專利名稱：：有機合成用試劑、以及使用該試劑的有機合成反應方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種有機合成用試劑、以及使用該試劑的有機合成反應方法，詳細而言，涉及一種通過溶液組成和/或溶液溫度的變化而從液相狀態(tài)迅速變化為固相狀態(tài)的化合物，在有機合成反應中用作發(fā)揮反應基質或催化劑作用的化合物，或者在有機合成反應中用作與未反應的化合物或副產物結合的化合物，并且在反應后可以容易地從反應體系除去的有機合成用試劑，以及使用該試劑的有機合成反應方法。
背景技術：
：在化學反應過程中，目前廣泛使用的是將溶解在液體中的特定成分以固體形式進行分離的方法。其原因在于，通過僅使特定成分固體化(結晶化)，可以容易地進行反應后的分離-精制。特別是近年來，在醫(yī)藥品的開發(fā)研究等中所使用的化合物庫合成等連續(xù)多段合成中，每當各反應完畢時，通過使不需要的化合物固體化(結晶化)，可以容易地分離固體化(結晶化)的物質，從而可以防止工序變得繁瑣。這種溶解在溶液中的特定成分的固體化(結晶化)，是通過使化合物的化學性質、物性以及溶劑的關系滿足一定條件而實現的。然而，固體化(結晶化)的條件在多數情況下必須反復進行試驗糾正錯誤，進行經驗性探索。特別是在連續(xù)多段合成中，必須基于各段所合成化合物所特有的性質，來研究固體化(結晶化)條件，因此工藝開發(fā)需要花費很大的成本和時間。為了解決這個問題，先前己知有如下方法使用對聚苯乙烯(polystyrene)或氧化硅(silica)進行化學修飾而獲得的試劑，在反應完畢后，通過過濾使含有產物的溶液和試劑分離。如果利用這些試劑，則不經過復雜的分離工序，便可以容易地分離在有機合成反應等中過量添加的未反應的化合物或者副產物、催化劑等。另外，在專利文獻l中揭示了實施醇的親核取代反應的方法其是為了生成目標產物而實施醇的親核取代反應(光延反應(MitsunobuReaction))的方法，并且包括使醇、親核試劑，與偶氮二羧酸酯，(azodicarboxylate)和膦(phosphine)反應的工序，偶氮二羧酸酯和膦中的至少一種含有至少一種氟相附加物(fluoroustag)(高度氟化的垸基等保持基)。此處，例如由全氟碳等所組成的氟溶劑具有如下特征不與有機溶劑或水混合，而是以第三層的形式存在，并且可溶解具有氟相附加物的化合物。因此，通過向均勻的反應相中添加氟溶劑，可以容易地分離出必須從產物分離的具有氟相附加物的化合物。此外，通過使用選擇性地與氟相附加物結合的氟載體，可以通過固-液萃取分離而容易地分離具有氟相附加物的化合物。[專利文獻1]日本專利特表2005-5088卯號公報
發(fā)明內容然而，在利用使用對聚苯乙烯或氧化硅進行化學修飾的試劑的反應時，聚苯乙烯或氧化硅所承載的試劑因反應點僅為固液界面，所以多數情況下缺乏反應性。此外，由于在固相表面反應，因此在兩種以上的試劑立體地從多個方向發(fā)生反應而生成產物的多數合成反應中，存在無法使用這個方法的問題。另外，在專利文獻l所揭示的方法中，在具有氟相附加物的化合物的分離中使用氟溶劑時，因氟溶劑價格昂貴，所以存在無法降低反應所耗費的成本的問題。并且，在具有氟相附加物的化合物的分離中使用氟載體時，不僅要使用價格昂貴的氟化硅膠等，而且分離操作繁瑣，所以不易使用。本發(fā)明是鑒于如以上的課題開發(fā)而成的，其目的在于提供一種可利用液相進行化學反應，并且可以容易且低成本地從反應完畢后的液相中分離不需要的化合物的有機合成用試劑，以及使用此試劑的有機合成反應方法。本發(fā)明者等人為了解決所述課題而反復潛心研究。結果發(fā)現通過使用具有隨著溶液組成和/或溶液溫度的變化而從液相狀態(tài)可逆地變化為固相狀態(tài)的性質，并且含有具有特定疏水性基的芳香族基的有機合成用試劑，可以容易且低成本地從反應完畢后的液相中分離不需要的化合物，從而完成了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明提供如下有機合成用試劑和有機合成反應方法。(1)一種有機合成用試劑，其特征在于其具有隨著溶液組成和/或溶液溫度的變化而從液相狀態(tài)可逆地變化為固相狀態(tài)的性質，以下述化學式(1)來表示，并且可用于有機合成反應。[化1](式中，R,Rs可以相同，也可以不同，表示氫、鹵素、可以具有取代基的碳數為130的烷基、可以具有取代基的碳數為130的烷氧基、可以具有取代基的碳數為130的芳基、可以具有取代基的碳數為130的?；⒖梢跃哂腥〈奶紨禐?30的硫代烷基、可以具有取代基的碳數為130的二烷基氨基、硝基、或氨基，R,Rs中的至少兩個是可以具有取代基的碳數為1830的烷基、可以具有取代基的碳數為1830的烷氧基、可以具有取代基的碳數為1830的酰基、可以具有取代基的碳數為1830的硫代烷基、或可以具有取代基的碳數為1830的二烷基氨基。另外，式中的X表示具有選自碳原子、氧原子、硫原子以及氮原子中的一種以上原子的試劑活性部位。)根據(1)的有機合成用試劑，其具有試劑活性部位，所述試劑活性部位具有選自碳原子、氧原子、硫原子、以及氮原子的一種以上原子，并且具有至少二個可以具有取代基的碳數為1830的烷基、可以具有取代基的碳數為1830的垸氧基、可以具有取代基的碳數為1830的?；⒖梢跃哂腥〈奶紨禐?830的硫代烷基、或可以具有取代基的碳數為1830的二垸基氨基來作為芳香族環(huán)上的取代基。因此，此有機合成用試劑可以高濃度且均勻地溶解于多數有機溶劑，并且可以在多數有機溶劑中，憑借高反應性與其他化合物進行反應。另外，(1)的有機合成用試劑主要可以用作親核性清除劑(scavenger).親電子性清除劑、合成構建單元(buildingblock)、反應促進劑、縮合劑、或金屬配位體(ligand)。即，可作為與化學反應中副產物、催化劑、以及未反應的反應基質等不需要物質的反應物質，作為有機合成反應中的反應基質、以及作為有機合成反應中的催化劑或反應促進劑，而廣泛用于各種用途，并且具有隨著溶液組成和/或溶液溫度的變化而從液相狀態(tài)可逆地變化為固相狀態(tài)的性質，因此，通過在反應后進行固相化，可以容易地從反應體系中分離。由此，可以容易地將添加到反應體系中的任意化合物、或反應體系中所產生的副產物從反應體系中分離，或者隨后在反應體系中添加特定的反應基質或反應促進劑作為可以容易地分離的化合物，并在反應完畢后容易地從反應體系中分離。另外，在使用U)的有機合成試劑的反應中，特別是不使用價格昂貴的試劑，便可低成本地進行有機合成反應。此處，"有機合成用試劑"是指為了進行有機合成反應或后續(xù)處理而使用的全部試劑，包括反應基質、反應促進劑、合成構建單元等。本發(fā)明的有機合成用試劑的使用量沒有特別的限定，在工業(yè)上大量使用時，以及在試驗、研究中少量使用時等情況下都可以使用。在本發(fā)明中，特別是指具有如化學式(1)所表示的結構的化合物。另外，本發(fā)明的"有機合成用試劑"具有"疏水性保持基"作為其一部分。在本發(fā)明中，所謂"疏水性保持基"是指化合物(1)中具有疏水性的部位，具體是指在化學式(1)除試劑活性部位即x以外的部分。并且，所謂"親核性清除劑"是指可以與以下物質結合的化合物在化學反應中所用的親電子試劑中，沒有與其他反應基質反應而殘留的剩余親電子試劑；或生成為反應副產物并具有親電子性的化合物；進而，未反應的反應基質等。所謂"親電子性清除劑"是指可以與以下物質結合的化合物在化學反應中所用的親核試劑中，沒有與其他反應基質反應而殘留的剩余親核試劑；或生成為反應副產物并具有親核性的化合物；進而，未反應的反應基質等。所謂"合成構建單元"是指在本發(fā)明中用以通過有機合成反應來提供目標化合物的中間體，并且是指經由化學鍵而向任意的反應基質中導入特定官能基，由此可使此反應基質具有任意的試劑活性的化合物的總稱。