述的含義，其為HSP90抑制劑，并可以用于制備治療HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控在其中起作用的疾病的藥物。
文檔編號C07D231/56GK101484425SQ200780024764
公開日2009年7月15日 申請日期2007年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月1日
發(fā)明者H-P·布赫施塔勒, H-M·埃根韋萊, M·沃爾夫, C·西倫貝格 申請人:默克專利有限公司