所謂"縮合劑"是指在酯合成反應、酰胺合成反應以及醚合成反應等脫水縮合反應中，促進活性氫或羥基從反應基質脫離，并且對脫水縮合反應具有促進作用的化合物。所謂"金屬配位體"是指在有機合成反應中，具有可配位結合在作為催化劑或反應促進劑而添加的金屬離子上的原子團的化合物。此外，所謂"反應促進劑"是指通過添加到反應體系中可促進有機合成反應的化合物，例如可列舉酸、堿、以及催化劑等。(2)根據(1)所述的有機合成用試劑，其特征在于所述化學式(1)中的X為下述式(A)(M)或(A')(M')所表示的官能基。[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[化3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[化4〗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[化5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[化6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(在式(A)(M)中，Y是酯鍵、醚鍵、酰胺鍵、硫酯鍵、硫鍵、脲鍵、氨基甲酸酯鍵、或碳酸酯鍵、或可以具有這些鍵的碳數為1以上、10以下的亞烷基。另外，在式(M)和(M')中，m和n分別獨立地為0或l，Za為氯原子或溴原子，Zb為羥基、氯原子或溴原子。)此處，所謂"氨基甲酸酯鍵"是指化學式(N)所表示的化學鍵。[化15〗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>另外，所謂"碳酸酯鍵"是指化學式(O)所表示的化學鍵。[化16]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(2)的有機合成用試劑可用于以下用途。即，(2)中所表示的化合物(l)中，X為化學式(A)(C)或(A')(C')所表示的試劑活性部位時，因所述化合物(1)具有硫醇基、氨基等具有親核性的反應中心，所以可以用作親核性清除劑。另外，(2)中所表示的化合物(l)中，X為化學式(D)(H)或(D')(H1)所表示的試劑活性部位時，因所述化合物(1)具有羰基碳等具有親電子性的反應中心，所以可以用作親電子性清除劑。另外，在化合物(1)中，X為化學式(M)或(M')所表示的試劑活性部位時，因羥基所結合的碳原子或沒有直接鍵合在苯環(huán)上的鹵原子所結合的碳原子具有親電子性，所以所述化合物(1)也可以用作親電子性清除劑。(2)中所表示的化合物(1)中，X為化學式(A)(H)或(A')(H')所表示的試劑活性部位時，進一步可經由硫鍵、硫酯鍵、氨基鍵、酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵、脲鍵、碳酸酯鍵、醚鍵或酯鍵等轉化為具有任意試劑活性的化合物的結構，所以所述化合物(1)也可以用作合成構建單元。(2)中所表示的化合物(1)中，X為化學式(1)、(J)、(r)或(J')所表示的試劑活性部位時，因氨基等表現出強堿性，所以所述化合物(1)可以作為強堿而用于反應促進劑等。S卩，這些化合物作為強堿捕獲一部分反應基質所具有的活性氫，由此可以用作親核反應、脫保護反應、羧酸的酯化反應、活性亞甲基的烷基化反應、胺的烷基化反應、酚的烷基化反應以及硫醇的垸基化反應等的反應促進劑。(2)中所表示的化合物(1)中，X為化學式(K)或(K')所表示的試劑活性部位時，可以對金屬原子提供磷原子所具有的非鍵電子對，并且從金屬原子向叔膦的^軌道反饋電子對。因此，這些化合物可以與金屬原子形成牢固的配位鍵。另外，(2)中所表示的化合物(1)中，X為化學式(K)、(L)、(K')或(L')所表示的試劑活性部位時，(K)或(K')發(fā)揮出與三苯基膦同樣的作用，另外(L)或(L')發(fā)揮出與偶氮二羧酸二乙酯同樣的作用，由此所述化合物(1)可以用作光延反應中眾所周知的各種縮合反應的縮合劑。(3)根據(1)或(2)所述的有機合成用試劑，其中，所述化學式(1)中的R2和R4為二十二烷氧基(C22H450-)，R,、R3以及F^為氫。(3)的有機合成用試劑具有兩個二十二烷氧基，所以可以高濃度且均勻地溶解于多數有機溶劑，并且可在多數有機溶劑中，憑借高反應性與其他化合物進tf反應。(4)根據(3)所述的有機合成用試劑，其中，所述化學式(1)中的試劑活性部位X為所述式(M)或(M')所表示的官能基。(4)所述的有機合成用試劑，具體為化學式(2a)所表示的化合物。[化17]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(在式(2a)中，m和n分別獨立地為0或1，Za為氯原子或溴原子，Zb為羥基、氯原子或溴原子。)(4)的有機合成用試劑因具有羥基、氯原子或溴原子，因此可以用作親電子性清除劑。另外，(4)的有機合成用試劑因具有兩個二十二垸氧基，因此可以高濃度且均勻地溶解于多數有機溶劑中，并可在多數有機溶劑中，憑借高反應性與其他化合物進行反應。(5)根據(1)所述的有機合成用試劑，其中，所述化學式(1)中的試劑活性部位X為羥甲基，R2和R4為二十二烷氧基(C22H450-)，R"R3以及Rs為氫。換而言之，(5)的發(fā)明是下述化學式(2)所表示的可用于有機合成的有機合成用試劑。[化18]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(5)的有機合成用試劑因具有羥基，所以可以用作親核性清除劑。另外，(5)的有機合成用試劑因具有兩個二十二烷氧基，所以可以高濃度且均勻地溶解于多數有機溶劑，并且可在多數有機溶劑中，憑借高反應性與其他化合物進行反應。(6)—種有機合成反應方法，其是使用根據(1)至(5)中任一項所述的有機合成用試劑的有機合成反應方法，其包括在所述化學式(1)中的試劑活性部位x參與反應的反應體系中，使所述有機合成用試劑溶解并進行反應的反應工序；然后，使所述有機合成用試劑以及反應后的所述有機合成用試劑分離的分離工序。如果著眼于(5)所述的有機合成用試劑，則(6)的發(fā)明是使用根據(5)所述的有機合成用試劑的有機合成反應方法，并且是包括如下工序的有機合成反應方法，即，在所述化學式(2)中的羥基參與反應的反應體系中，使所述有機合成用試劑溶解而進行反應的反應工序，然后使所述有機合成用試劑、以及反應后的所述有機合成用試劑分離的分離工序。根據(6)的有機合成反應方法，可在反應工序中使用根據(1)(5)中任一項所述的有機合成用試劑來進行用以生成目標化合物的化學反應。另外，在此化學反應中所產生的、具有有機合成用試劑所具有的疏水性保持基的副產物，或反應體系中過量添加而殘留的未反應的有機合成用試劑，可利用分離工序進行分離，因此可以容易地進行從目標化合物中分離出其他化合物的操作。另外，在(6)的有機合成反應方法的反應工序中，在進行用以獲得目標化合物的任意化學反應的基礎上，添加有機合成用試劑，可使在反應體系中過量添加的剩余反應基質或副產物、和有機合成用試劑進行反應。此處，所謂"有機合成反應方法"是指通過有機合成反應來生成目標化合物的方法，在本發(fā)明中，特別是指使用(1)(5)中任一項所述的有機合成用試劑的方法。本發(fā)明的有機合成反應方法，因有機合成用試劑的使用量沒有特別的限定，所以在工業(yè)上大量使用有機合成用試劑時，以及在試驗、研究中少量使用有機合成用試劑時等情況下也可以使用。另外，此處(6)的有機合成反應方法中的分離工序包括:通過使溶液組成發(fā)生變化的手段和/或使溶液溫度發(fā)生變化的手段，而使所述有機合成用試劑以及反應后的所述有機合成用試劑析出結晶而分離的工序。g卩，根據(1)(5)中任一項所述的有機合成用試劑，因對溶液組成和/或溶液溫度的變化反應敏銳，所以通過使用使溶液的組成和/或溫度發(fā)生變化的手段，可使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑析出結晶，并且可在合成的目標化合物仍殘留于溶液中的狀態(tài)下，使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑容易地析出結晶而分離。使溶液組成發(fā)生變化的方法，例如可列舉在反應體系中添加此有機合成用試劑的不良溶劑等其他溶劑的方法；將溶液濃縮的方法等。使溶液溫度發(fā)生變化的方法，例如可列舉將溶液冷卻的方法。[發(fā)明效果〗根據本發(fā)明，因可均勻地溶解于多數有機溶劑中，所以可憑借高反應性而與其他化合物進行反應。另外，在反應后，可選擇如下各種分離方法使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑析出結晶而進行固液分離的方法；以及添加不與反應用溶劑混合的分離用溶劑，而使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑分配于分離用溶劑中，并進行液-液萃取分離的方法等。這些分離方法的分離條件可根據有機合成用試劑的性質而統(tǒng)一確定，因此無須研究基于各有機合成反應所特有性質等的分離條件。由此，不僅可以使工藝開發(fā)變得容易，而且例如可促進通過化合物庫合成等而對醫(yī)藥品等所進行的研究開發(fā)，進一步可以有助于生物化學工業(yè)或化學工業(yè)的技術革新。另外，在使用本發(fā)明的有機合成試劑的有機合成反應中，特別是因為不使用價格昂貴的化合物，所以可以低成本地進行有機合成反應。具體實施方式以下，對本發(fā)明的實施方式加以詳細說明。另外，本發(fā)明的有機合成用試劑以及使用此試劑的有機合成反應方法不受以下實施方式的任何限定，可以在本發(fā)明的目的范圍內進行適當變更而實施。<有機合成用試劑〉本實施方式的有機合成用試劑是以化學式(1)所表示，式中，R,Rs可以相同，也可以不同，表示氫、鹵素、可以具有取代基的碳數為130的烷基、烷氧基、芳基、?；?、硫代烷基、或二垸基氨基、硝基、或氨基，在R,R5中，至少兩個是可以具有取代基的碳數為1830的垸基、烷氧基、?；?、硫代烷基、或二垸基氨基。另外，式中的X表示具有選自碳原子、氧原子、硫原子以及氮原子中的一種以上原子的試劑活性部位。[化19]所述化合物具有至少兩個以上的選自由可以具有取代基的碳數為1830的烷基、垸氧基、?；蛄虼榛M成族群中的疏水性基，所以表現出充分的疏水性，并且可溶解于各種有機溶劑中，另外，相對于X而在3位和5位(R2和R4)上碳數為1830的垸氧基取代的化合物，即使進行酸處理也較為穩(wěn)定，所以特別適合用作本實施方式的有機反應用試劑。[試劑活性部位J在所述化學式(1)中，X表示具有選自碳原子、氧原子、硫原子以及氮原子中的一種以上原子的試劑活性部位。此處，X可以具有下述化學式(A)(M)或(A')(M')所表示的結構。此處，Y為酯鍵、醚鍵、酰胺鍵、氨基鍵、硫酯鍵、硫鍵、脲鍵、氨基甲酸酯鍵、或碳酸酯鍵、或可以具有這些鍵的碳數為110的亞垸基。另外，在式(M)和(M')中，m和n分別獨立地為0或1，Za為氯原子或溴原子，Zb為羥基、氯原子或溴原子。[化20]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>[化21〗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>并且，在本實施方式的有機合成用試劑中，優(yōu)選為R2和R4為二十二烷氧基(C22H450-)，R,、R3以及Rs為氫的化合物。此外，本實施方式的有機合成用試劑可以為下述化學式(2)所表示的化合物。[化33〗艮P，化學式(2)所表示的化合物是化學式(1)所表示的有機合成用試劑，并且為化學式(1)中的X為羥甲基，R2和R4為二十二垸氧基(C22H450-)，R卜R3以及Rs為氫的有機合成用試劑。此處，因化學式(2)所表示的化合物具有羥基而表現出親核性，所以可以用作親核性清除劑。[有機合成用試劑的制造方法]所述式所表示的試劑的制造方法并沒有特別的限定，通常可以經由如下的反應來合成。如可以使沒食子酸甲酯那樣具有多個酚性羥基的化合物和長鏈烷基溴，在N,N-二甲基甲酰胺中、在堿性條件下進行反應，而獲得具有烷氧基的芳香族化合物。接著，可利用眾所周知的方法使酯部位進行官能基轉換而衍生成所期望的化合物，或以任意的結合形式與另外制備的試劑部位進行結合而制造本實施方式的試劑。<有機合成反應方法>本實施方式的有機合成用試劑，可與不具有疏水性保持基的、以往的液相有機合成反應的試劑相同的使用方法進行利用。即，在將欲使之反應的反應基質溶解或分散在溶劑中的狀態(tài)下，添加具有疏水性保持基的有機合成用試劑而進行反應。此處，關于反應體系所使用的溶劑，可以將通常的有機溶劑用于反應，但此溶劑中的有機合成用試劑的溶解度越高，反應性越高，因此，優(yōu)選為選擇有機合成用試劑的溶解度高的溶劑。具體而言，優(yōu)選為四氫呋喃、二氯甲垸、乙醚、己烷、環(huán)己垸、N,N-二甲基甲酰胺等，但并不特別限定于這些。確認反應進行，可以應用與通常的液相有機合成反應相向的方法。即，可以使用硅膠色譜法、高效液相色譜法等來追蹤反應。[反應工序]在反應工序中，可以通過使特定的反應基質和有機合成用試劑進行反應，或者通過利用有機合成用試劑來作為特定的化學反應的反應促進劑而獲得目標化合物。另外，可以進行用以獲得目標化合物的任意化學反應，使過量添加到反應體系中的剩余反應基質或副產物、和有機合成用試劑進行反應。(作為合成構建單元的有機合成用試劑的用途)在使用有機合成用試劑作為合成構建單元時，通?？紤]例如親核加成反應、親核取代反應以及脫水縮合反應等中的作為反應基質的有機合成用試劑的利用。可以用于這種反應的有機合成用試劑并沒有特別的限定，例如可列舉在化學式(1)所表示的有機合成用試劑中，X為(A)(H)或(A')(H')所表示的試劑活性部位的有機合成用試劑。反應所使用的溶劑，如果為此反應中通?？墒褂玫娜軇┚涂梢?，但是在本實施方式中，從具有疏水性保持基的有機合成用試劑的溶解性方面來看，可使用四氫呋喃、二氯甲烷、環(huán)己烷ZN,N-二甲基甲酰胺混合溶劑等。(作為反應促進劑的有機合成用試劑的使用)本實施方式的有機合成用試劑可以用作反應促進劑。所述有機合成用試劑作為反應促進劑時的效果依賴于此有機合成用試劑的試劑活性部位的性質，例如酸性及堿性的程度以及催化劑活性等。具有這種性質的試劑活性部位，可以通過使用合成構建單元而導入到疏水性保持基上。在化學式(1)所表示的有機合成用試劑中，X為G)、(J)、(r)或(J')所表示的試劑活性部位的有機合成用試劑。這些有機合成用試劑表現出強堿性，并捕獲反應基質所具有的活性氫，由此促進親核反應、脫保護反應、羧酸的酯化反應、活性亞甲基的烷基化反應、仲胺的垸基化反應、酚的垸基化反應、以及硫醇的烷基化反應等。(脫保護反應的促進)具有強堿性的有機合成用試劑，例如可以用于已知為氨基的保護基的Fmoc基(9-芴基甲氧羰基)的脫保護反應等，但并不特別限定于這些反應。反應中所使用的溶劑，如果為通常可以用于此反應的溶劑，則可為任意溶劑，在本實施方式中，從具有疏水性保持基的有機合成用試劑的溶解性方面來看，可以使用四氫呋喃、二氯甲垸、環(huán)己烷/N,N-二甲基甲酰胺混合溶劑等。至于反應中所使用的有機合成用試劑的添加量，考慮到此有機合成用試劑在所使用的溶劑中的溶解度、此堿中的酸堿平衡常數、此反應的化學計量比等，本領域內的普通技術人員可適當設定，通常優(yōu)選為添加理論上所必需的當量的1倍5倍。另外，具有強堿性的有機合成用試劑，與促進脫保護反應同樣地可以用于促進親核反應、脫保護反應、羧酸的酯化反應、活性亞甲基的烷基化反應、胺的烷基化反應、酚的烷基化反應、以及硫醇的烷基化反應等。在這些情況下，可以使用與促進脫保護反應中所用的溶劑相同的溶劑，另外可通過添加與促進脫保護反應中所用的有機合成用試劑的添加量相同的添加量的有機合成用試劑來促進反應。(作為縮合劑的有機合成用試劑的用途)本實施方式的有機合成用試劑可以用作縮合劑。例如可以使用有機合成用試劑來作為代替光延反應中眾所周知的脫水縮合反應所必需的三苯基膦或偶氮二羧酸二乙酯的縮合劑。這種有機合成用試劑，例如可列舉在化學式(1)所表示的有機合成用試劑中，X為(K)、(L)、(K')或(L')所表示的試劑活性部位的有機合成用試劑。可以用于本實施方式的脫水縮合反應并沒有特別的限定，例如可列舉酯合成反應、酰胺合成反應以及醚合成反應。可以用于反應的溶劑，如果是通?？梢杂糜诖朔磻娜軇瑒t并沒有特別的限定，在本實施方式中，從具有疏水性保持基的有機合成用試劑的溶解性方面來看，可使用四氫呋喃、二氯甲烷、環(huán)己烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑等。至于反應中所使用的有機合成用試劑的添加量，例如在光延反應時，考慮到此有機合成用試劑在所用的溶劑中的溶解度以及光延反應的化學計量比等，本領域內的普通技術人員可以適當設定，在添加有機合成用試劑作為三苯基膦的代替物質時，相對于經脫水的羥基1當量，優(yōu)選為添加1當量5當量有機合成用試劑，在添加有機合成用試劑作為偶氮二羧酸二乙酯的替代物質時，相對于經脫水的羥基1當量，優(yōu)選為添加1當量5當量有機合成用試劑。(作為親核性清除劑以及親電子性清除劑的有機合成用試劑的使用)通過將本實施方式的有機合成用試劑用作親核性清除劑以及親電子性清除劑，可捕獲過量添加而在反應液中殘留的未反應的親電子試劑、以及親核試劑，以及在化學反應中生成為副產物并具有親電子性以及親核性的化合物。或者，在將本實施方式的有機合成用試劑用作親核性清除劑以及親電子性清除劑時，也可結合未反應的反應基質而在有機合成用試劑上進行化學反應?？梢杂糜谶@種反應的有機合成用試劑并沒有特別的限定，例如可列舉在化學式(l)所表示的有機合成用試劑中，如果為親核性清除劑，則X為(A)(C)或(A')(C')所表示的試劑活性部位的有機合成用試劑，如果為親電子性清除劑，則X為(D)(H)以及(M)、或(D')(H1)以及(M')所表示的試劑活性部位的有機合成用試劑。至于反應中所用的有機合成用試劑的添加量，考慮到此有機合成用試劑對所用的溶劑中的溶解度、以及所捕獲的化合物的親電子性以及親核性等，本領域人員可以適當確定，相對于所預測的親核性或親電子性反應基質的殘留量1當量，優(yōu)選為添加1當量5當量的有機合成用試劑。在將本實施方式的有機合成用試劑用作親核性清除劑時，例如可列舉如下的應用方式來作為一個例子。艮P，在N,N-二甲基甲酰胺/丙腈混合溶劑中，利用活化氨基酸進行肽合成反應時，相對于肽的N末端的氨基，添加過量的活化氨基酸從而形成肽鍵。反應體系內所殘留的剩余活化氨基酸具有親電子性，所以通過添加化學式(2)所示的化合物，可以容易地與其形成酯鍵。反應后，通過添加環(huán)己烷等溶劑，可以從酰胺層回收結合了活性氨基酸的親核性清除劑，并且在反應體系內殘留在反應前的肽的N末端加成一個氨基酸殘基而成的肽。(作為肽合成用試劑的有機合成用試劑的使用)在本實施方式的有機合成用試劑中，化學式(1)所表示的有機合成用試劑中，X為(M)或(M')所表示的有機合成用試劑可以用作親電子性清除劑，特別是可以用作肽合成用試劑。在用作肽合成用試劑時，化學式(M)和(M')所表示的試劑活性部位中的與羥基結合的碳原子、以及不直接結合在苯環(huán)上的鹵素原子所結合的碳原子具有親電子性，所以可以與氨基酸的羧基結合，并且可以以此有機合成用試劑結合有羧基的狀態(tài)下，依序結合活性化氨基酸而進行肽合成反應。結束肽合成反應、并從反應體系分離的有機合成用試劑，通過加入酸可以容易地僅將肽取出。此處，具有試劑活性部位(M)和(M')的有機合成用試劑，在使氨基酸結合于此有機合成用試劑時不會使羰基活性化，并且不會生成具有會使a碳消旋化的惡唑酮骨架的中間體，因此在肽合成過程中不會引起肽的消旋化。另外，具有試劑活性部位(M)和(M')的有機合成用試劑的用途，當然不限定于作為肽合成用試劑的用途。具體而言，例如可列舉使具有此試劑活性部位的有機合成用試劑與目標化合物進行反應而用作疏水性保護基的用途?？梢杂米鬟@種疏水性保護基的有機合成用試劑也屬于本發(fā)明的范圍。(作為金屬配位體的有機合成用試劑的使用)通過將有機合成用試劑用作金屬配位體，有機合成用試劑可以發(fā)生配位而捕獲作為催化劑等而添加到反應體系中的金屬離子。這種可以用于反應的有機合成用試劑并沒有特別的限定，例如可列舉在化學式(1)所表示的有機合成用試劑中，X為(K)或(K')所表示的試劑活性部位的有機合成用試劑。至于反應中所用的有機合成用試劑的添加量，考慮到此有機合成用試劑對溶劑中的溶解度以及此金屬離子的通常的配位數等，本領域內的普通技術人員可適當設定，但是相對于所添加的金屬離子1當量，優(yōu)選為添加1當量5當量的有機合成用試劑。另外，在將有機合成用試劑用作親核性清除劑、親電子性清除劑以及金屬配位體使用時，可以在捕獲剩余的化合物等的反應之前的化學反應中，使用通?？梢杂糜诖朔磻娜軇?，在本實施方式中，從具有疏水性保持基的有機合成用試劑的溶解性方面來看，優(yōu)選使用四氫呋喃、二氯甲烷、環(huán)己烷/N,N-二甲基甲酰胺混合溶劑等溶劑。[分離工序]本實施方式的有機合成用試劑，對所溶解的溶液組成和/或溫度的變化的反應敏銳而析出結晶。因此，通^:使用使溶液的組成和/或溫度發(fā)生變化的方法，可使有機合成用試劑析出結晶。另外，有機合成用試劑的分離j:序也可添加不與反應工序中所使用的反應用溶劑混合，而是可以容易地溶解有機合成用試劑的分離用溶劑，來進行液-液萃取分離。(通過使溶液組成發(fā)生變化來進行分離)使溶液組成發(fā)生變化的優(yōu)選方法例如可列舉在反應溶液中添加有機合成用試劑的不良溶劑的方法。此處，通過在反應用溶劑中添加親和性高的溶劑，液相不會發(fā)生相分離，因此可以容易地使溶液組成發(fā)生變化。不良溶劑可使用任意溶劑，并且可使用與用作反應用溶劑的溶劑相同的溶劑以及與反應用溶劑不同的溶劑。例如，在將二氯甲垸、四氫呋喃以及乙醚等用作反應用溶劑時，可將乙腈、N,N-二甲基甲酰胺以及甲醇等用作不良溶劑。通過在反應用溶劑中添加不良溶劑，溶液的極性升高，可以使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑析出結晶而進行固液分離。固液分離時，例如雖可使用如桐山漏斗般的吸濾器，但為了將具有疏水性保持基的試劑和產物徹底分離，也可使用十八烷基硅烷化(ODS)硅膠過濾器或ODS短柱(shortcolumn)等。(通過濃縮溶液來進行分離)使溶液組成發(fā)生變化的另一個優(yōu)選方法例如可列舉對溶解有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑的溶液的溶劑進行濃縮的方法。此處，所謂濃縮是指將溶劑的一部分蒸餾除去。在將溶劑蒸餾除去時，優(yōu)選為在有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑析出結晶、且合成的目標化合物不在析出結晶的范圍內，將溶劑蒸餾除去。對于這種條件，考慮到有機合成用試劑的添加量、或者目標化合物的推測產量、各化合物的溶解度等，本領域內的普通技術人員可適當設定。(使溶液溫度發(fā)生變化來進行分離)在分離工序中，通過使溶液溫度發(fā)生變化，可以使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑析出結晶，從而進行分離。在本實施方式中，優(yōu)選使用使溶液溫度發(fā)生變化的方法，如果為使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑溶解的溶液的溫度發(fā)生變化的方法，則并沒有特別的限定。具體而言，可列舉將溶液冷卻的方法。例如在將環(huán)己烷用作反應用溶劑時，可通過冷卻到5x:以下，而使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑析出結晶。另外，在將N,N-二甲基甲酰胺用作反應用溶劑時，在反應工序中，通過加熱來提高有機合成用試劑的溶解度，并在反應后進行冷卻，由此可以使有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑析出結晶。在使溶液組成或溶液溫度發(fā)生變化而使有機合成用試劑析出結晶時，通過添加十八烷基硅烷化硅膠、玻璃珠等來作為結晶化的核，從而可以容易地形成結晶。(通過液-液萃取分離來進行分離)在分離工序中，添加在反應工序中并不與溶解有機合成用試劑的反應用溶劑混合，有機合成用試劑的溶解度大于在反應用溶劑中的有機合成用試劑的溶溶解在分離用:劑中。利用分液漏斗將此溶解有機合成;;劑以及反應后的有機合成用試劑的分離用溶劑分離，由此可以從反應用溶劑中容易地分離有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑。用于本實施方式的分離用溶劑并沒有特別的限定，在將乙腈、丙腈以及N,N-二甲基甲酰胺等用作反應用溶劑時，例如可使用環(huán)己垸以及癸垸等。艮P，例如將N,N-二甲基甲酰胺用作反應用溶劑時，在化學反應完畢后向反應體系中添加環(huán)己垸來作為分離用溶劑，并進行加熱，接著進行冷卻，由此中:利用分液漏斗分離環(huán)己烷相:1此可獲得除去了有機合成用試劑以及反應后的有機合成用試劑的N，N-二甲基甲酰胺溶液。另外，在本實施方式的有機合成反應方法中，在將有機合成用試劑分離后，進一步進行將有機合成用試劑與結合于反應活性部位的原子團分離的操作，可以分離出經分離的原子團。此時，在分離有機合成用試劑和結合在反應活性部位上的原子團時可使用的試劑可列舉:三氟乙酸以及鹽酸等酸，氫氧化鈉等堿，以及鈀等用于氫化反應的催化劑。其中，可優(yōu)選使用三氟乙酸。[實施例]以下，通過實施例對本發(fā)明加以說明，但本發(fā)明并不受以下的實施例任何限定。<實施例1:具有疏水性保持基的胺的合成〉將1g的2，4-二羥基苯甲醛、8.4g的1-溴二十二烷、以及6g的碳酸鉀溶解到20ml的N,N-二甲基甲酰胺中，在氮氣流、8(TC下反應8小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，在反應液中添加20ml的甲苯以及10ml的水，并于80"C下攪拌5分鐘。利用分液漏斗分取甲苯層并將溶劑蒸餾除去后，添加50ml的甲醇而使結晶析出。利用桐山漏斗吸濾此溶液而獲得6.97g的粗結晶。在7(TC下使粗結晶溶解于200ml的己烷中，并在室溫下進行重結晶后，利用桐山漏斗再次吸濾，獲得4.7g的目標化合物3。產率為85%?；衔?為2,4-雙(二十二烷氧基)苯甲醛。分取1.9g的化合物3，將其溶解于二氯甲垸中，添加500mg的羥胺鹽酸鹽、過量的三乙胺，并在室溫下反應6小時。反應完畢后，將溶液濃縮并添加50ml的乙腈而使產物結晶化。利用桐山漏斗對此溶液進行吸濾而獲得1.9g的化合物4。產率為98%?；衔?為2,4-雙(二十二烷氧基)苯甲醛肟。接著，分取770mg的化合物4，將其溶解于四氫呋喃，在室溫下添加150mg的氫化鋁鋰并攪拌后進行加熱回流。利用薄層色譜確認反應完畢后，添加5ml的甲醇、50ml的甲苯，利用1N鹽酸水溶液清洗有機層，再用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，然后用飽和食鹽水進行清洗。分取有機層并將溶劑減壓蒸餾除去后，添加50ml的甲醇而使結晶析出。利用桐山漏斗對此溶液進行吸濾而獲得719mg的化合物5。產率為95%?；衔?為(2，4-雙(二十二垸氧基)苯基)甲胺。以上的反應如下所示。[化34]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>2,4-二羥基苯甲醛[化合物3的結構分析]`H-NMR(CDC13,300MHz)S:10.32(1H，s),7.78(1H,d,J=8.62Hz),6.50(1H,dd,J=8.62,2.20Hz),6.41(1H,d,J=2.20Hz),4.04(1H,d，J=6.60Hz),3.99(1H,d，J-6.60Hz),1.81(4H,m)，1.51-1.18(76H,m)，0,88(6H,t，J=6.60Hz)[化合物4的結構分析J^-NMR(CDC13,300MHz)S:8.45(1H,s),7.65(1H,d，J=8.40Hz)，6.46(1H，dd，J=8.40，2.20Hz),3.96(2H，t,J=6.42Hz),3.95(2H,t,J=6.42Hz)，1.78(4H,m)，1.50-1.15(76H，m)，0.88(6H,t，J=6.80Hz)[化合物5的結構分析J'H-NMR(CDC13，300MHz)S:8.45(IH，s),7.65(IH，d，J=8.40Hz),6.46(1H,dd,J=8.40，2.20Hz)，3.96(2H,t,J=6.42Hz),3.95(2H,t,J=6.42Hz)，1.78(4H,m)，1.50-1.15(76H,m)，0.88(6H,t,J=6.80Hz)<實施例2:具有疏水性保持基的異氰酸酯的合成>將371mg(0.4mmol)的3,4，5-三(十八垸氧基)苯甲酸溶解于5ml的甲苯中，并將其與412mg(1.50mmol)的疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、30mg(0.4mmol)的三乙胺混合。將其在室溫下攪拌3小時后，加熱到90°C，進一步使其反應3.5小時。反應完畢后，添加乙腈，使結晶析出后，利用桐山漏斗吸濾而獲得333mg的化合物6。產率為90%?；衔?為5-異氰酸酯基-l，2,3-三(十八烷氧基)苯。以上的反應如下所示。[化35]18n37NCO、OC18H373,4,5-三(十八烷氧基)苯甲酸C18H370'[化合物6的結構分析]iH-NMR(CDC13,400MHz)S:6.20(2H，s)，3.98-3.92(6H，m),1.82-1.69(6H，m)，1.49-1.23(84H，m)，0.88(9H,t,J=6.60Hz)<實施例3:具有疏水性保持基的氯甲酸酯的合成〉將4.43g的3,5-雙(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯溶解于100ml的四氫呋喃中，投入240mg的氫化鋁鋰，并在室溫下進行攪拌。利用薄層色譜確認反應完畢后，添加1ml的甲醇使反應停止。然后添加30ml的1N鹽酸，進一步將萃取的有機層利用30ml的1N鹽酸清洗2次、用30ml的飽和碳酸氫鈉水溶液清洗1次、利用30ml的飽和食鹽水清洗2次，并利用硫酸鎂使其干燥。將溶劑減壓蒸餾除去后，添加100ml的甲醇使結晶析出，并用桐山漏斗進行吸濾而獲得3.62g的化合物7。產率為80%?；衔?為3，5-雙(二十二烷氧基)芐醇。在甲苯50ml中溶解5g的化合物7，并添加4.86g的三光氣，在氮氣流下攪拌2小時而使其反應。然后，將反應液加熱到40。C，進一步攪拌l小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，使用真空泵在4CTC、3mmHg下干燥2小時而獲得5.1g的化合物8。產率為94%。化合物8為3，5-雙(二十二烷氧基)芐氧甲酰氯。以上的反應如下所示。[化36]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>3,5-雙(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯C22H450OC22H45C22H45OOC22H458[化合物7的結構分析〗化NMR(CDC13，300MHz)5:6.49(2H,d,J=2.20Hz),6.37(1H，t，J=2.20Hz),4.60(2H，s),3.92(4H,t，J=6.60Hz),1.76(4H，m)，1.49-1.18(76H，m),0.88(6H，t，J=6.60Hz)[化合物8的結構分析]'H-NMR(CDC13,300MHz)S:6.49(2H，d,J=2.20Hz),6.45(1H,t，J=2.20Hz)，5.20(2H,s)，3.93(4H，t，J=6.79Hz),1.76(4H,m),1,52-1.13(76H,m),0.88(6H，t,J=6.97Hz)<實施例4:具有疏水性保持基的氨基甲酸酯的合成>分取756mg(l.Ommol)的實施例3中所合成的化合物7，并使其溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加810mg(5.0mmol)的l，l'-羰基二咪唑，并在室溫下攪拌4小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，將溶劑在減壓下蒸餾除去，并添加乙腈而進行結晶化。使用桐山漏斗對其進行吸濾，獲得850mg的化合物9。產率為99%?；衔?為1H-咪唑-l-甲酸-3，5-雙(二十二烷氧基)節(jié)酯。以上的反應如下所示。[化37]C22H45O'oi,r-羰基二咪挫C22H45O"""^OC22H459[化合物9的結構分析]'H畫NMR(CDC13，400MHz)S:8.15(1H,m),7.44(1H,m)，7.06(1H，m),6.53(2H，d，J=2.21Hz)，6.46(1H，t,J=2.21Hz),5.32(2H，s),3.93(4H，t,J=6.42Hz),1.75(4H，m)，1.49-1.16(76H,m),0.88(6H,t,J=6.97Hz)<實施例5:具有疏水性保持基的溴化物的合成>在經過干燥的茄形燒瓶中，投入915.0mg(lmmo1)的3，4，5-三(十八烷氧基)芐醇，使其溶解于10ml的二氯甲烷中。于其中添加406.3mg(1.5mmol)的三溴化磷，并在室溫下攪拌3小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，添加lml的水使試劑失活。然后，利用己烷進行液-液萃取，接著利用飽和食鹽水進行清洗而獲得有機相。在減壓下將溶劑從有機相中蒸餾除去，使用桐山漏斗進行吸濾，獲得988.1mg的化合物10。產率為99%?；衔?0為3，4，5-三(十八以上的反應如下所示。[化38〗C化H37C)OCi8H37OC18H37(3,4,5-三(十八垸氧基)苯基)甲醇C18H37O'[化合物10的結構分析]^-NMR(CDC13，400MHz)S:6.57(2H，s),4.43(2H,s)，3.98-3.92(6H,m)，1.82-1.69(6H，m),1.50-1.42(6H,m)，1.33-1.23(84H,m),0.88(9H,t,J=7.0Hz)紅外線吸收光譜(KBr)52954,2920,2848,1591，1504,1466,1441，1394，1246，1213,1115(單位cm")<實施例6:具有疏水性保持基的堿性化合物的合成〉在經過干燥的茄形燒瓶中，分取1.46g(1.5mmol)的實施例5中所合成的化合物10，并溶解于20ml的N,N-二甲基甲酰胺中。于其中添加443.1mg(2當量)的碳酸鉀、369.4mg(1當量)的四丁基碘化銨、1.05g(5當量)的1,5，7-三氮雜雙環(huán)[4,4,0]癸-5-烯，并在80。C下攪拌4小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，先用己烷、接著用飽和食鹽水進行液-液萃取，而獲得有機相。在減壓下將此有機相蒸餾除去，添加甲醇使其結晶化，并使用桐山漏斗進行吸濾，而獲得1.3g的化合物11。產率為84%?；衔?1為l-(3，4,5-三(十八烷氧基)芐基)-2,3,4，6，7，8-六氫-1H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶。以上的反應如下所示。[化39〗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>'H-NMR(CDC13,600MHz)S:6.46(2H,s)，4.49(2H,s)，3，94(4H，t,J=6.6)，3.91(2H,t，J=6.6)，3.41(2H，t,J=5.5)，3.18(2H，t，J=5.9),3.13(2H，t,J=5.9),3.03(2H,t,J=5.9),1.89(4H，m),1.79-1.70(6H,m),1.48-1.43(6H,m),1.35-1.21(84H，m),0.87(9H，t,J=7)紅外線吸收光譜(KBr):2954，2916,2850，1593,1504，1468,1435,1381,1228，1115,835(單位cm")<實施例7:具有疏水性保持基的三苯基膦的合成>分取756mg(1.0mmo1)的實施例3中所合成的化合物7，使其溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加612mg(2.0mmo1)的4-(二苯基膦基)苯甲酸、25mg(0.2mmol)的二甲氨基吡啶、631mg(5.0mol)的二環(huán)己基碳二亞胺，并在室溫下攪拌4小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，在減壓下將溶劑蒸餾除去，并添加乙腈進行結晶化，使用桐山漏斗進行吸濾，獲得1.0g的化合物12。產率為96%。化合物12為4-(二苯基膦基)苯甲酸-3,5-雙(二十二烷氧基)芐酯。以上的反應如下所示。[化40]o[化合物12的結構分析]^-NMR(CDC13，400MHz)S:8,00(2H，dd,J=1.28Hz),7.39-7.27(12H,m)，6.53(2H，d,J=2.01Hz)，6.41(1H，t,J=2.01Hz),5.26(2H,s)，3.92(4H，m)，1.75(4H，m),1.49-1.14(76H，m),0.88(6H,t，J=6.97Hz)<實施例8:具有疏水性保持基的偶氮二羧酸酯的合成>分取850mg(1.0mmol)的實施例4中所合成的化合物9，使其溶解于10ml的甲苯中。于其中添加312mgG.Ommol)的肼基甲酸乙酯、303mg(3.0mmol)的三乙胺，加熱到12(TC并攪拌18小時。反應完畢后，將溶劑蒸餾除去并添加100ml的乙腈，對析出的結晶進行吸濾，而獲得798mg的化合物13。產率為卯％。接著，分取888mg(1.0mmol)的化合物13，使其溶解于10ml的二氯甲垸后，添加644mg(2.0mmol)的乙酸碘苯，并在室溫下攪拌3小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，在減壓下將溶劑蒸餾除去，并添加100ml的乙腈使其析出結晶。使用桐山漏斗進行吸濾而分離結晶，獲得620mg的化合物14。產率為70%?；衔?3為1-(3,5-雙(二十二垸氧基)芐基)-2-乙基肼-1，2-二甲酸酯。化合物14為l-(3，5-雙(二十二垸氧基)芐基)-2-乙基二氮烯-1^2-二甲酸酯。以上的反應如下所示。[化41〗[化合物13的結構分析]H-NMR(CDC13，400MHz)S:6.45(2H,d,J=2.20Hz),6.37(1H，t，J=2.20Hz),5.07(2H，s),4.19(2H,q，J=7.34Hz)，3.89(4H，t,J=6.60Hz),1.73(4H,m),1.46-1.14(76H，m)，0.86(6H，t，J=6.60Hz)[化合物14的結構分析]^-NMR(CDC13,400MHz)S:6.52(2H,d，J=2.20Hz),6.39(1H,t，J=2.20Hz)，5.32(2H,s),4.49(2H,m),3.89(4H,m)，1.73(4H，m),1.46-1.14(76H，m),0.86(6H，t,J=6.60Hz)<實施例9:使用具有疏水性保持基的異氰酸酯的4-氯芐基胺的清除〉將141mg(l.Ommol)的4-氯節(jié)基胺和183mg(l.Ommol)的N-(4-氯芐基)乙酰胺溶解于20ml的二氯甲烷中。向溶液中添加1.0g(1.1mmol)的實施例2中所合成的化合物6，并攪拌10分鐘后，添加50ml的乙腈。在室溫、減壓下將二氯甲烷蒸餾除去后，利用桐山漏斗將結晶過濾。如果將濾液減壓蒸餾除去，則可定量回收N-(4-氯芐基)乙酰胺，結晶為化合物15?；衔?5為l-(4-氯芐基)-3-(3,4,5-三(十八烷氧基)苯基)脲。以上的反應如下所示。[化42]C18H37O.結晶'OC18H37OC18H376添加乙腈二氣甲垸C18H37OOC18H37OC18H37154-氯芐基胺N-(4-氯芐基)乙酰胺濾液[化合物15的結構分析]iH-NMR(CDC13，300MHz)S:7.10(4H,m)，6.45(2H，s),639(2H,m)，C22H45OOC22H459C22H45〇C22H45OTTooOC22H451413、OC22H45tEo丫oHNHNo3.90(6H,m)，1.77(6H，m)，1.53-1.17(90H,m),0.86(6H,t，J=6.60Hz)<實施例10:使用具有疏水性保持基的堿的哌嗪二酮合成反應〉將3,4,5-三(十A烷氧基)節(jié)基-l-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基藤基氨基)-3-苯基丙?；?吡咯烷-2-甲酸酯278mg(0.2mmo1)溶解于20ml的二氯甲垸中。于其中添加205mg(0.2mmo1)實施例6中所合成的化合物11，并攪拌7小時。于反應液中添加50ml的乙腈。在室溫、減壓下將二氯甲垸蒸餾除去后，利用桐山漏斗將結晶過濾。將濾液減壓蒸餾除去，而獲得35.1mg的哌嗪二酮。產率為72%。<比較例1:使用承載在聚苯乙烯上的堿的哌嗪二酮合成反應〉將278mg(0.2mmoD的3,4，5-三(十八烷氧基)芐基-l-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-苯基丙酰基)吡咯啶-2-甲酸酯溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加600mg(根據氨基換算為1.2mmol)的"TBD-甲基聚苯乙烯"(NovaBiochem公司制造)，并攪拌21小時。將反應液過濾，并將溶劑蒸餾除去后，添加50ml的乙腈。利用桐山漏斗將結晶過濾后，并將濾液減壓蒸餾除去，獲得18.5mg的哌嗪二酮。產率為38%。<比較例2:使用承載在硅膠上的堿的哌嗪二酮合成反應>將278mg(0.2mmo1)的3,4,5-三(十八垸氧基)芐基-l-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-苯基丙?；?吡咯垸-2-甲酸酯溶解于20ml的二氯甲烷中。于其中添加1200mg(根據氨基換算，為1.2mmol)的"Si-TBD"(Sigma-Aldrich公司制造)，并攪拌21小時。將反應液過濾，并將溶劑蒸餾除去后，添加50ml的乙腈。利用桐山漏斗將結晶過濾后，將濾液減壓蒸餾除去，而獲得7.3mg的哌嗪二酮。產率為15%。實施例IO、比較例l、以及比較例2的反應如下所示。[化43]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>3，4，5-三(十八烷氧基)節(jié)基-1-(2-(((9H-銜-9-基)二氯甲玩甲氧基)羰基胺基)-3-苯基丙?；?吡咯啶-2-甲酸酯實施例10、比較例1、以及比較例2的產率的比較示于表1。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><實施例11:使用具有疏水性保持基的偶氮二羧酸酯的光延反應〉在茄形燒瓶中投入16mg(0.1mmol)的2-(4-甲氧基苯基)乙酸、7mg(0.11mmol)的異丙醇，使其溶解于5ml的四氫呋喃中。于其中添加52mg(0.2mmol)的三苯基膦、177mg(0.2mmo1)的實施例8中所合成的化合物14，并在室溫下攪拌24小時。在減壓下將溶劑蒸餾除去，添加乙腈，并利用填充有十八垸基硅烷化硅的注射器進行過濾，而從濾液中獲得16.7mg的2-(4-甲氧基苯基)乙酸異丙酯。產率為70%。以上的反應如下所示。[化44]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>三苯基膦化合物142-(4-甲氧基苯基)乙酸2-(4-甲氧基苯基)乙酸異丙酯<實施例12:肽合成反應〉將785mg(1.0mmol)的3,5-雙(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯溶解于20ml的四氫呋喃中，添加18ml(9當量)的4-氯苯基溴化鎂四氫呋喃溶液，在76'C下攪拌2小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，添加30ml的1N鹽酸使反應停止。然后利用30ml的己垸萃取3次，接著將所獲得的有機相利用30ml的1N鹽酸清洗1次、利用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗1次、利用飽和食鹽水清洗1次，并用硫酸鎂進行干燥。將溶劑減壓蒸餾除去后，于其中添加甲醇IOOml而使結晶析出，使用桐山漏斗進行吸濾，而獲得780mg的化合物16。產率為80%?；衔?6為3,5-雙(二十二垸氧基)苯基-4,4-二氯苯基醇。[化45]3，5-雙(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯[化合物16的結構分析]'H-NMR(CDC13,400MHz)S:7.30-7.26(4H，m),7.23-7.17(4H，m)，6.44-6.32(2H,m)，6.32-6.30(1H,m),3.84(4H，t,J=6.6Hz),1.67-1.63(4H，m),1.27-1.24(76H,m),0.88(6H，t,J=7.0Hz)將294mg(0.3mmol)的化合物16溶解于5ml的二氯甲垸中，添加1ml的乙酰氯，并在45。C下反應1小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，通過進行減壓蒸留而將溶劑蒸餾除去，并獲得結晶物(化合物17)。將此處所得的結晶溶解于10ml的二氯甲烷中，添加180mg的Fmoc-Cys(tBu)-OH(1.5當量)、262"1的二異丙基乙胺(5當量)，并在(TC下反應30分鐘。利用薄層色譜確認反應完畢后，添加500ixl的二氮雜雙環(huán)十一烯，進一步反應10分鐘。再次利用薄層色譜確認反應完畢后，于其中添加100ml的乙腈，將溶液一點一點地減壓蒸餾除去，由此使結晶析出，并使用桐山漏斗進行吸濾而獲得結晶物。將此處所得的結晶物溶解于10ml的二氯甲垸中，添加175mg的Fmoc-Phe-OH(1.5當量)、188tU的二異丙基碳二酰亞胺(4當量)、162mg的1-羥基苯并三唑(4當量)，并在室溫下反應1小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，于其中添加100ml的乙腈，將溶液一點一點地減壓蒸餾除去，由此使結晶析出，并使用桐山漏斗進行吸濾而獲得371mg的化合物18?？偖a率為83%。將此處所獲得的結晶物溶解于10ml預先制備的0.1%三氟乙酸/二氯甲垸溶液中，使其反應1小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，于其中添加100ml的乙腈，并將溶液一點一點地減壓蒸餾除去，由此使結晶析出，并使用桐山漏斗進行吸濾。通過將所得的溶液減壓蒸餾除去，而獲得目標化合物即Fmoc-Phe-Cys(tBu)-OH(化合物19)。另外，目標產物的確認，可通過質譜分析器來進行。化合物17為氯-3,5-雙(二十二垸氧基)苯基-4，4-二氯苯基甲垸。[化46]C22H45OOC22H4517FmocHN-OC"H45[化合物17的結構分析]tH陽NMR(CDC13，300MHz)S:7.36-7.06(8H,m)，6.45-6.20(3H，m)，4.01-3.59(4H，m),1.83-1.49(4H,m)，1.40-1.10(76H，m)，0.88(6H,t,J=6.6Hz)[化合物19的結構分析]HRMSm/z(ESI)以[^4+印+547.2267計算，結果為547.2274<實施例13:具有三苯甲基的有機合成用試劑的合成〉將1570mg(2.0mmo1)的3,5-雙(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯溶解于30ml的四氫呋喃中，添加9ml(9當量)的苯基溴化鎂四氫呋喃溶液，并在76'C下攪拌2小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，添加40ml的1N鹽酸使反應停止。然后使用30ml的己烷萃取3次，接著將萃取后的有機相利用30ml的1N鹽酸清洗1次、利用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗1次、利用飽和食鹽水清洗1次，并用硫酸鎂進行干燥。將溶劑的一部分減壓蒸餾除去后，于溶液中添加100ml的甲醇而使結晶析出，使用桐山漏斗進行吸濾，獲得1456mg的化合物20。產率為80%?；衔?0為3,5-雙(二十二烷氧基)苯基-二苯基醇。[化47]C22H45OOC22H453,5-雙(二十二烷氧基)苯甲酸甲酯C22H45OOC22H4520[化合物20的結構分析]^-NMR(CDC13，300MHz)5:7.70-6.80(10H,m)，6.45-3.38(2H,m)，6.38-6.34(1H,m),3.84(4H，t，J=6.6Hz)，1.74-1.56(4H，m)，1.50-U0(76H，m),0.88(6H,t,J=6.6Hz)將IOOOmg(1.1mmol)的化合物20溶解于30ml的二氯甲垸中，添加234ul(3.3mrno1)的亞硫酰氯，并在室溫下反應1小時。利用薄層色譜確認反應完畢后，將溶劑減壓蒸餾除去，定量獲得結晶物(化合物21)?；衔?1為氯-3，5-雙(二十二烷氧基)苯基-二苯基甲烷。[化48][化合物21的結構分析]'H-NMR(CDC13,300MHz)S:7.33-7.22(IOH，m),6.40-6.30(3H，m)，3,83(4H，t，J=6.6Hz)，1.80-1.60(4H,m),1.50畫1.10(76H,m)，0.88(6H,t，J=6.6Hz)<實施例14:具有三苯甲基的有機合成用試劑與氨基酸的反應〉將513mg(3.3mmol)的H-Ser-OMe(絲氨酸甲酯)溶解于20ml的二氯甲烷。此處，于溶液中添加1150ii1(6.6mmo1)的二異丙基乙胺，同時全量添加實施例13中所合成的化合物21，并攪拌30分鐘。利用薄層色譜確認反應完畢后，添加100ml的乙腈，并在室溫下將二氯甲垸減壓蒸餾除去。使用桐山漏斗對其進行吸濾，由此定量獲得結晶物(化合物22)?；衔?2為2-((3，5-雙(二十二烷氧基)苯基)-二苯基甲基)氨基-3-羥基丙酸甲酯。[化49〗[化合物22的結構分析]化NMR(CDC13,300MHz)S:7.60-7.10(IOH，m),6.64-6.60(2H,m)，6.29-6.25(1H,m)，3.82(4H,t，J=6.6Hz)，3.78-3.60(2H,m)，3.60-3.50(1Hm)，3.32(3H，s),1.74-1.56(4H，m),1.50-1.10(76H,m)，0.88(6H，t,J=6.6Hz)[產業(yè)上的可利用性]本發(fā)明的有機合成用試劑以及有機合成反應方法，可促進通過化合物庫的合成等而對醫(yī)藥品等所進行的研究開發(fā)，另外可以有助于生物化學工業(yè)或化學工業(yè)的技術革新。因為可以有效地利用、回收試劑，本發(fā)明所以可以成為有助于綠色化學的發(fā)展的革新性技術。權利要求1.一種有機合成用試劑，其具有隨著溶液組成和/或溶液溫度的變化而從液相狀態(tài)可逆地變化為固相狀態(tài)的性質，以下述化學式(1)來表示，并且可用于有機合成反應，[化1]式中，R1～R5可以相同，也可以不同，表示氫、鹵素、可以具有取代基的碳數為1～30的烷基、可以具有取代基的碳數為1～30的烷氧基、可以具有取代基的碳數為1～30的芳基、可以具有取代基的碳數為1～30的酰基、可以具有取代基的碳數為1～30的硫代烷基、可以具有取代基的碳數為1～30的二烷基氨基、硝基、或氨基，R1～R5中的至少兩個是碳數為18～30的基團；另外，式中，X表示具有選自碳原子、氧原子、硫原子以及氮原子中的一種以上原子的試劑活性部位。2.根據權利要求1所述的有機合成用試劑，其中所述化學式(1)中的試劑活性部位X為下述式(A)(M)或(A')(M')所表示的官能基，[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>...(A')[化3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>■…(B')[化4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在式(A)(M)中，Y是酯鍵、醚鍵、酰胺鍵、硫酯鍵、硫鍵、脲鍵、氨基甲酸酯鍵或碳酸酯鍵，或者可以具有這些鍵的碳數為1以上、10以下的亞烷基；另外，在式(M)和(M')中，m以及n分別獨立地為0或1，Za為氯原子或溴原子，Zb為羥基、氯原子或溴原子。3.根據權利要求1或2所述的有機合成用試劑，其中所述化學式(1)中的R2和R4為二十二垸氧基(C22H450-)，R,、R3及R5為氫。4.根據權利要求3所述的有機合成用試劑，其中所述化學式(1)中的試劑活性部位X為所述式(M)或(M')所表示的官能基。5.根據權利要求1所述的有機合成用試劑，其中所述化學式(1)中的試劑活性部位X為羥甲基，R2和Rt為二十二烷氧基(C22H450-)，R卜R3及Rs為氫。6.—種有機合成反應方法，其是使用根據權利要求1至5中任一項所述的有機合成用試劑的有機合成反應方法，其包括在所述化學式(1)中的試劑活性部位X參與反應的反應體系中，使所述有機合成用試劑溶解而進行反應的反應工序；離工ii。。、、、、、。、、全文摘要本發(fā)明提供一種可在液相中進行化學反應，并且可以容易且低成本地從反應完畢后的液相中分離不需要的化合物的有機合成用試劑，以及使用此試劑的有機合成反應方法。本發(fā)明涉及一種具有隨著溶液組成和/或溶液溫度的變化而從液相狀態(tài)可逆地變化為固相狀態(tài)的性質，并且可用于有機合成反應的有機合成用試劑。如果利用本發(fā)明的有機合成用試劑，那么不僅可以使工藝開發(fā)變容易，而且例如可促進通過合成化合物庫等來對醫(yī)藥品等所進行的研究開發(fā)，另外還可以有助于生物化學工業(yè)或化學工業(yè)的技術革新。文檔編號C07C43/225GK101405240SQ20078001032公開日2009年4月8日申請日期2007年2月19日優(yōu)先權日2006年3月24日發(fā)明者千葉一裕,河野悠介,金承鶴申請人:日商·Jitsubo株式會社